Medicamente analgezice, antipiretice şiantiinflamatorii nesteroidiene

-sunt substanţe care sumează, în măsură diferită, proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antitermiceEfectul antipiretic constă în scăderea, către valori normale, a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril-efectul antipiretic se instalează în circa 30-60 minute după administrare şi este maxim după circa 3 ore; temperatura

Febra este provocată de diferite infecţii, leziuni tisulare, tulburări imunologice, neoplasme;se datoreşte unor substanţe pirogene” exogene sau

scade cu 1.5-2.250C şi dispare după circa 6 ore

se datoreşte unor substanţe „pirogene exogene sau endogene care acţionează la nivelul hipotalamusului-febra se datoreşte modificării patologice a mecanismului termoregulator

Hipotalamusul este locul pentru controlul termoreglării; neuronii termosensibili preiau informaţiile de la senzorii termici (centrali şi periferici) şi controlează modalităţile de pierdereperiferici) şi controlează modalităţile de pierdere (vasodilataţie, sudoraţie) sau producere de căldură (de ex. prin activitate musculară)

-comanda către periferie se face prin căi nervoasecomanda către periferie se face prin căi nervoase prevăzute cu sinapse ce folosesc mediatori chimici (monoamine)

Efectul analgezic este de intensitate slabă-medie, inferior opioidelor

fibre aferenteale senzatiei

dureroaseFebra se datoreşte formării prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare dureroase

terminatiinociceptive

prostaglandinelor (sunt substanţe tisulare care intervin în generarea durerii; stimulează terminaţiile senzitive şi favorizeză efectul algogen al serotoninei bradikininei (nanopeptidă care se

sensibilizarea nociceptorilorla substante algogene,generarea inflamatiei

prostaglandine (PGE )

stimularea directa a nociceptorilor,favorizarea inflamatiei

bradikininei (nanopeptidă care se formează în plasmă) şi al histaminei

prostaglandine (PGE2)prostacicline (PGI2)

impiedicarea sintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei

serotoninabradikininahistamina

CH CH NH CH CH NHAnalgezice, antitermice si antiinflamatorii

F t i bi hi i i i t i i ti i d i ti

 

N

N

CH2CH2NH2

H

N

HO

H

CH2CH2NH2

Factori biochimici care intervin in generarea senzatiei dureroase si actiunea analgezicelor, antitermice si antiinflamatorii

Nociceptiv = capabil să capteze influenţe dăunătoare asupra organismului

Histamina Serotonina

Prostaglandinele se formează în cantitate crescută sub influenţa agresiunilor locale de ordin fizic, chimic sau biologic (infecţie, reacţie imună) şi provoacă vasodilataţie de durată cu eritem şi/sau edem

O

COOH

OCOOH

12

3

4

56

789

10 12 14 16 18 20

HO OHPGE2

HO OHPGI2

11 13 15 17 1920

bronhodilatatoare anti-trombogenă

Analgezicele, antiprireticele şi antiinflamatoarele provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică,

bronhodilatatoarecitoprotectoare gastricănatriuretică

anti-trombogenăcitoprotectoareanti-scletotică

provoacă frecvent fenomene de iritaţie gastrică, însoţită deseori de sângerări. Cauza constă in înhibarea unor prostaglandine de tip E; acestea reduc secreţia clorhidroptică şi măresc secreţia de mucus (prin intermediulmucus (prin intermediul AMPc=adenozinmonofosfatul ciclic). În absenţa efectului citoprotector al prostaglandinelor apar aceste leziuni

D.p.d.v. structural se împart în :

Derivați ai acidului salicilic Salicilamida, Salicilat de fenil, de  metil, AspirinaDerivați ai pirazoloneiMetamizol, Fenazona, Aminofenazona, PropifenazonaDerivați de pirazolidinăFenilbutazona, SulfinpirazonaDerivați de p‐aminofenolFenacetina, ParacetamolDerivați ai acidului aceticDiclofenac, FenclofenacD i ți i id l i i iDerivați ai acidului propionicIbuprofen, Ketoprofen, Naproxen, FenoprofenDerivații acizilor aril‐aceticiIndometacin SulindacIndometacin, Sulindac

•Derivați ai pirazolonei

CH3

NN O

NH3C

H3C

CH2SO3NaCH3

NN

C H

O

HH3C

H3C NN

C H

O

N(CH3)2H3C

H3C NN

C6H5

O

CH

H

H3CCH3

H3C

C6H5Algocalmin

C6H5

Antipirina(Fenazona)

C6H5Aminofenazona

C6H5

Propifenazona

au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabe-au proprietăţi analgezice şi antiprireticele moderate şi proprietăţi antiinflamatorii slabeAntipirina (Fenazona)-este folosită limitat pentru tratamentul cefaleei, dismenoreei, nevralgiilor, de obicei în combinaţie cu alte analgezice şi antipiretice.

i tă i i ţii t t l i i h liti ă-prezintă riscuri erupţii cutanate, leucopenie, anemie hemolitică

Al l i (M t i l A l i N l i )Algocalmin (Metamizol, Analgin, Novalgin)‐analgezic, antipiretic, antiinflamator , antispastic, mai activ decât aminofenazona

 

N

H

H

H3C

N

HH3C

HNN O

HH3C

H2NNH

OR

H3C C

O

CH2C O

ROHH2O-

- T TN

C6H5

O N

C6H5

OH N

C6H5

O

forma metilenica forma fenolica forma iminica

NH

C6H5

2

(1-fenil-3-metil-5-pirazolona)FMP

80-850C

HNN

C H

O

HH3C

NN

C6H5

O

HH3C

H3CCH3I 1.HNO2

reducere2. NNC6H5

O

NHH3C

H3C

CH2SO3Na

NN

C6H5

O

NH2H3C

H3CHOCH2SO3Na

65-700C

C6H5

FMP

C6 5

Antipirina Aminoantipirina (CH3)2SO4

N

NH3C

H3C

CH2SO3NaCH3

RongalitaCH2O + NaSO3 HOCH2SO3Na

NN

C6H5

OH3C

Algocalmin

g

C6H5NH2NaNO2, HCl C6H5N N]Cl

Na2SO3 C6H5N N SO3NaNaHSO3 C6H5NH NH2

HClC6H5NH HN SO3Na

00-50C

P ifPropifenazona-efecte asemănătoare aminofenazonei, fără a avea riscul ei cancerigen

CH

CH

H

H3CCH3

CH3H2N OC2H5

H3C C

O

CHC O

CHCH3

CH3

C2H5OHH O

-

CH

H

H3CCH3

CH3 (CH3)2SO4CH

H

H3CCH3

CH3

NN

C6H5

O

2

NH

C6H5

2 5 H2O-

t0CN

N

C6H5

OH NN

C6H5

O

H

H3C

Propifenazona

CH3COCH2COOC2H5C2H5ONa CH3COCHCOOC2H5 (CH3)2CH Cl CH3COCHCOOC2H5

CHH3C CH3ester a-izopropil-acetilaceticester a izopropil acetilacetic

Derivați de pirazolidină

Fenilbutazonă (Butazolidin, Alindor ) 4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona-are proprietăţi antiinflamatoare puternice; este folosită ca antireumatic-efecte analgezice şi antitermice reduse

CH3(CH2)2CH2 CH COOC2H5

C HH N C6H5

OCH3 (CH2)2 CH2

N C H

OCH3 (CH2)2 CH2

C2H5ONa+C

O OC2H5 HN

C6H5

N C6H5H NN

C6H5

C6H5O N

N

C6H5

C6H5HO

ester n-butilmalonic hidrazobenzen Fenilbutazona

Derivaţi de p-aminofenol NH OH

H2SO4C2H5OH

Cl ClCl

NO2

+C2H5ONa

OC2H5 OC2H5OC2H5

NaS Ac2O

OH

C2H5Br

C2H5ONa

NO2 NO2 NH2NHAc

p-Nitrofenetol Fenetidina Fenacetinaseparare

NHAc

C2H5ONa

Paracetamol

Fenacetina (acetofenacetina) se utilizează ca analgezic şi antipiretic în asociaţie cu alte analgezice antipiretice şi destul de rar -are efecte secundare ca: anemie, dispnee , determinate de transformarea hemoglobinei în methemoglobina (p-fenetidina)Paracetamolul se foloseşte singur sau în combinaţii cu alte substanţeP+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin Fervex )

O M CO

1

P+ acid ascorbic Eferalgan (+feniramin = Fervex )P+propifenazona= Saridon

N

N N

NO

O

12 3 4

567 89

Me

Me CC

HO HCH C

HOHO

C

O

12

3

4

5

CH CH2N

CH2CH2 N(CH3)2

MeCafeina CH2OH

HO HC6

Feniramin

Derivați ai acidului salicilicț

Acidul salicilic-este un antiseptic şi dezinfectant slab, se utilizează drept conservant al alimentelor şi în dermatologie-este iritanteste iritantSalicilatul de sodiu este slab ca antipiretic şi analgezic; se foloseşte în tratamentul reumatismului.

Salicilat de metil   COOH

OH

COOCH3

OHH SOOH OHH2SO4CH3OH+

Salicilatde fenil

COOH HOt0C - H2O

CO2-

CO

OCO

O

OH HOOCCO2

acid salicilicOHOH HOOC

Salicilat de fenil (Salol)

1200C

Salicilat de fenil(Salol)

COOC6H5

OH

COOH

OH

C6H5OH+ POCl3

(Salol)

Aspirina-efect mult mai pronunţat analgezic şi antipiretic

COOH

OH

COOH

OCOCH3(CH3CO)2OH2SO4, AcOH2 4

CONH2COOCH

Salicilamida-are proprietăţi similare cu cele ale salicilatul de sodiu; se utilizează ca analgezic şi antireumatic

CONH2

OHCOOCH3

OHNH3+

Salicilamida

-are acţiune analgezic-antitermică şi antiinflamatoare comparabilă cu cea a aspirinei

Derivații acizilor aril‐acetici

CH3

Ar CH

RCOOH

CH2COOH CH2COOH CH3

CH3

CH3

COOH

Cl

N

CH3O

CH3

C O S

F

CH3

CHH C

CH3

COOH

H2C CHCH3

3

Ibuprofen

Cl O

Indometacin

S CH

O

H3C

SulindacC

OKetoprofen

Indometacin (Indocin, Metindol, Artracin)

CH3OCH3OHCOOH

CH3O CH3O

CHOCH2CH2COOH

CH3

C

-este un antiinflamator, analgezic şi antipiretic puternic-efecte secundare: agravarea sau producerea ulcerelor gastrice

Cl

N

C O

NH2NH NH2

HCOOH

NH NHCHO

Cl

Cl C O

Cl

N

C O

NHCHO

PyC2H5OH

HCl

O acid levulic

AcOH, HCl

N

CH3O

N

CH3C

CH2CH2COOH

N

CH3O

NH

CH3C

CHCH2COOH

NH

CH3O

NH2

CH3C

CHCH2COOHT

Cl C OCl C ONH2

Cl C O

CH2COOH

NH3-

Cl

N

CH3OCH2COOH

CH3

C O

Indometacin

CH3 C CHCOOEt Cl CH2 COOEt CH3 C CHCOOEtH2O,H+

CH COOH

CH3 C CHCOOH

OCO2-

CH2 COOH

CH3 C CH2

O+

acid levulicO Na CH2 COOEtO CH2 COOHO CH2 COOHO

Derivați ai acidului acetic

Acid 2 [(2 6 diclorofenil) amino] fenilaceticAcid O-[(2,4-diclorofenoxi)fenil]acetic

Diclofenac (Voltaren )-antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice

Acid 2‐[(2,6‐diclorofenil)‐amino]‐fenilacetic[( , ) ]

antiinflamator, dar are şi proprietăţi analgezice

Cl Cl

Cu Cl CH2 CO

l

Cl

Cl

NH2 Br+

Cl

NHCu

1500C

Cl

Cl

N

CCH2Cl

O

H2OHO-

Cl

N

CO

Cl

N

H

ClC

CH2

OHO

Cl C CH2

ODiclofenac

Derivați ai acidului propionic

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionicAcid 2-(4-iso-butilfenil)propionic Acid 2-(6-metoxi-2-naftil)propionic

CH

HOOC

CH3

O

Acid 2 (3 benzoil)propionic

Ketoprofen

Acid 2-(3-benzoil)propionic

Ibuprofen (Paduden Rupan Artofen)

CH CH CH

Ibuprofen (Paduden, Rupan, Artofen)

CH2 CHCH3

CH3Ac2O

AlCl3

CH2 CHCH3

CH3

CH2 CHCH3

CH3Zn, HCl

CH2 CHCH3

CH3HBr KCN

CH2 CHCH3

CH3

CH2 CHCH3

CH3H2O, H+

AlCl3

C CH3O CH CH3HO CH CH3BrCH CH3CN CH CH3CO

HO Ibuprofen

sec-butilbenzen

Mucolitice

NH2

BrCH2N

CH3NH2

Br CH2N

CH3

OH

Br

Bromhexin

Br

Ambroxol

CH2 CH COOH

NH2SCH2

HOOC

Carbocisteina

CH2 CH COOH

NHSH CO

CH3

Acetilcisteina

Carbocisteina şi Acetilcisteina ( ACC 200, Mucosolvin)acţionează asupra secreţiei mucoase desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea-acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături responsabile de agregarea

moleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului

SS S

SS

R

R SH R SH S S RS

SR

Bromhexin (Bisolvon Brofimen)Bromhexin (Bisolvon, Brofimen)-are proprietăţi mucolitice ,scăzând viscozitatea sputei prin fragmentarea mucopolizaharidelor Aceasta se realizează prin intermediul unor enzime a căror activitate creşte la suprafaţa mucusului

NHAc

BrBr2

NHAc

CH2O,

NHH3C NHAcBrCH2

N

CH3NH2

BrCH2N

CH3

H O HO-

Br

Br2 2 ,

Br BrBromhexin

r. MannichH2O,HO

Ambroxolul (Mucusolvan) acţioneză similar cu bromhexinul fiind înrudit chimic cu acesta

Analgezice opioide

-acţionează asupra SNC, favorizând procesele care controlează durereaOpiul este sucul care se obţine din Papaver somniferum, varietatea album (macul alb); prin incizarea capsulelor încă verzi se obţine un lichid alb lăptos care se întărește în timp, în contact cu aerul ; conţine:se clasifică în 2 grupe mari: 1 Derivaţi de fenantrense clasifică în 2 grupe mari: 1. Derivaţi de fenantren

2. Derivaţi de izochinolină

1 Derivaţi de fenantren1. Derivaţi de fenantren

N

CH3

N

CH3

N

CH3

1 89

1011

16N

CH3

1 89

1011

14

16

OHO OH OH3CO OH

C d i

OH3CO OCH3

T b i

1

2

3 4 56

7

812

13

14

15

OO O C

O

CH3CH3C

Heroina

2

3 4 56

12

13

14

15

Morfina Codeina Tebaina OHeroina

(Paramorfina) (Diacetilmorfina)

Morfina -are o acţiune complexă asupra SNC, deprimând unele zone şi stimulând altelezone şi stimulând altele-actiunea analgezică este însoţită şi de înlăturarea reacţiilor psihice şi afective-efectul analgezic apare după15 minute şi este maxim în 60 90 de minute şi durează 4 6 ore60-90 de minute şi durează 4-6 ore-are acţiune euforizantă -poate determina somnolenţă-deprimarea respiraţiei (rărirea miscărilor respiratorii)deprimarea centrului bulbar al tusei-deprimarea centrului bulbar al tusei

-excitant al centrului bulbar al vomei-are o acţiune anticolinesterazică (produce bradicardie, creşterea sudoraţiei, vasodilataţie tegumentară)acţionează asupra aparatului cardiovascular:-acţionează asupra aparatului cardiovascular:

-la doze mici produce bradicardie fără modificarea presiunii arteriale

-la doze mari produce hipotensiune are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede-are o acţiune spasmogenă asupra musculaturii netede

-stimulează nucleul parasimpatic al nervului oculomotor (mioză = micsorarea excesivă a pupilei); este un simptom caracteristic pentru morfinomanila anumite doze efectul deprimant este precedat de-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de

dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)

-la anumite doze, efectul deprimant este precedat de dorinţa de a lua din nou medicamentul (morfinism)-produce toleranţă (pentru a produce acelaşi efect

i ă il d i di î i i)Utilizări

cantităţile devin din ce în ce mai mari)-administrarea repetată a narcoticelor determină o intoxicare cronică, dependenţă psihică şi fizică faţă de narcotic (adicţie)î b ă i l i l d i i

-opioidele sunt indicate ca analgezice (numai în cazul în care alte analgezice nu au fost eficace) în cazul neoplasmelor, arsuri, traumatisme, edem pulmonar acut, infarct

-întreruperea bruscă a narcoticului sau la administrarea unui antagonist (care deplasează opioidul de pe receptorii specifici) apare sindromul de abstinenţă-debutul se manifestă prin anxietate, secretie nazală şi l i lă id i ă

miocardic

lacrimală, midriază-apoi bolnavul devine agitat, apar dureri musculare, tahicardie, hipertensiune arterială,crampe abdominale, vomă, diaree, frisoane, sudoraţie

i ăexcesivă-simptomele se atenuează progresiv şi dispar dupa aproximativ 7-10 zile

Codeina -se găseşte în cantităţi mici în opium şi de aceea se obţine prin metilarea morfinei-metilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil-fenilamoniu) pentru evita ometilarea se face în prezenţa unei sări cuaternare de amoniu (clorura de trimetil fenilamoniu) pentru evita o metilare la azot-acţiunea analgezică este de 10 ori mai slabă decât a morfinei-acţiune analgezică este maximă după 60 minute şi durează 2-4 ore-acţionează asupra centrului respirator si cel al tusei, dar cu intensitate mult mai slabă (de 3 ori mai slabă) ţ p p , ( )-are acţiune sedativă redusă-nu produce euforie-la administrare îndelungată dă dependenţă-constipaţia şi voma apar mult mai rarp ţ ş p-potenţează acţiunea altor analgezice, cu care se asociază-se asociază cu expectorante sau sedative (Codenal)-se utilizează sub formă de fosfat sau clorhidratNO-Spalgin:paracetamol, clorhidrat de drotaverină, codeina fosfatp g p , ,Panadeine, Codamol: paracetamol, codeina fosfat

Heroina (Diacetilmorfina)-este un narcotic puternic (doza echivalentă la 10 mg intramuscular este de 4-5 mg)-produce toleranţa şi adcţie rapidă -este interzisă

Mod de acţiune al opioidelor

-se fixează pe receptorii endorfinici ce se găsesc în diferite zone ale creierului, în găsesc în diferite zone ale creierului, în măduva spinării şi la nivelul tractului intestinal respectiv urogenital; creste concentraţia ionilor de potasiu, un curent de ioni de potasiu, se produce o hiperpolarizare p , p p pşi scade gradul de excitabilitate-scade influxul de ioni de calciu şi scade activitatea sinaptică (transmiterea impulsului)-în funcţie de tipurile de celule nevoase ţ pafectate se produce fie o deprimare fie o stimulare

Relaţii între structură şi activitate fiziologică

un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)-un atom de azot terţiar→ Norderivaţii (N nesubstituit →sunt mai puţin activi)→creşte activitatea dacă se înlocuieşte metilul cu alţi radicali alchil (alil, propil, β-fenil-etil,

ciclopropil-metil)-un atom de carbon cuaternar (C13)o catenă de 2 atomi de carbon (C C ) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar-o catenă de 2 atomi de carbon (C15-C16) care separă atomul de azot terţiar de atomul de carbon cuaternar

R

N

R2

910

1116

R41

2

6

7

811

12

13

14

15

OR1O R33 4 5

6

Înlocuitori ai morfineiDerivaţi care conservă structura de fenantren

a)→ înlocuirea grupei OH cu grupa carbonil

Hidromorfon N

CH3

89

14

16N

CH3

H /Pd

OHO OH

Morfina Hidromorfon

56

713 15

OHO O

H2/Pd-

Morfina Hidromorfon

Hidromorfonul este mai activ decât morfina (de 7-8 ori) dar are durată de acţiune mai scurtă (2-3 ore)-efectele secundare sunt diminuate; dependenţa şi eufomania se instalează mai greu decât la morfină-se foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroasese foloseşte în tratamentul neoplasmului, infarctului, arsurilor şi fracturilor dureroase

Hidrocodon-are proprietăţi analgezice şi antitusive ca şi codeina

N

CH3

H2/Pd

N

CH3

-

OH3CO OH

Codeina

OH3CO O Hidrocodon

Nalorfină şi Naloxona -analogul N-alil al morfinei respectiv al oximorfonei-sunt antagonişti endorfinici-sunt utilizate pentru tratamentul intoxicaţiei cu analgezice opioide,impiedicând deprimarea respiratorie -se folosesc în cazurile de dependenţă cronicădeclanşează sindromul de abstinenţă, dar reacţiile sunt mai atenuate

N

CH3 RN

Mod de acţiune:Se fixează pe receptorii endorfinici şi îi blochează temporar

OHO OH

N

1

2

3 4 56

7

89

1011

12

13

14

15

16

1

2

3 4 56

7

89

1011

12

13

14

15

16

OHO OH

N

b)→ înlocuirea grupei N-metil şi introducerea grupei HO în poziţia C14

R= CH2 CH CH2Nalorfina

N

CH3 R

N

HO

OHO O Hidromorfon R= CH2 CH CH2

N l

OHO O

HO

Naxolona(Narcan)

R= CH2Naltrexon