METABOLISMUL PROTEIC

PROTEINE sunt componente ale materiei vii cu rol major ca suport material al proceselor biologice.Proteinele celulare sunt supuse unui proces permanent de uzură, reînnoindu-se permanent.Timpul de înjumătăţire este diferit: proteinele hepatice de 5 - 6 zile, enzimele hepatice de ore, minute. Refacerea se face prin aport proteic alimentar şi transfer intertisular.

Necesarul zilnic de proteine este de: copil 2 - 3 g / kg / zi; adult 0,60g / kg corp / zi

Calitativ peste 2/3 din proteinele alimentare trebuie să aibă valoare biologică mare (animale) să conţină aa. esenţiali în proporţie avantajoasă sintezei proprii de proteine, restul sunt de origine vegetală.

La nivelul tubului digestiv, proteinele alimentare sunt degradate hidrolitic sub acţiunea enzimelor proteice din sucul gastric, pancreatic şi intestinal.

Sunt enzime: endopeptidaze şi exopeptidaze .Majoritatea enzimelor sunt secretate ca proenzime.

Principalele enzime proteolitice:1. Pepsina gastrică:este secretată sub formă inactivă de pepsinogen la nivelul celulelor principale ale glandelor fungice; scindarea pepsinei din pepsinogen se face sub acţiunea HCl şI apoi autocatalitic sub acţiunea pepsinei deja formată; se cunosc 3 grupe mari de pepsinogen (PG I, PG II, PG III);există mai multe tipuri de pepsine (endopeptidaze) ce sunt active la pH acid (1 - 4 ); pH- ul alcalin (6,5) din sucul duodenal o inactivează;

Secreţia de pepsinogen este stimulată de: HCl din sucul gastric; gastrină; histamină, şi este inhibată de: anticolinergice; vagotomie; prostaglandine (PGA1, E1, E2).

Sub acţiunea ei se obţin polipeptide sau oligopeptide (nu aa.).2. Labfermentul (renina gastrică);activă la un pH uşor acid (4,5 - 5,5); transformă cazeinogenul şi în cazeină insolubilă în prezenţa Ca+2

3. Tripsina (endopeptidoza); se secretă ca tripsinogen, activarea proenzimei are loc la contactul sucului pancreatic cu mucoasa duodenală sub acţiunea enterokinazei; acţionează în mediul alcalin (pH 7 - 9) atacând moleculele proteice la oligoelemente.4. Chimotripsina - endopeptidaza:secretată ca chimotripsinogen; se activează sub acţiunea tripsinei în mediu alcalin (pH 8); acţionează asupra legăturilor peptidice ale aa. aromatici şi hidrofobi (tirozină, fenilanină).

5. Elastaza - endopeptidază: se secretă ca formă inactivă de proelastază; este activată în duoden de către tripsină şi enterokinază; activă în mediu alcalin; hidrolizează legăturile peptidice în care sunt implicaţi aa. mici (glicină, alanină, serină); poate creşte în sarcină, afecţiuni cardio-vasculare, diabet zaharat.6. Carboxipeptidaza A şi B (exopeptidoză): se secretă ca procarboxipeptidoză; este activată de pepsină; completează acţiunea chimotripsinei.Enzimele proteolitice din intestin sunt localizate la nivelul "marginii în perie" a celulelor mucoasei intestinului subţire, ajungând în intestin prin descuamarea celulelor şi acţionează asupra oligopeptidelor transformându-le în aa.

Enzimele din sucul intestinal sunt: enterokinaza ®tripsinogen ® tripsină aminopeptidoză ®polipeptide ®oligopeptide, aa. depeptidoze ® dipeptide ® aa. nucleaze ®acizi nucleici ®pentoze: baze purinice şi baze pirimidinice.

Inhibitorii plasmatici ai proteazelor = serpine; alcătuiesc 20% din globulinele plasmatice

1. µ1 – antitripsina 190-350mg/dlInhibă activitatea proteolitică a : tripsinei , kimotripsinei, elastazei

kalicreinei , colagenazei, plasminei, trombinei , factorilor 10 şi11 ai coagularii, reninei, elastazei leucocitare.40% se găseşte în plasmă, restul în secreţii şi lichide biologice: pleural, amniotic ,sinovial, LCR , bilă, trombocite, macrofage alveolare, neutrofile, limfocite, mastocite.. Sinteza are loc în ficat şi/ sau macrofage.

Specificaţia de inhibiţie depinde de aa din centrul activ ( înlocuirea centrului activ, metionina cu arginină îi schimbă funcţia devenind inhibitor al trombinei şi AT3)

Aproximativ 2% din cazurile cu emfizem pulmonar sunt asociate cu deficit homozigot de µ1 antitripsină care permite acţiunea elastazei granulocitare asupra pereţilor alveolari .

La 4,5% din cei cu deficit de alfa1 AT apare PR(poliartrită reumatoidă) sau diverse afecţiuni dermatologice ( urticarie cronică, psoriazis) sau renale.

În anumite situaţii ca: traumatisme mari, insuficientă respiratorie cronică, hemodializă cronică, gamopatii monoclonale, CI VD poate apărea un deficit de alfa1AT circulante.

Şocul septic prin activarea masivă a neutrofilelor determină eliberarea de cantităţi mari de elastază care inactivează serpinele plasmatice.

Alfa 1 AT creste în inflamaţii acute( proteine de fază acută ), infecţii virale şi bacteriene, IMA, HVA,HC.

Alfa 1AT are şi rol imunomodulator asupra limfocitului T helper si/ sau T supresor.

2. Alfa 2 macroglobulina 200-400mg/dl Funcţie de inhibiţie a: enzimele coagulării: plasmina , trombina ,kalicreina,

şi a proteazelor neutre, ca: elastaze, colagenaze leucocitare, catepsina GSinteza are loc în ficat , monocipte, limfocite, CE ,fibroblasteActiune: transportul unor ioni ( Zn) si hormoni ( insulină).Deficitul genetic total este incompatibil cu viaţa, cel parţial heterozigot se

manifestă prin tulburări de coagulare. .Scade în : pancreatite acute, septicemii, CIVD.

Creşte în :DZ, sindrom nefrotic (SN, sinteză crescută datorită pierderilor ), HC(hepatită cronică), HVA(hepatită virală acută), procese inflamatorii reumatismale.

3.Alfa 2 antiplasmina este o glicoproteină ce inactivează aproape instantaneu plasmina.Inhibă şi kalicreina ,factorul 11, trombina , factor 10 şi 9.

Este singurul inhibitor al proteazelor care se fixează pe reţeaua de fibrină inactivând plasmina prin activarea plasminogenului absorbit pe fibrină.

Scade în: insuficienţa hepatică, CIVD, terapia fibrinolitică, leucemii acute promielocitare ( este degradat de proteazele eliberate din leucocite)

Creşte în :reacţiile de fază acută post operator si din IMA(infarct)Defectul genetic = boala Miyasoto ce evoluează cu sindrom hemoragipar

în doi timpi.Absorbţia aminoacizilor(aa)

Are loc în intestinul subţire şi sunt transportaţi prin sângele portal la ficat; o parte din aa. sunt folosiţi de ficat la sinteza proteinelor proprii şi a proteinelor serice; restul de aa. este pus la dispoziţia ţesuturilor;

aa. în forma L - levogiri - se absorb foarte repede prin cuplare cu o proteină transportator proces favorizat de concentraţiile crescute de Na ++

aa. în forma D - dextrogiri trec prin difuziune pasivă; bazele purinice şi pirimidinice sunt absorbite prin transport activ; absorţia aa. se poate face şi pe cale limfatică ocolind ficatul; la sugari se face prin pinocitoză - permite transportul Ig din laptele

matern; 15 % din proteinele ingerate ajung în intestinul gros.

Fondul comun de aa. cuprinde totalitatea aa. liberi existenţi la un moment dat în lichidele organismelor proveniţi din: proteinele alimentare; din hidroliza proteinelor tisulare; din sinteza endogenă, din compuşi neproteici.

Din acest fond organismul îşi extrage pentru fiecare celulă sau ţesut, tipul sau cantitatea necesară sintezei proteice, lipidice, glucidice.

Există 10 aa. numiţi "esenţiali" pentru care organismul nu poate sintetiza scheletul atomului de carbon. Provin doar din alimente. Sunt: valina, leucina, izoleucina, lizina, metionina, treonina, fenilalanina, triptofanul, histidina si arginina.

Există şi aa "neesenţiali" ca glicină, alanină, serină, cisteină, prolină, acid glutanic, acid aspartic, asparagină, glutamină, necesarul lor fiind mai mare decât sinteza.

Sinteza proteinelor are loc în ficat, SRH, mucoasă intestinală, ţesut conjunctiv, etc.

Ficatul cu rol predominant în proteogeneză are rol şi de stocare de proteine pentru nevoi energetice şi participă la: hidroliza lanţurilor peptidice; transaminare, decarboxilare, catabolizare până la formarea de uree şi acid uric.

Participarea hormonilor este diferită. Astfel: STH, insulina, estrogenii şi androgenii au efect anabolizant:

- stimulează sinteza proteică;- diminuă formarea ureei;- bilanţ azotat pozitiv.

hormonii tiroidieni, glucocorticoizii, glucogonul produc:- bilanţ azotat negativ;- accelerarea catabolismului;- slăbirea şi topirea masei musculare;- scăderea capacităţii de apărare imunitară.

Funcţiile proteinelor structurală = organe, ţesuturi, celule, organite intracitoplasmatice; de transformare a energiei chimice în contracţie musculară prin

proteinele contratile; transport prin proteinele plasmatice;

- nespecifice prin albumină;- specifice: haptoglobină, transferină, transcobalamină,

transcortină; imunitară - intră în structura componentelor cu rol în apărarea

nespecifică umorală: complement; Proteină. C reactivă, properdina, şi specific umorală: Ig, interleukine, interferon, limfokine.

enzimatică prin a1 antichimotripsină, AT III, ceruloplasmină, a2

macro globulina, a1 antitripsina; de transport a lipidelor - L.P, vitamine, hormoni, medicamente

(sulfamide, penicilină, glicozizi digitalici ) , intră în structura hormonilor peptidici;

intră în structura factorilor coagulării şi ai fibrinolizei;

participă la echilibrul acido-bazic prin sistemele tampon proteină acidă/proteinat bazic;

menţine presiunea coloid-osmotică prin proprietăţile coloidale ale proteinelor - 1 g de albumină poate reţine 18 cc. apă ( perfuzii cu soluţie de albumină în SN şi IH )

asigură menţinerea T.A. prin proprietăţile hidrofile ale proteinelor şi prin participarea hipertensinogenului o alfa 2 globulină;

funcţie de transport a substanţelor insolubile în plasmă: acizi graşi, bilirubină indirectă, hormoni liposolubili;

au rol în gluconeogeneză şi lipidosinteză; nutritivă.

Electroforeza evidenţiază 5 benzi majore1. Albumina ,prima bandă 60% ( 3,5 –5 g/dl )2. Fracţiunea alfa1 globulinică 4%(0,2 –0,4 g/dl ),; conţine: eritropoetină,

alfa1 antitripsină, alfa1lipoproteină, alfa1acid glicoproteină3 Fracţiunea alfa2 globulinică 6% (0,5-0,9 g/dl); conţine: haptoglobina , celuloplasmina, alfa2 macroglobulina, kininogenul, angiotensinogen4 Beta globulinele 12%( 0,6-1,2 g/dl); conţin transferina, beta lipoproteine, plasminogen, complement, hemopexina5, Gamaglobulinele 18%:Ig G, A;M, D, E 0,8-15 g/dl

Proteinele de fază acutăTermen introdus în 1930 când a fost identificată proteina C reactivă CRP.Se izolează prin tehnici de imunoprecipitare . Cresc în ser în cazul unor distrucţii tisulare asociate cu inflamaţii acute sau cronice.Viteza de sinteză ( hepatică ) şi secreţia este sub influenţa unor : citokine, prostaglandine, fracţiuni de complement, specii reactive de oxigen.O inflamaţie acută se caracterizează prin :

VSH crescut reactie de flocurare a proteinelor pozitive sinteza proteinelor de fază acută modificări ale leucogramei – leucocitoză cu neutrofilie

Clasificare:Proteine pozitive de fază acută- cresc în inflamaţie: alfa1 glicoproteina ( orosomucoid ), alfa1 protează inhibitor (alfa1antitripsina ), alfa1

antikimotripsina, ceruloplasmina, haptoglobina, proteinaC reactivă, fibrinogen, proteina amiloidă A, complementulProteine negative de fază acută, scad în inflamaţie: albumina, ,prealbumina, transferina ,apo LP A1, orticosteroid Binding globuline

Functie: formează complexe proteine –liganzi care sunt îndepărtate de către

celulele reticului endotelial inactivarea proteazelor şi neutralizează toxiceleSunt reglate de interleukina 61. Proteina C reactivă < 0,5 mg/dlIn prezenţa Ca precipită cu polizaharidul C al pneumococului.Se identifică prin metode radioimunologice.Se leagă de proteinele din peretele bacteriilor , fungilor si protozoarelor unde interacţionează cu FL ( lecitina ) şi sfingomielina din membrane celulare.După legare de o membrană activează sistemul complement pe calea clasică cu eliberarea unor peptide active şi liza celulei prin alterarea membranei.Are rol de opsonină şi agent citoliticFuncţii : contribuie la CL-ul proteinelor şi al unor substanţe cu rol toxic

( fragmente bacteriene sau produşi de dereglare tisulară ) interacţionează cu receptorul Fc din monocite şi limfocite inhibă agregarea plachetară şi eliberarea de mediatori induc proliferarea de LT supresoare care blochează sinteza de Ac.Creşte foarte rapid în inflamaţii, în 12-24 de ore şi sinteza este rapid blocată după inactivarea stimulului inflamator.Este deci un marKer de monitorizare .Situaţii în care determinarea ei este foarte utilă:

dacă creşte după operaţie în primele 14 zile se poate presupune o infecţie post operatorie.

la nou –născut este utilă pentru urmărirea recidivelor septicemice sau meningiale.

la cei cu tratament imunosupresor , leucemici ajută la identificarea celor cu infecţii.

la cei cu LED creşterea ei indică o infecţie intercurentă. RAA , PR, boala Crohn, artrita cronică juvenilă SA , sindrom Reiter , vasculite sistemice, cutanate rectocolita hemoragică

2.Fibrinogenul 200-400 mg/ dl, factorul 1 al coagulări, este o glicoproteină, sintetizată în ficat şi megacariocitul trombocitar

Creşte în inflamaţii peste 600-700 mg/dl Hiperfibrinogenemia apare în :

afecţiuni cardiace: coronarite, infarct boli de colagen afecţiuni hepatice prin hiperreactivitate mezenchimală stări de hipercoagulabilitate

Hipofirinogenemia apare în : hepatopatii acute ,intoxicaţii,defect genetic- afibrinogenemia ereditară,consum exagerat în CIVD

3.Haptoglobina 0,30-1,80 g/l= alfa 2 globulinaCreşte în inflamaţii moderate de două – trei ori ,în coronaritele silenţioase

creşte progresiv de la 1,8-3 şi scade în anemiile hemolitice

4.Ceruloplasmina 25-43 mg/dlEste o cupru proteină , inactivează catecolaminele şi transportă cupruMigrează electroforetic cu alfa 2 globulinele.Boala Wilson = boală ereditară rară cu tulburări în metabolismul cuprului care se depune în ficat şi creier. Se manifestă la homozigoţi, se transmite autosomal recesiv, are gena pe cromozomul 3.Mecanism patogenetic :

- insuficienţa transportului hepatic cu eliminare redusă prin bilă- creşte absorbţia intestinală a cuprului- depozite de cupru în ficat, creier, cornee, rinichi.- excreţie urinară crescută

Clinic :- afectare hepatică: hepatită cronică cu splenomegalie si hipersplenism

până la ciroză cu ascită şi edeme - tulburări neurologice: tremurături, mişcări coreoatetozice , rigiditate

musculară, dizartrie, tulburări de personalitate- anemie hemolitică prin depunere de cupru în eritrocite- afectare renală cu leziuni tubulareSemn patognomonic este inelul Kayser Fleisher = depunere de cupru în membrana Descemet.Se evidenţiază la periferia corneei ca un inel brun verzui.Diagnosticul se pune prin triada : ciroză , semne neurologice, inel K-FParaclinic : - scade cupremia sub 70mg/ dl

- scade mult ceruloplasmina sub 15 mg/ dl Celuloplasmina mai scade în : SN şi tratamentul cu L-asparaginază la leucemici

4. alfa 1 glicoproteina acidă 44-140 mg/dl, orosomucoidEste sintetizată în ficat. Se decelează in ser, plasmă, urină, LCR, pleură, lichid sinovial.Funcţii:- participă ca şi transcortina la transportul corticosteroizilor şi

progesteronului.- alături de transcobalomină leagă si transportă B12

- este imunoregulator al maturării limfocitelor- are mare specificitate pentru procesul inflamator.

Creşte la 3-5 zile de la debutul procesului şi se normalizează în 2-3 săptămâni.Este utilă în monitorizarea:

- unui proces inflamator- al terapiei unui proces cronic degenerativ, pneumopatii cronice, G.N.C,

boală de iradiere , PR, infarct miocardic, hemodializă cronică , tumori maligne.

Scade în: malnutriţie, hepatite cronice, ciroze,SN ( se pierde urinar )6. Proteina serică A a amiloidului Sintetizată în :ficat , fibroplaste, plasmocite , neutrofile .Suprimă răspunsul de sinteză al Ac prin alterarea interacţiunii limfocit T- macrofag. Creşte în amiloidoze secundare, inflamaţii acute, PR,LED, mielom multiplu, limfoame, cc pulmonar. Scade după chimioterapie.7.Transferina 200-400mg/ dl = siderofilinaSintepă hepatică , G M 90000D, reprezintă 50% din bglobulinele plasmatice.Funcţii:

- transportă Fe din intestin la ficat, splină, muşchi, măduvă ( sinteză Hb, mioglobina)

- leagă Fe liber din circulaţie- efect bacteriostatic.

Atransferinemia congenitală – anemie hipocromă microcitară ( 0- 40mg/dl)Este utilă în diagnosticul diferenţial al anemiilor hipocrome microcitare astfel:

- anemie feriprivă- sideremie scăzută cu transferină normală- anemii sideroacrestice din procese cronice infecţioase, afecţiuni

maligne, TBC, inflamaţii cronice, I.H, IR scad ambele- anemii hemolitice din talasemie şi anemia falciformă, sideremia

creşte şi transferinemia scade.În SN scade prin pierderi glomerulare, în HVA creşte dar scade în HC.

În LCR scade în: leuconevraxită, paralizii progresive, meningită TBC, tumori cerebrale. Creşte în epilesie

MARKERI TUMORALISunt Ag de suprafaţă ale celulelor tumorale. Clasificare:

antigene tumorale specifice produse numai de celule tumorale, nu au fost identificate.

antigene asociate tumorilor produse de:- celule tumorale

- celule normale - celule fetale – au fost identificate.Imunizarea cu linii celulare tumorale a dus la obţinerea anticorpilor monoclonali cu specificitate pentru antigenii asociaţi tumorilor.1. Alfa fetoproteina 5-10 ng/ mlCaracteristici:

- glicoproteina serică cu GM 75000 daltoni- proteină oncofetală sau carcinoembrionară- este sintetizată în ficat în perioada intrauterină, în membranele sacului

vitelin şi mucoasa gastro-intestinală- concentraţiile în serul matern sunt maxime în săptămâna 28- 32 de

gestaţie ( 500 ng/ ml)- la adultul sănătos 5- 10 ng/ml

Funcţii:- coloidosmotică- înlocuieşte albumina ce apare mai târziu- transport ( hormoni ) în viaţa intrauterină- imunoreglatoare, acţionează pe celule T supresoare pe care le

activează , reducând fenomenul de agresiune “ grefă contra gazdă “- în diagnosticul , prognosticul şi / sau monitorizarea unor boli.

Testele imunoenzimatice (ELISA ) şi radioimunologice ( RIA ) permit evidenţierea unor valori serice mici ( 1- 10 ng/ ml )

Utilitate clinică: gravidele cu valori peste 600 ng/ ml au risc de naştere a unui copil cu

malformaţie ca : spina bifidă, anencefalie, meningomieloză, atrezie esofagiană, nefroză congenitală

peste 90% din cancerul hepatic primitiv prezintă valori între 20-100 ng/ml

metastazele hepatice prezintă valori> 20 ng/ ml valori peste 150 ng/ ml pledează mai mult pentru hepatocarcinomul

primitiv teratoame maligne sau teratocorcinoame afecţiuni netumorale ca: - fibroza chistică pancreatico – pulmonare - sindrom Down - regenerarea hepatică după HVA sau C2. Antigenul carcinoembrionar ( 0-10 ng/ ml )

Caracteristici : Ag de natură glicoproteică cu GM 200000D, este sintetizat de celulele tubului digestiv embrionar şi fetal între lunile 2-6 de gestaţie, numai de celulele de origine endodermală.Valori peste 20 ng/ ml cu prognogtic malign.Funcţii: recunoaştere şi asociere a celulelor care prin diferenţiere formează

celulele tubului digestiv în menţinerea vitalităţii celulelor incomplet diferenţiate – dispare în

viaţa adultă se produce permanent datorită diferenţierii incomplete a celulelor

tumorale. Rol în patologie: rol în chirurgia tumorilor digestive mai ales a celor colorectale astfel că

determinarea anigenului carcinoembrionar la una –două luni post operator permite diagnosticul recidivelor în primii doi ani de la intervenţie.

Este semnificativă creşterea cu 5ng/ml peste valoarea imediat post operatorie.Valori peste 40ng/ml apar în: carcinoame pancreatice, cc gastrice, cc cavitatea bucală, cc esofagului, cc intestinului subţire

Creşte în 73 % din carcinoamele pulmonare :90% în cancerul cu celule scuamoase,85% în adenocarcinoam,88% în carcinomul cu celule mici, 69% în carcinomul cu celule mari

Creşte în cancerul mamar şi creşte în peste 50% din carcinomul vezicii urinare .În tratamentul radioterapic creşte iniţial şi scade după radioterapie.Anticorpii monoclonali antiantigen carcinoembrionar marcaţi radioactiv permit detectatea tumorii preoperator şi a metastazelor.

Alţi markeri tumorali1.MCA- mucin like-carcinoma antigen.

- creşte în cancerul mamar- este util în determinarea recidivelor şi monitorizarea terapiei

2,Tiroglobulina- prohormon din sinteza tiroxinei şi a triiodotironinei- creşte în carcinomul tiroidian folicular metastazat în plămâni.

3, Gonadotropina corionică - hormon glicoproteic - secretat de celulele sinciţiale trofoblastice ale placentei- creşte în coriocarcinoame, mola hidatiformă şi teratocarcinom

4, Gamaseminoproteină- proteină secretată de prostată- creşte în cancerul de prostată cu valori de 10 ori mai mari decît

fosfataza acidă prostatică5, Gamaglutamil transferază, fosfataza acidă glicosil transferază

Imunglobulinele

Sunt glicoproteine prezente în spaţiile intra şi extra vasculare şi secreţiiAu funcţii de apărare fiind implicate în :

legarea specifică a Ag ( proteine non self ) activarea complementului răspunsul inflamator modularea răspunsului imun clearnce- ul antigenic, fenomen de distrucţie a antigenului prin blocarea

lui în complexe imune.

Structura unei imunoglobuline: două lanţuri uşoare identice de polipeptide şi două lanţuri grele legate între ele prin punţi disfuldice

Structura:- două lanţuri grele H- două lanţuri uşoare L de două tipuri: Kappa şi Lambda- prezintă la un capăt 2 situsuri de legare a Ag ( Fab)- la celălalt capăt prezintă Fc cu funcţii biologice diverse ca : activarea

complementului , ataşarea la suprafaţa celulelor, pasaj transplacentar.Lanţurile grele sunt de 5 tipuri:Y pentru Ig G; ¶ pentru IgA; m pentru IgM; d pentru IgD; å pentru IgESunt descrise cinci grupe de Ig.a) Ig G : reprezintă 75% din Ig serice,valori între 800-1200 mg/ dl sau 90-

250 mg/ dl,sunt patru subclaseFuncţii:- de blocare a antigenului ( opsonizare )- antitoxică- antivirală- unită cu Ag interacţionează cu receptorul Fc al neutrofilului- activează calea clasică a complementului ,- trece cu porţiunea Fc prin placentă asigurând imunitatea umorală a

nou născutului.

b) Ig A reprezintă 15 % din imunglobulinele serice ,valori de 115- 300mg/ dl sau 70- 210 UI/ml, are două subclase ,se găseşte predominant în secreţiile nazale, intestinale, bronhice, salivă, lacrimi, colostru,

Fab N

N

C C

C Fc C Lanţ greu

N

N Lanţ uşorFab

asigurînd imunitatea locală şi protecţia mucoasei gastro-intestinale a nou născutului.

c) Ig M reprezintă 7% din Ig serice, valori 60-230mg/ dl sau 75- 290 UI/ ml, este Ig cea mai eficientă în activarea complementului şi medierea lizei celulare. Este produsă înaintea Ig G în răspunsul imun fiind eficientă în medierea răspunsului primar antimicrobian. Este prima imunglobulină sintetizată de făt.

anticorpi din clasa Ig M :- aglutinine izogrup sanguin ABO- anticorpii antigenului O al enterobacteriaceelor - factorul reumatoid

d) IgD, concentraţii 0,3- 30mg/ dl sau 1-200UI, peste 50% se ataşează la suprafaţa membranei limfocitului B ca receptor pentru Ag, Ig D liberă provine fie prin desfacerea de la suprafaţa celulelor sau sunt sintetizate de plasmocite.

e) Ig E , sub 1 mg/dl- au rol în medierea reacţiilor de hipersensibilizare si anafilaxie- aderă la suprafaţa mastocitului si bazofilului prin Fc- la combinare cu alergenul produce : - degranularea mastocitului

- eliberarea histaminei şi altor mediatori ai inflamaţiei - au rol protectiv în infecţiile cu helminţi.Carenţa de proteine apare în următoarele situaţii:

aport alimentar insuficient: lipsă de proteine; structuri esofagiene; vărsături; anorexie mentală.

malabsorbţie intestinală: afecţiuni gastro-intestinale; afecţiuni pancreatice.

deficit în sinteza unor proteine - afecţiuni hepatice; pierderi mari de proteine: S.N., arsuri, fistule, supuraţii,

enteropatie exudativă. distrucţii proteice: febră prelungită; necroze tisulare; neoplazii. necesităţi crescute de proteine: creştere, graviditate;

hipertiroidism. carenţă proteică iatrogenă după citostatice.Proteinele scad în ficat, musculatură, ganglioni limfatici, ţesut

conjunctiv şi rămân nemodificaţi în ţesuturile vitale.Carenţa îndelungată de proteine poate duce la:

- edem prin scăderea proteinelor plasmatice;- scăderea troficităţii pielii şi fanerelor;- vindecarea cu dificultate a plăgilor;

- încetinirea formării colusului;- scăderea rezistenţei la infecţii;- anemie - deficit proteic şi de Fe;- tulburări gastro-intestinale - edem al peretelui intestinal şi scăderea

sintezei de enzime proteolitice.

Fiziopatologia aminoacizilor (aa)

Aminoacizii sunt constituenţi fundamentali ai proteinelor. Toate polipeptidele şi proteinele sunt polimeri din 20 de aa. ;10 sunt esenţiali , nu pot fi sintetizaţi de organism, restul sunt endogeni.

Pe lângă rolul structural aa ca : glicine, glutamat, acizi aminobutirici sunt neurotransmiţători alţii ca : fenilalanina, tirozina, triptofanul, glicina sunt precursorii

hormonilor, coenzimelor, pigmenţilor, purinelor sau pirimidinelor.Fiecare aa are o cale unică de degradare prin care componentele de azot

şi carbon sunt folosite pentru sintetizarea altor aa, carbohidraţi şi lipide. Nivelul plasmatic normal este de 4-6 mg/dl exprimat ca azot aminoacidic.

Eliminarea variază între 100-500 mg/24 h.Tulburările de metabolism ale aa sunt primare şi secundare.Tulburările primare sunt moştenite şi privesc două aspecte :

tulburarea metabolismului tulburarea transportului transmembranar

Aceste tulburări se definesc în funcţie de componentele care se acumulează în cea mai mare concentraţie în sânge (emii) sau urină (urii).

Tulburările moştenite ale metabolismului aaI. Hiperfenilalaninemiile, sunt 5 forme, rezultă din alterarea conversiei fenilalaninei la tirozină

Fenilcetonuria este cea mai frecventă şi se caracterizează prin concentraţii mari de fenilalanină în sânge şi concentraţii mari de fenilalanină şi produşi secundari (fenilpiruvatul, fenilacetatul, fenillactatul, fenilacetilglutamina) în urină, retardări mentale severe.Este o boala ereditară rezultată dintr-o activitate redusă a fenilalanin-hidroxilazei, apare cu o incidenţă de 1:10000 naşteri, mai frecvent la albi şi orientali.Concentraţiile plasmatice de fenilalanină pot depăşi 20 mg/dl

Scade concentraţia plasmatică a altor aa prin inhibiţia absorbţiei gastro-intestinale sau alterarea reabsorbţiei tubulare renale datorită excesului de fenilalanină

Deteriorarea creierului urmare acumulării fenilalaninei se datorează : inhibiţiei de transport a altor aa necesari sintezei proteinelor scăderea formării poliribozomilor sinteză redusă de mielină formare neadecvată de norepinefrină şi serotoninăHipopigmentaţia pielii şi a părului se datorează faptului că fenilalanina

inhibă competitiv tirozinoza enzimă cheie în sinteza melaninei, cât şi unei disponibilităţi reduse a precursorului melaninei- tirozina.

Clinic : la naştere aspect normal se dezvoltă încet retardare mentală, hipereactivitate, crize comiţiale - oligofrenia

fenilpiruvică anomalii EEg, miros de şoarece al pielii, părului şi urinii (fenilacetatului) hipopigmentare şi eczemeParaclinic : concentraţii mari de fenilalanină apar după ziua a 4-a de la

naştereTratamentul cu dietă clasică (combinaţie de aa artificiali şi fenilalanină

redusă) trebuie început în prima lună de viaţă şi să dureze cel puţin 8 ani.

II. Homocistinuriile sunt 7 tulburări distincte biochimice şi chimice, caracterizate prin concentraţie crescută de sulf şi prezenţa de homocisteine în sânge şi urină

Se datorează activităţii reduse a cistation b - sintetază, enzimă a transsulfurării prin care metionina ® cisteină şi conversiei diminuată a hormocisteinei în metionină

1. Deficienţa de cistation b sintetaza creşterea concentraţiei de metionină şi homocisteină; scăderea concentraţiei de cisteină şi cistină; retardare mentală, osteoporoză, tulburări vasculare trombotice;

Etiopatogenie :Este o boală cu transmitere autosomal recesivă, frecventă în Irlanda

(1:400000);gena pentru această enzimă este la regiunea q a cromozomului 21; enzima catalizatoare este cistation b sintetaza; atomul sulf al aa esenţial metionină se transferă în cisteină prin transsulfurare;

Patogenetic este blocată transformarea homocisteinei(din metionină) în cistationă din care provine cisteina.Homocisteina interferează cu legătura încrucişată a colagenului având rol important în complicaţiile oculare, scheletice şi vasculare putând duce la dislocări ale cristalinului şi osteoporoză;Interferenţa cu metabolismul normal al substanţei de bază din pereţii vasculari poate predispune la diateze trombotice, arteriale şi venoase;Acumularea de homocisteină poate duce la creşterea adezivităţii plachetare cu boala trombotică ocluzivă. AVC rezultate pot duc la retardare mentală

Clinic: 80% din homozigoţi prezintă dislocări ale cristalinului cu glaucom şi

scăderea A.V. retardare mentală 1 / 2 din pacienţi osteoporoza 2/3 complicaţiile vasculare sunt principala cauză de mortalitate ocluzii de artere cerebrale, renale, coronarieneDiagnostic : testul cu cianid - nitroprusiat demonstrează excreţia crescută

a compuşilor cu sulfTratament curent cu piridoxină orală.

2. Deficienţa de 5,10 - metilentetrahidrofolat-reductaza ® sinteza redusă de 5 metil tetra hidrofolat, un cofactor în formarea enzimatică a metioninei din homocisteină.Boală cu caracter autosomal recesiv, în care apar concentraţii crescute de homocisteină şi concentraţii normale sau scăzute de metionină, retardare mentală şi atrofie corticală. suplimentarea cu folaţi ameliorează defectul .

3 Deficienţa sintezei enzimei cobalaminei (vit B.12)Este un deficit cu caracter autonomal recisiv caracterizat prin deficienţa în sinteza metilcobalaminei o coenzimă a cobalaminei necesară metil-transferazei, afectând remetilarea homocisteinei;

Caracterizat de : dezvoltare lentă; demenţă; spasticitate; anemie megaloblastică; pancitopenie;Administrarea de vit.B12 (1-2 mg/zi) duce la scăderea excreţiei de homocisteină şi metilmalonat.

III. Alcaptonuria boală ereditară autosomal recesivă, caracterizată de: tulburare a catabolismului tirozinei; deficienţa de oxidază a acidului homogentizic;

prezenţa acidului homogentizic (alcaptonă) în urină; acumularea acidului pigmentului oxidat al acidului homogentizic în

ţesutul conjuctiv (ocronoza)Etiopatogenie :

acidul homogentizic este un intermediar în catabolismul tirozinei; oxidaza acestui acid este deficitară în ficatul şi rinichiul pacientului; acidul homogentizic creşte în sânge dar are o rată mare de excreţie; acidul homogentizic şi polimerii săi oxidaţi se leagă de colagen

ducând la depunerea unui pigment de culoare gri ® negru albăstrui prin :- iritaţii chimice directe;- deficite ale legăturilor încrucişate colagenice;- dereglarea metabolismului condrocitelor

Clinic :apare între 20-30 ani colorarea brună a pigmentului scleral; întunecarea pavilionului

urechii artritele ocronotice: şold, genunchi, umeri anchiloze; pigmentări ale valvelor inimii, laringelui, timpanului, pielii; calculi renali şi prostatici pigmentari; urină neagră; este specifică triadă : - artrită degenerativă

- pigmentare ocronotică - urină care se înegreşte după alcalinizare

Identificarea acidul homogentizic în urină : urina în contact cu aerul se oxidează şi dă o culoare brun sau negru

- cu clorură ferică - culoare roşu-negru- r.Benedict - maro- nitrat de Ag - neagră

IV Cistinoza, boală ereditară cu transmitere autozomal- recesiv, constă în acumularea intralizozomală a cistinei libere în ţesuturile organismului; apar cristale de cistină în cornee, conjunctive, măduvă, ganglioni, leucocite, organe interne.

Sunt 3 forme : forma infantilă - nefropatică ce duce la sindrom Fanconi şi IRC forma juvenilă - intermediară forma adultă benignă - fără afectare renalăEtiopatogenie : defectul de bază implică fluxul diminuat al cistinei din

lizozomi (proces ATP dependent)

Clinic : forma infantilă – nefropatică: retardare mentală, vomă, febră, rahitism

rezistent la vit D,poliuria deshidratare, acidoză metabolică. Disfuncţia generalizată a vaselor proximale din sindromul Fanconi duce la : hiperfosfaturie, glicozurie renală,- aa - durie generalizată, hipouricemie, hipo K

Moartea se produce frecvent până la 10 ani prin uremie sau infecţii intercurenteManifestări oculare: fotofobia, degenerarea retinei

V Hiperoxaluria primarăCuprinde 2 boli rare caracterizate prin :

excreţie urinară excesivă de acid oxalic nefrolitiază cu oxalat de calciu şi nefrocalcinoză prezintă timpuriu IRC şi mor de uremie

Oxaloza = afecţiune cu depuneri de oxalat de calciu în ţesuturile renale şi extrarenale.

Etiopatogenie : tulburarea este la nivelul metabolismului glioxilatului datorită unui deficit al

enzimei hepatice glioxilat-aminotransferaza expansiunea depozitelor de glioxilaţi potentează oxidarea glioxilatului în

oxalat şi potenţează reducerea glioxilatului la glicolat;Clinic : colici renali, hematurie 2-10 ani; deces prin uremie;

VI Albinismul, caracterizat de: absenţa genetică a tirozinazei, enzimă care iniţiază oxidarea

tirozinei pentru formarea de pigment melanic; păr şi piele depigmentate; fotofobie, nistagmus, cecitate; poate fi secundar unor afecţiuni neuroendocrine.

II. Tulburări ale transportului transmembronar al aaSe cunosc 10 tulburări

1. Cistinuria

Este o tulburare cu caracter autosomal recesiv caracterizată de : reabsorbţie tubulară diminuată; excreţie urinară excesivă de aa dibazici: lizină, arginină, ornitină,

cistină formarea de calculi, hematurie, colici renali, uropatie obstructivă;

Cistina este cea mai puţin solubilă şi predispune la formarea de calculi renali, ureterali şi biliari; tulburarea rezultă din defectele proteinei transportoare membranare esenţiale pentru transportul acestor aa la limita dintre “marginea în perie” a segmentului proximal al tubului renal şi celulele intestinale mici; este un defect ereditar rar 1:10000;

2. Dibazicaminoaciduria defect de reabsorbţie tubulară renală a lizinei, argininei şi ornitinei (nu

cisteina); defect de transport la nivel intestinal şi pierderi renale exagerate hepatosplenomegalie, intoleranţă proteică şi intoxicaţie armoniacală;

3. B.HARTNUP: defect ereditar de absorbţie intestinală şi reabsorbţie tubulară a aa : alanină, serină, treonină, valina, leucină, izoleucina, fenilalanina, tirozină, triptofan, glutamina asparagina. Sunt eliminaţi în cantităţi de 5-10 ori mai mari decât normal. Manifestările clinice rezultă din deficienţa nutritivă a triptofanului .Principala cale a metabolismului triptofanului duce la acid nicotinic si nicotinamidă ( PP).În B.Hartnup avem deficienţă de niacid;

Este o boală moştenită cu caracter autosomal recisiv în care apar leziuni de piele tip pelagră, manifestări neurologice şi aa-uria.

Administrare de PP ameliorează boala.

4. Iminogliciduria, boală autosomal recisivă; excreţie urinară de glicină, prolină şi hidroxiprolină prin deficit în sistemul tubular de transport, este benignă

5. Dicarboxilicaminoaciduria pierdere urinară de acid aspartic şi glutamic;

6. Tulburări ale substraturilor specifice în transportul aa afecţiuni transmise autosomal recesiv;

a) Hipercistinuria excreţie urinară de cistină, absorbţie intestinală normal;

b) Lizinuriac) Histidinuriad) Malabsorbţia metiominei, deficit de transport intestinal; excreţie

urinară de acid a - hidroributiric ca produs de degradare intestinală a metioninei neabsorbite

e) Malabsorbţia triptofanului degradarea chimică a triptofanului neabsorbit duce la eliminarea de

indoli prin urină şi scaun

Tulburări secundare ale metabolismului aaApar în circumstanţe diferite şi se manifestă ca :

a) hiperaminoacidemiib) hiperaminoacidurii

a)hiperaminoacidemii, valori de peste 8 mg% apar prin : aport alimentar crescut şi sinteză “de novo” din produşi de degradare ai

lipidelor şi proteinelor; perturbarea mecanismelor de sinteză proteică; tulburarea proteinsintezei în boli hepatice; creşterea aportului sanguin de aa din proteinele structurate din :

- distrucţii celulare posttraumatice, postoperatorii;- după radioterapie;- procese inflamatorii, necrotice;- sindrom mieloproliferativ;

mobilizare excesivă de aa în sindr.Cushing; retenţie de aa prin tulburarea proteinsintezei prin deficit de insulină;

b)hiperaminoaciduriiSe datorează :

filtrării exagerate în situaţii cu aa în cantitate crescută; filtrarea unor cantităţi ce depăşesc capacitatea de reabsorbţie

tubulară : prin suprasaturaţie; tulburarea transportului activ tubular renal; competiţie pentru acelaşi transportor a 2-3 aa - prin competiţie de transport , leziuni renale tubulare ce duc la colorarea pragului renal - intoxicaţii cu metale grele

ex: - plumb - eliminarea de alanină - mercur (Hg) - eliminare de glicocol

- leziuni ale membranei glomenulare - SN;- boala Wilson şi sindrom Toni-Debre-Fanconi

B.Wilson = anomalie autosomal recesivă în excreţia hepatică de cupru ce duce la acumulări în ficat, creier, alte organe.

- aminoacidemie normală;- aminioacidurie urmare a leziunilor tubulare produse de cupru

Sindrom Fanconi este caracterizat prin : hiperaminoacidurie, glicozurie; hiperfosfalurie;

Se asociază cu rahitism sau osteomalacia şi cistinoză.

Fiziopatologia nucleoproteinelorNucleoproteinele au în structura lor acid fosforic, riboză, dezoxiriboză,

baze purinice şi pirimidinice.Efectorii propriu-zişi ai nucleotidelor sunt acizii nucleici formaţi din legarea

cu acid fosforic a unui nucleozid format dintr-o bază azotată (purinică sau pirimidinică) şi o pentoză.

Funcţiile nucleotidelor : constituenţi ai genelor care controlează funcţiile generale

celulare şi transmiterea caracterelor ereditare (ADN); stau la baza sintezei de proteine - ADN; sursă de energie macroergică - ATP; sunt coenzime utile reacţiilor biologice - NAD, NADH, FAD prin cAMP şi cGMP donează mediatori a numeroase efecte

biologice;Nucleul purinic (include în molecula sa şi nucleul pirimidinic) formează în

funcţie de radicalii amino sau hidroxiapefaţi în anumite poziţii, două baze purinice : adenina - 6 aminopurina şi guanină - 2 amino - 6 oxipurina

Din catabolismul lor mai pot rezulta şi alţi compuşi purinici ca hipoxantina şi xantina.

Sursa purinelor în organism : catabolismul nucleoproteinelor celulare în stări catabolice speciale; sursă alimentară : extracte de carne, viscere, produse de animale

tinere, lipide; sinteza de “novo” la nivelul ficatului şi extrahepatic (măduva osoasă);În cadrul proceselor de dezaminare şi oxidare purinele sunt degradate

până la acid uric. Acidul uric este eliminat prin rinichi. Există şi posibilitatea unui proces de uricoliză exercitat de mucoasa intestinală şi bacteriile florei intestinale.

Zilnic se elimină 250 - 750 mg. Acidul uric ( 2,5- 7 mg/ dl )

Hiperuricemia = concentraţie de urat în plasmă mai mare de 420 mmol/l (7 mg/dl). Clasificarea hiperuricemiilor1, Hiperuricemia primară a adultului

a) cu excreţie normală de acid uric 75-80% din guta primară - producţie excesivă de acid uric sau şi excreţie urinară de acid uric- boală cu transmitere autosomal dominantă multifactorială

b) exreţie excesivă de acid uric datorită unui deficit genetic de hipoxantin- fosforibozil- transferază ( HGPT )

2, Hiperuricemia primară la copil a) sindromul Lesch- Nyhan encefalopatie cu automutilare, producţie excesivă de acid uric, HGPT este insuficientă sau absentă

c) maladia von Gierke hiperuricemie cu glicogenoză de tip 1 - producţie excesivă de acid uric - eliminare urinară redusă - depozite de glicogen şi lipide- hipoglicemie secundară- boală autosomal recesivă caracterizată prin insuficienţa sau absenţa

glucozo-6- fosfatazei. 3, Hiperuricemia secundară

a) Hemopatiile (sindroame mieloproliferative : leucemii acute sau cronice , mielomul multiplu, mononucleoza infecţioasă, poliglobulii, anemii hemolitice) , se caracterizează prin producţie excesivă de acid uric datorită accelerării turnover-ului acizilor nucleici

b) Nefropatiile cronice – scăderea masei funcţionale renalec) HTA severă – scade excreţia urinară de acid uric prin hiperlactacidemied) Medicamente hiperuricemiante.e) Postul prelungit din tratamentul obezităţii suprimă excreţia tubulară de

uraţi prin producerea în exces de acizi beta hidroxibutiric şi alţi corpi cetonici.

f) Regim alimentar cu exces de carne g) Alte afecţiuni: boala Cushing, hiperparatiroidism, sarcoidoză, psoriazis.

Cauze :1. Creşterea producţiei de uraţi :

aport alimentar - 50% apar ca acid uric; sinteză de novo; degradarea exagerată a nucleoproteinelor purinice ca în:

- crize leucemice explozive;- terapia citostatică

- infarct miocardic acut;- inhalarea de fum;- I.R. acută (respiratorie)

2. Scăderea excreţiei de acid uric filtrare glomerulară scăzută; secreţie tubulară scăzută; intensificarea reabsorbţiei tubulare;

Stări ca : cetoacidoza diabetică, inaniţia, intoxicaţia cu etanol, acidoza lactică şi intoxicaţia cu salicilaţi sunt însoţite de acumulări de acizi organici ce concurează cu uratul pentru secreţia tubulară.

3. Mecanisme combinate la cei cu deficienţa de glucoză 6 fosfataza intoleranţă ereditară la fructoză alcool - cauzează degradarea hepatică accelerată a ATP-ului;

hiperlactacidemia ce blochează secreţia de acid uric

Complicaţiile hiperuricemieiGută implică succesiune tipică de :

artrită gutoasă hiperuricemia asimptomatică gută intercritică - cu intervale gută cronică sau tofaceică

Guta acută este declanşată de depunerea cristalelor de urat la nivelul sinovialei articulare urmată de interacţiunea cu leucocitele polimorfonucleare.

Sunt implicate mecanisme umorale şi inflamatorii.- este activat complementul prin cele 2 căi- sunt activate f.XII şi coagularea de contact cu generarea de

bradikreină, kalicreină şi plasminăInteracţiunea uraţi-neutrofile duce la eliberarea de enzime lizozomale,

radicali liberi de O2, leucotriene, PG, cologenaze şi proteaze.Fagocitoza cristalelor de către neutrofile eliberează factor.chemotactic

indus de cristale, leucotriene (B4 ) şi C5a. Fiind chemotactice, contribuie la răspunsul leucocitelor polimorfonucleare din faza iniţială a artritei acute. Acestea vor înlocui mononuclearele şi determină eliberarea PGE2, enzime lizozomale TNF şi IL1 şi 6.

Celulele sinovialei determină şi ele eliberarea de mediatori inflamatori. Potenţialul inflamator este afectat de prezenţa proteinelor absorbite. Ig.G

intensifică secreţia plachetară indusă de cristale, creşte generarea de superoxizi şi cresc enzimele lizozomale eliberate de PMN.

Apoproteina B ce intră în structura L.P. inhibă stimularea neutrofilelor. În mod normal nu este prezentă în lichidul sinovial, dar prin dezvoltarea sinovială intră şi molecule mai mari ca L.P. unde se unesc cu cristalele de uraţi jucând rol în declanşarea atacului.

Tofii gutoşi sunt agregate de cristale de urat înconjuraţi de o celulă gigantă celula mononucleară de corp străin a reacţiei inflamatorii. Ei determină deformările şi distrugerile ţesuturilor moi şi dure.

La nivelul articulaţiilor determină modificări ale cartilajului şi osului de tip degenerativ.

Afectarea renală în gute este de tipul : nefrolitiazei; nefropatia uratică - depozite de uraţi în medulară şi piramide,

poate cauza IRC nefropatia cu acid uric , cauză reversibilă de IRA prin precipitarea

acidului.uric în tubii renali. Apare în cursul unei faze acute de leucemie, limfom, după convulsii, stări cu deshidratare şi acidoză.

Tratamentul cu allopurinol ( analog chimic al xantinei ) inhibă xantinoxidaza interferând transformarea hipoxantinei în xantină şi formarea de acid uric . Poate produce litiază xantinică.

Hipouricemia = concentraţie mai mică de 120 m mol/l (2 mg/dl - urat)Apare după:

medicamente ca aspirina, materiale de contrast pentru raze X hiperalimentaţia intravenoasă - infuzie crescută de glicina în boli neoplazice, ciroza hepatică D.Zaharat, sindrom Fanconi, B.Wilson, cistinoză, mieloame, intoxicaţii

cu metale grele allopurinolul, disfuncţii hepatice severe induc hipouricemie cu excreţie

crescută de xantină şi hipoxantină , substaţe de contrast iodate deficienţe moştenite de xantinoxidază

Erori congenitale ale metabolismului purinelor1. Sindrom Lesch-Nyhan

deficienţă de hipoxantin-fosforihoziltransferaza , localizată pe braţul lung al cromozomului X , apare la bărbaţi , femeia fiind purtătoare.

comportament automutilant hiperuricemie

coreoatetoză, spasticitate, retardare mentală

2. Xantinuria ereditară - deficit de xantin oxidază.3. Deficienţă de adeninfosforiboziltransferază.4. Deficienţă de mioadenilat dezaminază.5. Deficienţă de adenilosuccinat liaza.6. Deficienţă de adenozin dezaminază şi de purin nucleozid fosforilază.

Fiziopatologia metabolismului proteinelor tisularePierderi mari de proteine se produc în arsuri, necroze extinse ® 200 g/zi, repausul prelungit la pat ® pierderi de masă muscularăPierderea de proteine se înlocuieşte din rezerve proteice şi aport alimentar

Tulburarea metabolismului proteinelor tisulare duce la instalarea amiloidozei şi a proteinozei alveolare pulmonare.

1. Amiloidoza.Este definită ca depunerea extracelulară de amiloid, o proteină fibroasă.Numele a fost dat de Virchow după culoarea obţinută la amestecul cu iod

şi acid sulfuric.Amiloidul prezintă : ultrastructură, difracţie la raze X, caracteristici

biochimice,este amorf, eozinofilic, extracelular şi ubicuitar în distribuţie. Organele afectate au consistenţă elastică, aspect ceros, roz sau gri.

Clasificare clinică : amiloidoză primară AL- fără boală preexistentă amiloidoză asociată cu mielom multiplu AL amiloidoză secundară sau reactivă AA

- asociată cu boală infecţioasă cronică: osteomielită, tbc, lepră- asociată cu boală inflamatorie cronică - artrită reumatoidă

amiloidoză heredofamilială amiloidoză locală amiloidoză asociată cu vârsta amiloidoză apărută la hemodializaţii cronici

Compoziţia chimică este diferită pentru diferitele forme clinice de amiloid astfel că :

a fost demonstrată analogia între fibrele amiloidului prinar (AL) şi amiloidul din mielomul, respectiv cu lanţurile uşoare (Ig) polipeptidice cu deosebirea că lanţurile uşoare lambda sunt de 2 ori mai multe ca cele Kappa.

altă proteină amiloidul A(AA) a fost izolată la bolnavii cu amiloidoză secundară şi febră mediteraniană = este o proteină unică formată din 76 resturi de aa aranjaţi într-un lanţ. A.A. este obţinut prin proteoliza amiloidului seric A (SAA).

SAA - sintetizat în ficat, migrează în complex cu HDL şi este cunoscut ca apoSAA. Rezultă deci că diferenţe minime de aa pot afecta amiloidogeneza.

SAA - se comportă ca un reactant de fază acută - creşte în inflamaţii şi infecţii IL-1 este factor de inducţie SAA din hepatocite. Reglarea conversiei SAA în AA insolubilă nu se cunoaşte

polineuropatia-amiloidă familială (FAP) este o boală ereditară dominantă în care a fost izolată o proteină - transtiretina (prealbumină) - este un singur aa substituit respectiv valina din poziţia 30 cu metionina

Au mai fost izolate - precalcitonina din carcinomul tiroidian - polipeptidul amiloid din insulinomul pancreatic - b2 microglobulina la dializaţii cronici

placa senilă şi amiloidul vascular meningeal din boala Alzheimer sunt formate dintr-o proteină - beta proteină - compusă din 39-43 aa precursorul betaproteinei

Amiloidul mai conţine o componentă P care migrează ca o alfa globulină, asemănătoare cu Proteina C reactivă.

Etiopatogeneza exactă nu se cunoaşte.Experimental amiloidoza AA pare a fi un proces multifactorial la care

contribuie tipul stimului inflamator, natura izotipului SAA şi terenul genetic al gazdei.

În inflamaţie IL-1 stimulează celulele hepatice pentru a produce SAA care va fi degradat de enzimele de suprafaţă ale leucocitelor, monocite şi macrofage.

În amiloidul AL este prezentă o populaţie monoclonală de plasmocite din măduva osoasă care produc în cantităţi mari fragmente de lanţuri Kappa sau lambda, sau clone de Ig, care sunt clivate anormal de enzimele macrofagelor producând degradarea parţială a lanţurilor uşoare responsabile de amiloidoza AL.

Formarea amiloidului poate fi determinată în parte de configuraţia beta intrinsecă a unei părţi din lanţul polipeptidic din transtiretină, beta2, microglobulină sau alte proteine.

În amiloidoza secundară substituţia unui singur aa contribuie la patogeneză. Există o substanţă - factor de intensificare a amiloidului AEF - posibil o citokină care accelerează formarea de amiloid secundar.

Afectarea organică1. Rinichi: proteinurie, nefroză, leziuni ireversibile, este afectat în AA şi AL

2. Ficatul : afectare minimă3. Cord : I.C. congestivă, cardiomegalie, aritmii, apare în AL,

heredofamilială, pot fi afectate şi endocardul, valvele, pericardul4. Piele, AL, papule mici, ceroase, sau plăci în pliuri, faţă, gât, mucoase,

echimoze periorbitale, “sindrom de ochi negru”5. Tract gastro-intestinal, în toate formele de amiloidoze, simptome de

obstrucţie, malabsorbţie, hemoragii, pierderi proteice şi diaree, macroglosie - inflitraţia limbii în AL

6. S.N., neuropatii periferice (AL), hipotensiune, lipsa transpiraţiei, incontinenţă sfincteriană, mai frecvent în formele heredocolaterale

- sindrom de canal carpian- AL,la hemodializaţi cronici,infiltrate în cornee şi corp vitros, pupile zimţate bilateral

7. Sistem endocrin, tiroidă, S.R., hipofiză, pancreas8. Articulaţii, prezent în membrana sinovială, lichid sinovial, cartilaj; cei cu

artropatie amiloidă au şi mielom multiplu 9. Sistem respirator; AL se acumulează în: sinusuri, laringe, trahee,

bronhii, septuri alveolare10. Sistem hematopoetic: fibrinogenopenie, fibrinoliză exagerată, deficit

selectiv de factori ai coagulării Deficit de f.X datorită legării de mase importante de amiloid splenic -

splenectomia.Amiloidoza heredofamilială,boală cu transmitere autosomal dominantă -

excepţie fabra mediateraniană familială (FMF) , cuprinde cazurile cu implicare primară a S.N.

Forme : polineuropatia amiloidă familială boală asociată cu sindrom de tunel carpian şi opacităţi vitroase boală.renală familială cu prezenţa amiloidului amiloidoză cardiacă familială severă amiloidoză cerebrală ereditară cu hemoragii - depozite de resturi

proteice gama neoplasme endocrine multiple ereditareDiagnostic prin biopsie cu prezenţa amiloidului. Suspiciune de boală AA când avem o boală cronică predispozantă pentru

amiloidoză ca artrită reumatoidă, tbc, paraplegie, mielom multiplu, lepră, bronşiectazie la care apare hepato-splenomegalie, boală cardiacă, malabsorbţie, proteinurie.

Suspiciune de AL la pacienţi cu boală infiltrativă difuză neinflamatorie în ţesut mezenchimal (vase, cord, tract, gastro-intestinal) sau parenchimatos (R. ficat, splină, SR).

Tulburările proteinelor plasmaticeI. Hiperproteinemiile peste 9 g/ dl relativă - deshidratare (exicoză)

- evoluează paralel cu Hematocritul reală - catabolism exagerat (inflamaţii cronice, colagenoze,

sarcoidoză, leucemii)- creşterea unor proteine- creşterea Ig sau paraproteine

Apar în : inflamaţii cronice, sarcoidoză, colagenoză, mielom multiplu, leucemii

II. Scăderea proteinelor totale – hipoproteinemia sub 6 g/ dl relativă - hiperhidratare absolută- deficit - alimentar

-absorbţie -sinteză -pierdere de proteine

a) Hipoproteinemia prin deficit de aport sau absorbţie inaniţie regimuri alimentare sărace în proteine ( animale )Echilibrul între proteinele plasmatice şi tisulare se menţine prin consumul

a 30 g proteină tisulare pentru 1g de proteine plasmatice pierdute. Aport normal 1 g proteină / kg corp / zi ( ½ animale)Manifestări ale carenţei proteice:

- edem de foame : hipoalbuminemie si scăderea presiunii coloidosmotice- scăderea troficităţii tegumentelor şi fanerelor- încetinirea formării ţesutului de granulaţie- scăderea rezistenţei la infecţii- anemie hipocromă prin deficit de fier şi proteine- osteoporoză- deficitul în sinteza matricei proteice a osului duce la încetinirea formării

calusului- se asociază frecvent şi cu alte carenţe

b) hipoproteinemii prin deficit de sinteză apar în :- hepatopatii acute sau cronice- afecţiuni diencefalice- comoţii cerebrale encefalice- afecţiuni ale hipofizei ( dereglări ale STH şi ACTH )

c) Hipoproteinemii prin pierderi excesive în :- dispersii cronice- enterite recidivante- enterite acute sau enterocolite cronice- hemoragii recidivate- plasmoragii- revărsate pleurale sau peritonite- supuraţii , arsuri, nefroze, TBC, lues , hipertiroidism, b. Cushing

Carenţa proteică induce apelarea la rezervele glucidice din ficat pe care le mobilizează. Apoi sunt mobilizate grăsimile neutre din rezervoare -> corpi cetonici ce vor fi oxidaţi în ţesuturi.

In final se apelează la proteinele tisulare din ficat, muschi şi rinichi.Modificări fiziopatologice ale denutriţiei proteo- calorice :

- slăbire în greutate- scăderea ţesutului adipos şi a masei musculare- pierderea peste 35-40% din greutate poate duce la deces

Bilanţul energetic negativ epuizează rezervele din ţesutul adipos apelându-se la constituenţi celulari din organe şi ţesuturi cu scăderea capitalului proteic, a apei şi K intracelularDenutriţia proteică la copil determină :- tulburări de creştere- scăderea capacităţii de apărare- atrofia şi dezorganizarea glandelor acinoase pancreatice.- reducerea reticulului plasmatic şi a granulelor de zimogen- scad acizii nucleici Clinic: scăderea greutăţii sub 15% din greutatea ideală, astenie fatigabilitate, aspect palid, buze subţiate, globi înfundaţi, turgor scăzut, fanere fără luciu, tuburări digestive: foame dureroasă, scăderea secreţiilor digestive, hipoclorhidrie, polakiurie, nicturie ( 4l/24 ore), amenoree, impotenţă, genitală.Aparat cardio-vascular: cord dilatat, DC scăzut, TA scăzută, bradicardie; sistemul osos : dureri osoase, osteoporoză sau osteomalacie; tulburări psihice : indiferentă, apatie, refuz alimentar

Edemul de foame este moale, alb, pufos deplasabil cu poziţia , accentuat de efort, se instalează după scădere în greutate sau efort. Este sigurul edem poliuricWilliams a descris două forme clinice de denutriţie la copii:

1, Kwashiorkor denutriţie predominant proteică cu : leziuni tegumentare, edeme masive, ascită, atrofii musculare, temperatură, tensiune şi puls scăzut, hepatomegalie.2, Marasm- denutriţie mixtă predominant calorică cu creştere întârziată şi atrofii musculare.

Scăderea proteinelor duce la scăderea presiunii coloidosmotice cu apariţia edemului, apa rămâne în ţesuturi (proteine sub 5 g/dl). Scăderea presiunii coloid osmotice stimulează sinteza hepatică de proteine.

Deficitul de aa din inaniţie conduce la scăderea proteinelor plasmatice.

III. Disproteinemia, modificarea raportului între fracţiunile proteiceValori normale : albumine 50-59%, aglobuline 3-5%, a2 globuline 7-9%, b

globuline 11-14%, gamaglobuline 16-20%.Disproteinemia primară are la bază tulburarea sintezei proteice,

determinată genetic : analbuminemia tulburarea sintezei de a1 , a2 gamaglobulina afibinogenemia

Disproteinemiile.secundare sunt urmarea unor boli : hepatice, digestive, pulmonare, arsuri, neoplazii, inflamaţii acute

Disproteinemia din inflamaţia acută - răspuns de fază acută , cresc mai mult alfa 2 globulinele. Cresc cel puţin 30 proteine de fază acută cu diverse valori în inflamaţie

Acestea sunt : ceruloplasmină componentele C(C3-C4) - opsonizare

- chemotaxic- degranularea mastocitelor

a1 acid glicoproteină - creşte fibroblaştii a1 - antitripsină a2 - antichimotripsină - remodelarea tisulară haptoglobină fibrinogen - formarea matricei de fibrină proteina C reactivă - activează C, opsonizare amiloidul A din serCreşterea concentraţiei acestor proteine compensează pierderea lor prin

consum în procesul inflamator. Stimularea sintezei hepatice se face de către citokine (IL-6, IL-1, TNF) produse de macrofagul activat, fibroblaşti şi C.E.

În procesul inflamator scad totuşi unele proteine prin scăderea sintezei şi creşterea permeabilităţii vasculare: albumina, prealbumina, transferina, proteina

legată de retinol, alfa 1 şi beta lipoproteinele, prin scăderea sintezei şi creşterea permeabilităţii vasculare.Permit diagnosticul diferenţial între :- meningite purulente unde cresc alfa 1 şi alfa 2 globuline şi meningite virale

unde cresc foarte puţin.- pneumopatii bacteriene ( cresc ) şi virale- bronhopneumopatii grave ,cresc alfa2 globuline şi fibrinogenul dar VSH poate

fi normal ( existenţa unei IR cu acidoză care creşte hematiile în volum şi scade VSH –ul )

Disproteinemia dîn inflamaţia cronică cresc gama proteinele prin proliferarea reactivă a plasmcitelor apar în procese infecţiose subacute sau croniceAfecţiuni ca : endocardita bacteriană subacută, colagenoza,

limfogranulomatoza malignă, sarcoidoza, TBC, PCECreşteri până la 35-38 %.Peste 40% indică leziune hepatică gravă.

Se însoţeşte de pozitivarea testelor de labilitate coloidală a serului, creşte fibrinogenul şi VSH coloidală a serului, în puseele acute ale unui proces cronic cresc a2 globulinele şi fibrinogenul.

Disproteinemia prin pierdere renală de proteine din S.N. scad albuminele şi a1 globulinele (µ1 antitripsină , transferina ) cresc compensator a2 macroglobulină,beta, fibrinogenul şi IgM se pierd zilnic până la 50g proteine

În ser : hipoproteinemie şi hipoalbuminenia cresc a2 şi bglobulinele scad gamaglobulinele (rezistenţă mică la infecţii ) cresc: fibrinogenul, colesterolul, lipidele

L.P.(lipidele) cresc prin efortul ficatului de a sintetiza proteine.

Disproteinemia prin pierdere enterală de proteine enteropatie exudativă fistule intestinale proteinele totale scad(albumine, cresc uşor alfa 2 şi beta) lipide şi colesterol normal

pierderea de proteine în stomac sau porţiunea superioară a intestinului, unde vor fi degradate la aa care nu pot fi preluaţi în totalitate de intestin apărând hiperaminoacidemie şi urie.

Disproteinemia din bolile hepatice

HVA - modificări minime - scad albuminele

- cresc moderat gamaglobulinele Ciroza hepatiă şi H.C.

- cresc gamaglobulinele (IgG, A, M)- scad albuminele ( pierdere de proteine prin

lichidul de ascită şi insuficienţa funcţională a ficatului cu sindrom hepatopiv )- hiperbetaglobuline (ciroză)- scade pseudocolinesteraza- scade protrombina

Disproteinemiaîn sistemul Ig - rezultate dintr-un defect al limfocitelor B(plasmocite) care evoluează cu defect de Ac.

Pot fi :a) primare :

hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou născutului , apare între 3-6 luni când Ig G de la mamă sunt catalizate şi nu a început încă sinteza proprie.

agamaglobulinemia familială legată de sex agamaglobulinemia tardivă deficit imun combinat deficite selective de Ig agamaglobulinemia legată de cromozomul X - Bruton

- absenţa oricărui tip de Ig din ser- lipsesc plasmocitele în ţesutul limfoid- sunt afectaţi copii de sex masculin- imunitatea celulară este normală- infectii piogene, virale, cu paraziţi şi micoplasme.

deficitul de Ig cu Ig M crescute ( şi Ig D ):- infecţii piogene severe- anemii hemolitice- trombocitopenii

- defect în lipsa de maturare a celulelor B ( Ig M sunt sintetizate primele)

deficitul selectiv de Ig A ( sub 0,05 ng/ ml ) :Se asociază cu boli autoimune ( LES, PR, anemie hemolitică , sindrom

Sjogren ), infecţii respiratorii ,gastrointestinale si alergii. deficitul cu subclase de Ig G:se asociază cu infecţii şi boli

limfoproliferative. imunodeficitul variabil comun – mixt.:se asociază cu LES, anemii

hemolitice, PTI, infecţii pulmonare, boli digestive, tumori digestive, anemie Biermer.

Cauze : deficite intrinseci ale celulei B producerea de autonticorpi faţă de celulele T şi B dezechilibrul celulelor T imunoreglatoare

Celulele B pot fi normale sau crescute dar imature şi nu răspund la antigene sau mitogeni prin diferenţiere în plasmocite.Raportul limfocite T helper/ T supresiv fiind inversat, excesul de L.T. supresoare împiedică diferenţierea celulelor BScad Ig G, M, A.; Ig E normal sau crescut.d) Sindroame secundare apar la cei cu : malnutriţie,infecţii

cronice,cancer,boli renale,boli Holdgkin,sarcoidoză,tratamente imunosupresoare. Cea mai severă este SIDA

Sindromul de hiper Ig E ( sindrom Job ): boală cu debut în copilărie, caracterizată de :

Ig E foarte crescut infecţii recurente cu stafilococ ( tegumentare, pleuropulmonare) abcese subcutanate cu stafilococ aureu hemolitic dermatite cronice şi candidozice

Alte disproteinemii :Analbuminemia : lipsa albuminelor,apare la consanguini, edeme şi

hipotensiune, creşte VSH, cresc L.P, transferina, fibrinogenul, pozitivarea testelor de disproteinemie

Deficitul de a1 antitripsină absentă a1globulinelor la electroforeză (a1AT reprezintă 90% din

globulină) predispune la apariţia emfizemului afecţiuni hepatice cronice în copilărie la adult - ciroza asimptomatică ce poate evolua spre carcinom

sensibilitate crescută a ţesuturilor la acţiunea proteolitică a tripsinei leucocitare

Deficitul de ceruloplasminaEste o proteină care conţine cupru : alfa 2 globulină sintetizată de ficat,

concentraţie plasmatică de peste 30 mg%Deficitul apare în b.Wilson în care avem : semne neurologice de tip

extrapiramidal, leziuni hepatice – ciroze, leziuni tubulare renale - aa-urie, coloraţia corneei - inel Kauyser-Fleisher, depunerea de cupru în ţesuturi

Deficitul de siderofilină (transferină)Este o b1 globulină ce fixează şi transportă Fe la măduva hematopoietică.Fe în plasmă : 80-120 mg/dlCapacitatea de fixare este de 300 mg/dlCea mai frecventă este tipul C.Bolnavii cu infecţii cronice au scăzută capacitatea de transport a Fe-ului.

Paraproteinele ( gamopatii monoclonale )În cazul proliferărilor tumorale se dezvoltă un tip de Ig, inerte imunologic

numite paraproteine, hiperimunoglobulinemie neoplazică sau monoclonală. Ca structură corespund fie Ig întregi, fie lanţurilor peptidice izolate (lanţuri L). Apar în

a) Mielom multiplu = proliferare malignă a plasmocitelor în măduva osoasă şi mai rar în ţesuturi moi : ganglioni, splină, ficat, amigdale. Se mai numeşte plasmocitom medular, boala.lanţurilor uşoare.

Plasmocitele sunt anormale şi se caracterizează prin :- multiplicare în măduva osoasă , dispuse focal în cuiburi- agresivitate asupra ţesutului osos- sinteză de paraproteine Bence-Jones, cu lanţuri uşoare

Se produce modificarea măduvei hematopoetice cu : anemie,granulocitopenie, trombocitopenie

În ţestul osos - semnul clasic al bolii osteoporoză difuză osteoliză : craniu “ craniul mâncat de molii “, vertebre, coaste, pelvis, dureri

osoase la mişcare, fracturi osoaseSecundar apar :

tulburări circulatorii prin hipervâscozitate hemoragii - trombocitopenia I.R. - lezarea epiteliului tubular renal amiloidoza - depuneri de paraproteine în ţesuturi

infecţii prin tulburarea sintezei de globuline normale Laborator :

- VSH crescut- hiperproteinemia > 10 g/dl- hipergamaglobulinemie monoclomală

Ig G - 53% Ig A - 25%Ig D - 1%20% - lanţuri uşoare în sânge şi urină

- urină - paraproteine cu lanţ L- puncţia măduvei - plasmocite anormale dispuse în cuiburi

b) Macroglobulinemia WALDENSTROM- cauză necunoscută (apare mai frecvent la bărbaţi)-producere în exces de paraproteine IgM de către celule maligne limfoplasmocitare din măduvă, splină sau ganglioni limfatici.

Manifestări clinice : limfadenopatie periferică, hepatosplenomegalie, hemoragii în mucoasă, retinopatie , tulburări vizuale, tulburări neurologice până la comă paraproteinemică, I.C., anemie, infecţii recurente, afectare renală redusă

Suspiciune de diagnostic când la FO găsim vase dilatate, hemoragii, exudate cu hematii în fişicuri şi hipervâcozitate a serului ( de 4 ori )

Laborator : IgM, hipervâscozitate,hiperplazia celulelor limfoide în măduvă

c) Boala lanţurilor grele Clinic : fatigabilitate , infecţii cronice, limfadenopatie, splenomegalie.

Este o boală malignă limfoplasmocitară în care paraproteinele sunt alcătuite din lanţurile grele H, în special Fc, proliferare de plasmocite şi limfocite în măduvă, splină şi ganglioni limfatici. prezenţă în sânge şi urină de paraproteine,proteinurie, anemie , trombocitopenie, deficit de anticorpogeneză, rezistenţă scăzută la infecţii3 tipuri - boala lanţurilor grele IgG-gama – Franklin; IgA alfa – Selligman, Ig µSemn patognomonic: edem al palatului moale şi luetei , noduli Waldeyer măriţi de volum

Crioproteinele sunt proteine plasmatice care sub 37o precipită iar la reîncălzire dispar, componente ale gamaglobulinelor. Pot creşte vâscozitatea sângelui şi pot determina fenomene Raynaud, ulceraţii superficiale, purpură recidivantă, artralgii, GN

Paraproteine ca markeri-tumorali- a1 fetoproteină- antigen carcinoembrionar

- a2 glicoproteină în graviditate

SINTEZAHipoalbuminemia

deficit de aport : subnutriţie, malabsorbţii ( pancreatite, enterite) deficit de sinteză : H.C, ciroze pierderi masive:, S.N., diaree, steatoree, fistule intestinale, tumori,

infecţii cronice, intoxicaţii cronice. congenital - hipoalbuminiemie

Hiperalfaglobulinemia - Hiper a procese inflamatorii şi distructive ale ţesutului conjunctiv însoţite de

creşterea fibrinogenului, glicoproteinelor, VSH inflamaţii acute : infecţii, R.P. Acut, pneumonii, febră tifoidă infarct miocardic neoplasm S.N.: cresc a2 globulinele, scad gamaglobulinele, scad albuminele

HiperBetaglobulinele hepatite toxice, ciroze S.N., cancere, b.Cushing betaplasmocitom

Hipergamaglobulinele boli.infecţioase bacteriene, virale, parazitare boli.de colageni (PR) sclerodermie, LED, H.C., ciroze obstrucţii de căi biliare, nefrite, artrite, leucemii, mielom multiplu

Boli inflamatorii cronice şi tumori maligne : hiperalfa şi hipergamaglobuline

Ciroze hepatice : hiperbeta şi hipergamaglobuline

Hipoglobulinemiile, după radioterapie, infecţii cronice.prelungite, denutriţii, citostatice, arsuri

Hiperfibrinogenemia: boli cardiace, boli renale, colagenoze, boli hepatice, neoplasme , coagulopatii

Hipofibrinogeniile

Sinteze insuficiente în ficatul din : hepatite, ciroze, intoxicaţii, scorbut, cancere gastrice, boli carenţiale, defecte genetice

Fiziopatologia metabolismului ureei ( 20-40 mg/dl)

Amoniacul este îndepărtat prin : fixare de către acidul glutamic -> glutamina şi formare de ureeGlutamina furnizează amoniac pentru sinteza de uree în ciclul ureogenetic de la CO2 şi NH3 prin ciclul Krebs.Formarea de uree are loc exclusiv în ficat. Un regim echilibrat determină o excreţie de uree de 15-40g /24 ore .

Metabolismul creatinei şi creatininei 1. Creatina :sintetizată din aa în ficat şi rinichi, o parte se elimină urinar, iar o

parte este captată de muşchi -> fosforilare -> creatinină- > plasmă -> eliminare renală

- valori 0,2-0,8 mg/dl- eliminare renală 0-50mg/ 24 ore- creşteri urinare indica leziuni musculare

2, Creatinina:- produs al catabolismului muscular- creşte în IRC- test fidel al capacităţii funcţionale renale pentru că nu depinde de

conţinutul alimentar în proteine.- valori 0,7-1,4 mg/ dl- eliminare urinară de 1-2 g/24 ore.