FARMACEVTSKA TEHNOLOGIJA I

Fakulteta za farmacijo, 2. letnik

SENT TO YOU FROM HEAVEN… TO MAKE YOUR LIVE A LIVING

HELL

2

1. FARMACEVTSKI ZAKONIKI IN STROKOVNA

TERMINOLOGIJA

Farmakopeja je zbirka strokovnih predpisov o:

- IZDELAVI FO in ZU

- PRESKUŠANJU istovetnosti, čistoče in kakovosti zdravil in substanc

- SHRANJEVANJU in OZNAČEVANJU ZU in FO.

trenutno veljavna: Ph. Eur. 7th Edition

v SLO je do 1997 veljala Ph. Jug. IV, s 1. januarjem pa so uveljavili 3. izdajo

Evropske farmakopeje od takrat naprej implementiramo v slovenski prostor vse

izdaje farmakopeje in njenih dodatkov

Corpora ad usum pharmaceuticum – substance za farm. uporabo:

to so vse organske in anorganske snovi, ki jih uporabljamo kot ZU ali PS pri izdelavi

zdravil

nekatere substance so enkrat v vlogi PS, drugič aktivne snovi

ta pomožne kot za aktivne substance morajo veljati povsem enaka merila za kakovost

ZU morajo biti izdelane skladno s predpisanimi specifikacijami

PS pa so le redko izdelane specifično le za farm. uporabo, zato so (ali pa tudi ne)

proizvedene skladno s standardi GMP (dobra proizvodna praksa) tako je

zagotovljena njihova kakovost od izhodnih snovi do končnega izdelka

voditi je potrebno analizne certifikate z rezultati o kvalitativnih preizkusih PS

Dobra proizvodna praksa je sistem za doseganje kakovosti, ki zagotavlja dosledno izdelavo

in kontrolo izdelka po merilih za kakovost ter ustreznost namenu uporabe, kakor zahteva

dokumentacija za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom oziroma specifikacije izdelka.

FRC – s funkcionalnostjo povezane lastnosti:

fizikalno kemijske lastnosti PS/ZU, vsebnost stranskih produktov, ki jih uporabljajo

za izboljšanje predvidene funkcionalnosti

ovrednotijo jih z določenim postopkom izdelave ali analiznimi postopki

(eksperimentalno)

identificirajo jih uporabniki PS, in so lahko ne nujno tiste lastnosti, ki jih kontrolirajo

proizvajalci

je del posameznih monografij

FS – Formularium Slovenicum:

1998

slovenski dodatek k evropski farmakopeji

je slovenski farm. zakonik (skupaj z Ph. Eur.)

omogočil je oblikovanje slovenske farm. terminologije, ki je potrebna v farm. stroki,

ko pride do problematike zdravil

FS 2.0 2005, 5. dopolnilo 2010 FS 2.5

vsebuje: izbrana splošna poglavja Ph. Eur., splošne monografije, FO, nacionalne

monografije (galenskih izdelkov), fiz-kem metode, farm. tehn. postopke

3

RECEPTIRANJE

zdravniški recept: javna listina, s katero strokovnjak, ki je usposobljen in pooblaščen za

predpisovanje zdravil, predpiše zdravilo, ki ga v lekarni izda pooblaščena oseba

recept: vrsta zdravniškega recepta, na uradnem obrazcu, na katerem usposobljen

strokovnjak prepiše zdravilo za posameznika, ki ga v lekarni izda pooblaščena oseba

neobnovljivi: zelen, zdravilo se sme izdati samo enkrat

obnovljivi: bel, zdravilo se sme izdati večkrat

izdaja na recept: prescription drugs le v lekarnah

ob pravilni uporabi lahko predstavljajo posredno ali neposredno nevarnost za

uporabnika

pogosto se uporabljajo nepravilno, zato lahko ogrozijo zdravje

vsebujejo ZU, katerih neželeni učinki zahtevajo nadaljnje raziskovanje

so za parenteralno uporabo

izdaja brez recepta: OTC (over the counter) v lekarnah in specializiranih trgovinah

morajo imeti majhno toksičnost

majhno tveganje za neželene učinke

ne smejo imeti interakcij s splošno uporabljenimi zdravili

namenjena so za samozdravljenje, omejeno na preprečevanje, lajšanje in

odpravljanje simptomov, ki ne zahtevajo posvetovanja z zdravnikom

ne smejo predstavljati tveganja za razvoj rezistence na zdravila

imeti morajo navodila za uporabo in označena, da omogočajo varno

samozdravljenje (da je mogoče nadomestiti posvet z zdravnikom)

zdravila za ublažitev bolečin v FO za zunanjo uporabo, olajšanje izkašljevanja

in kašlja, dezinfekcijo ustne votline, kože, olajševanje težav zaradi nahoda in

prehlada, ublažitev psihičnih težav, izboljšanje odpornosti, lajšanje težav pri

vnetju sečnih poti

sestava:

Rp … SUPERSCRIPTIO

lastniško ime zdravila … PREASCRIPTIO

FO in jakost zdravila … SUBSCRIPTIO … tudi navodilo, kako se zdravilo izdela

količina zdravila … SUBSCRIPTIO

odmerjanje in način uporabe … SIGNATURA

št. zdravnika … NOMEN MEDICI

administrativen del: ime in priimek uporabnika, datum rojstva, spol, …

magistralni izdelki: pripravljeni v lekarni za določenega uporabnika

generiki: kupiš patent in prodajaš zdravilo, je biološko ekvivalenten originatorju, ima enak

biološki odziv pri ljudeh kot originator

signature:

bele z rdečim robom: za zunanjo uporabo

bele: za vsa ostala zdravila

zeleno: opozorilne (strup, inhaliranje, na hladnem, vnetljivo, … )

4

Faze razvoja zdravila:

učinkovina: testiranje 10000-30000 ZU, 7-8 let traja, da pridejo do 1 ZU

faza 0 – predklinična faza: in vitro študije, na živalih

faza 1: študije na majhnem številu prostovoljcev (razvoj oblike)

faza 2: klinično testiranje 100-300 bolnikov na izbranih klinikah

faza 3: razširjeno preizkušanje na klinikah do 3 let

faza 4: po sprostitvi na trg (registracija v državah, kjer se bo prodajalo, proizvodnja)

ZU:

sestavina zdravila

farmakološko aktivna

namenjena uporabi v diagnostiki, zdravljenju ali preprečevanju bolezni

PS:

vsaka sestavina, ki ni ZU

lahko je nosilec ZU (vehikel v tekočih FO, podlaga v poltrdnih in trdnih FO)

z njo izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost

za bolnika, olajšamo proizvodnjo

FO z običajnim sproščanjem: ni prirejeno z obliko ali načinom proizvodnje, ampak je odvisno

od lastnosti snovi

FO s prirejenim sproščanjem:

podaljšano

zadržano

pulzirajoče

biološko zdravilo: ZU je biološka snov, pridobljena z uporabo biološkega vira (celične

kulture, tehnologija rekombinantne DNK, iz krvi ali plazme, imunološka zdravila)

farmakovigilanca: sistem ugotavljanja, zbiranja in vrednotenja neželenih učinkov zdravil

generik: zdravilo z enako kakovostno in količinsko sestavo učinkovine in FO kakor

referenčno zdravilo in čigar bioekvivalenca je dokazana z ustreznimi študijami biološke

uporabnosti

galenski izdelek: zdravilo, pripravljeno v galenskem laboratoriju lekarne, namenjen za

izdajo na drobno v lekarni

magistralni pripravek: zdravilo, izdelano v lekarni po receptu za določenega uporabnika

imunološka zdravila: vključujejo cepiva, toksine, serume, alergene (učinkovine,

sposobne izzvati imunost

referenčno zdravilo: tisto, ki ima dovoljenje za promet

5

SHRANJEVANJE IN FARMACEVTSKA OVOJNINA

Zdravilo mora imeti ves čas uporabe enake lastnosti kot ob izdelavi. Za dosego tega je

potrebno shranjevati zdravilo pri ustreznih pogojih in izbrati primerno ovojnino.

nima splošne monografije v Ph. Eur.

velja splošno farmakopejsko načelo: izdelek mora v osnovnem, neodprtem vsebniku

ustrezati zahtevam do konca roka uporabnosti

shranjevanje je del monografij posameznih ZU ali PS

Temperaturna območja (splošna farm. načela):

pod -15°C … globoko zmrznjeno

2-8°C … v hladilniku

8-15°C … hladno ali mrzlo

15-25°C … sobna T

vrsta farm. ovojnine:

stična = v neposrednem stiku s FO vsebnik + zaporka

primarna = vključuje stično in njene funkcionalne dele zaščita FO pred vplivi iz

okolja + podajanje osnovnih informacij z identifikacijo zdravila

zunanja/sekundarna = primarna s FO identifikacija zdravila + informacija o

zdravilu in uporabi

terciarna = transportna ovojnina in navodilo za uporabo

Vsebnik mora:

omogočati odvzem odmerka

zaščito

zagotavljati mora minimalno izgubo zdravila

z zdravilom ne sme kemično in fizikalno reagirati

vrste:

enoodmerni: papirnata kapsula

večodmerni: nedeljen prašek

dobro zaprt: ščiti pred kontaminacijo s trdimi delci in tekočino

zrakotesen: ščiti pred kontaminacijo z zrakom

zataljen: najbolj ščiti pred zrakom in zunanjimi vplivi (ampule)

zavarovan pred posegom: pokaže, da smo prvi zdravilo odprli (folija)

zaporke:

navadne: navojna

varnostne: za otroke varna, z ali brez navoja, poseben sistem odpiranja

z aplikatorjem:

z nanašalnikom

s kapalko

z mehanskim pršilnikom

s čopičem

s posipnikom

s pršilnim ventilom

z iglo

6

TRDE FO:

lonček

steklenička

plastenka

fiola: valjast vsebnik s pokrovom ali zamaškom s sušilnim sredstvom (ali brez), FO je

zavita

pretisni omot: iz dveh delov, eden oblikovan v mehurček, drug del je folija

odlepni pretisni omot: z dodatno zaščitno ovojnico

dvojni trak

STERILNE FO:

ampula: steklena, plastična

viala = prebodna steklenička: steklen vsebnik z gumenim zamaškom, ki ga

prebodemo z injekcijsko iglo, in je zaščiten s kovinsko zaporko

infuzijska steklenica: nevtralno steklo ali ustrezni polimerni materiali

infuzijska vrečka: lahke, prozorne, brez plastifikatorjev, stisljive, iz kopolimera EVA

(etil vinil acetat), različni volumni (250mL – 3L)

POLTRDE in TEKOČE FO:

kapalna steklenička (plastenka)

steklenička (plastenka) s kapalko: možnost kontaminacije manjša

steklenička <250 mL, steklenica

plastenka

lonček

tuba: lahko je priložen nastavek za odmerjanje

DRUGO:

blazinica: večslojni vsebnik za tekoče ali trde FO

pršilnik: plastičen, steklen, kovinski, keramičen, vsebuje okolju prijazen plin, vsebino

razpršimo mehansko ali z nadtlakom

napolnjene injekcijske brizge

odmerne brizgalke

transdermalni obliži

inhalator

Funkcija = zaščitna + informacijska + uporabna

zaščitna:

pred fiz-meh poškodbami (vibracije, kompresij, punkcije)

pred zunanjimi vplivi (O2, CO2, vlaga, svetloba, tem. spremembe, kontaminacija z

delci)

zaščita vsebine pred izgubo hlapnih snovi

zaščita okolja pred zdravilom (citostatiki, radiofarmaki)

informativna:

oznake previdnostnih ukrepov (trigonik ∆, narkotik §, omejena količina enkratne

izdaje !

uporabna:

zagotavlja natančnost odmerjanja

priročnost uporabe

zaščita pred neželenim zaužitjem, ponovno zapiranje, poceni, ekonomična

7

pri izbiri moramo upoštevati:

naravo izdelka (reaktivnost, občutljivost za vlago in O2, kompatibilnost)

lastnosti FO

rok uporabnosti

način jemanja

značilnost bolnikov, ki jim je zdravilo namenjeno

način izdaje zdravila

STEKLO:

+ prozornost

+ lesk

+ rigidnost

+ kemijska internost

+ enostavno čiščenje

+ učinkovito zapiranje in odpiranje

- velika specifična teža

- krhkost

vrste:

nevtralno: ni ionski izmenjevalec, dodani so SO2, NH4SO4, NH4CL, kar

nevtralizira spojine na površini

površinsko obdelano natrijevo steklo

natrijevo steklo: Na+ se izločajo iz stekla v raztopino, če predolgo stoji se

pH poveča, avtoklaviranje ni primerno

kemijska stabilnost steklenih vsebnikov se izraža s hidrolitsko rezistenco:

- tip I: nevtralno steklo, visoka HR, za parenteralno, kri

- tip II: površinsko obdelano Na steklo, visoka HR, za kisle in

nevtralne vodne raztopine za parenteralno

- tip III: Na steklo, skromna HR, za nevodne parenteralne, parenteralne

praške, neparenteralne FO

- tip IV: Na steklo, nizka HR, trdne, tekoče, poltrdne, neparanteralno

preskusi za steklo:

hidrolitska rezistenca: v steklo dajo določen volumen vode, zatalijo, avtoklavirajo,

titrirajo z 0,01M HCl, da določijo količino sproščenih alkalij

arzen

prepustnost svetlobe za obarvane vsebnike: 90% svetlobe v območju 300-350nm

mora steklo zadržat

odpornost na T

odpornost na centrifugiranje

PLASTIKA:

termoplasti: se utekočini pri višji T, oblikujejo jih s pihanjem v kalupe

duroplasti: pri višji T se ne spremeni, iz bakelita

+ lahki

+ kemično indiferentni

+ poceni

+ nelomljivi

8

+ se oblikujejo in odlikujejo po elastičnosti

- so sposobni ekstrahirat snovi iz vsebnika v vsebino

- adsorpcija

- absorpcija

- možne interakcije s sestavinami zdravila

- prepustnost za vlago in pline

- prehod svetlobe, razen če so črno pigmentirani

- imajo elektrostatski naboj

- majhna fiz-meh odpornost

lastnosti izboljšamo z dodatki:

mehčal: dodajo plastičnost

stabilizatorji: povečajo odpornost na višjo T

antioksidanti: za zaščito pred O2

polnila: trdnost in trajnost

antistatiki

plastifikatorji

maziva

drsila

barvila

UV filtri

a) polietileni: kemično dobro obstojni, poceni

LDPE:

nižji tlak in T

prisotnost koordinacijskega katalizatorja

polimer z nizko spec. gostoto, manj kraki

mehkejši, prožnejši, bolj prosojen

neprimeren za sterilizacijo, občutljiv na višjo T

HDPE:

visoka T in tlak

prisotnost radikalskega katalizatorja

visoka spec. gostota, več kraki

manjša permeabilnost za pline

večja odpornost na kemikalije, olja, topila

lahko se sterilizira v avtoklavu, ker so trdni, rigidni, zaestreni

b) polipropilen PP

močan trden film

inerten na maščobe in olja

ima manjšo tendenco po absorpciji konzervansov in dišav

odporen na povišano T

c) polivinilklorid PVC

nizka prepustnost za vlago

dobro kemično odporen

nizka prepustnost za olje in maščobe

fiz-kem občutljiv, zato dodajo mehčala

razpada pod vplivom UV

problematično je uničevanje

9

d) polietilentetraftalat PET

prozoren, močan film

majhna prepustnost za vlago

odporen na šB, šK in topila

okolju prijazen – recikliranje

e) etilenvinilacetat kopolimeri EVA

za infuzijske vrečke in cevke za infuzije

KOVINE:

za izdelavo tub in aerosolov

proizvodnja:

99% zlitina Al naredijo rondele, uprašijo z mazivom, ekstruzija tube, oblikovanje

navojnega dela, kalitev na 1000°C, da so bolj trdne in stabilne lakiranje (lak ne sme

pokat, d ne pride v zdravilo) tisk, zaprtje

+ lahke

+ nelomljive

- ne da se jih ponovno napolnit

+ ščiti pred vlago, zrakom, svetlobo

- lahko se prelomijo

- tisk se lahko po večkratni uporabi prelomi

plastične tube: cenejše, obdržijo svojo obliko, po stisku posrkajo zrak nazaj v tubo, ni

potrebno lakirat, prepustno za vlago in zrak

laminatne tube: zmes večih folij, bolj prilagodljive, manj nagnjene k poškodbam, nepropustne

za paro in zrak, dobro stiskajo, temeljijo na različnih kombinacijah papirja, folije, palstike z

adhezivi, laki, vsebujejo 5 plasti

10

FARMACEVTSKO TEHNOLOŠKE OPERACIJE

FILTRIRANJE

namen filtriranja v farmaciji:

za pridobivanje vode, zraka, plinov v proizvodnji zdravil

pri fermentaciji za pridobivanje ATB, hormonov, encimov, AK, alkohola

v proizvodnji oftalmikov

v proizvodnji parenteralnih raztopin velikih in majhnih volumnov

LVP = veliki volumni: enoodmerni volumni 100mL-5L

SVP = majhni volumni: raztopine volumna od 20mL napolnjene v viale, injekcije, ampule

mehanizem lovljenja delcev:

lovljenje na površini

ločevanje glede na velikost delcev

lovljenje v notranjost filtra

adsorpcija

materiali za filtre:

poliamid

derivati celuloze: nitroceluloza, acetat celuloze

polikarbonati

politetrafluoroetilen

polisulfonski polimeri

steklo, keramika

izbiramo glede na lastnost snovi, ki jo filtriramo (pH, močljivost, velikost por,

adsorptivnost)

MEŠANJE

principi:

Konvekcijsko gibanje z vsiljeno menjavo mest sosednjih delcev, kot ga srečamo v

napravah z gibljivim mešalom.

Difuzijsko gibanje je porazdelitev delcev po novo nastalih površinah npr. v mešalnih

bobnih.

Strižno gibanje je često povezano z zmanjšanjem velikosti delcev, pregradami ali

vrtečimi ali drsnimi elementi npr. kroglice v krogličnem mlinu.

SUŠENJE

a) z razprševanjem:

razprševalni sušilnik

substanca se giblje

konvekcijsko z vročim suhim zrakom

voda odpareva

tlak je atmosferski

postopek: priprava tekočine za razprševanje, razprševanje le te skozi šobo

(enokanalna, dvokanalna pod tlakom, rotirajoči disk), kapljice se stikajo s tokom

vročega suhega zraka ali inertnega plina, razpršene kapljice se sušijo, zbiranje

trdnih delcev

11

MEŠANJE

pri mešanju praškov moramo opredeliti vrsto mešalca, napolnjenost mešalne posode,

čas mešanja, število vrtljajev na minuto, zato ker to vpliva na doseganje stopnje

homogenosti zmesi

vrste mešalcev: gravitacijski, stacionarni z lopaticami, hitri mešalnik, vrtinčno slojni

mešalnik, vakuumski

POMOŽNE SPOJINE

- izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, izgled zdravila, sprejemljivost za bolnika,

olajšamo proizvodni proces

Zdravilna učinkovina

- Proizvajalčevi načrti namenjeni farmaciji

- Visoka vrednost, majhen volumen

- Omejeno število izdelkov

- Zelo regulirana (patent, registracija)

- Jasno postavljena pravila

- Dobra proizvodna praksa GMP

- Serijski procesni sistem

- Več strokovnjakov v regulatornih organih na farmacevtskem področju

Pomožna snov

- Vsestranska uporaba zunaj farmacevtske industrije

- Majhna vrednost, velik volumen

- Številni izdelki

- Manj zaščitena

- Potrošniško usmerjena hrana, kozmetika, splošne dobrine

- Zagotovljena kakovost

- Kontinuirni proces proizvodnje “na angro”

Zahteve za PS:

kompatibilne s sestavinami sistema

fiziološko dobro prenosljive

enake kem-fiz lastnosti od sarže do sarže

ustrezna mikrobiološka kakovost glede na namen uporabe

Vloga:

omogočijo varno uporabo zdravil

vplivajo na sproščanje ZU

omogočajo stabilnost

omogočajo kompatibilnost

12

REKTALNE FO

DEF: namenjene rektalni uporabi za dosego sistemskega in lokalnega učinka, lahko pa

uporabljamo tudi v diagnostične namene

PREIZKUSI:

enakomernost odmernih enot

enakomernost vsebnosti

enakomernost mase

raztapljanje

SVEČKE

trdne, enoodmerne

oblika, volumen in konsistenca so prilagojeni za rektalno aplikacijo

izdelava: vlivanje ali stiskanje

idealna podlaga:

netoksična

neiritirajoča

kompatibilna z ZU

raztopi ali raztali se v rektalni tekočini

stabilna

ne vpliva na sproščanje in absorpcijo ZU

ozek interval taljenja

zadostna kontrakcija oblike po strjevanju

ustrezna viskoznost taline

zagotavljati mora optimalen profil sproščanja

a) lipofilne podlage:

kakavovo maslo: naravni lipid iz mešanih trigliceridov s C12-C18

maščobnimi kislinami

- polimorfizem

- nezadostna kontrakcija pri strjevanju

- nizka točka zmehčanja

- kemična nestabilnost

- majhna sposobnost absorpcije vode

- cena

trda mast: polisintezni produkt, zmes mono- di- in trigliceridov s C12-C18

maščobnimi kislinami

+ nima polimorfnih oblik

+ nasičene maščobne kisline

+ manjše kislinsko število

+ večje hidroksilno število

+ večja sposobnost absorpcije vode (možen večji razpad ZU občutljive na vodo)

b) hidrofilne podlage:

v vodi topne

glicerol želatinaste, glicerol milne, makrogolne podlage

- T taljenja je višja od telesne temperature

- zelo higroskopne

- majhen volumen rektalne tekočine (1-3ml) onemogoča pravo raztapljanje

13

- znane inkompatibilnosti s fenoli, sulfonamidi

- zaradi solubilizacijskega značaja imao ZU težnjo ostati v podlagi počasna

hitrost sproščanja

topnost učinkovine v rektalni tekočini določa hitrost absorpcije, zaželena je topnost v

lipidih, ki je pogoj za prehod skozi rektalne membrane.

površinske lastnosti: pomembna je odstranitev zraka s površine, drugače lahko

nastanejo aglomerati, kar vpliva na enakomernost vsebnosti

velikost delcev: vpliva na tehnološke in biofarmacevtske lastnosti, manjši so delci,

zmanjšana je sedimentacija med pripravo (enakomernost vsebnosti), manjša je iritacija

sluznice in večja je hitrost raztapljanja (50-100μm)

količina

pKa

Pomožne snovi:

za uravnavanje tališča

za povečanje viskoznosti: koloidni SiO2, Al monostearat

PAS: močljivci, sredstva za deaglomeracijo

REKTALNE KAPSULE

trdne

enoodmerne

podobne mehkim kapsulam z drsljivo ovojnico

podolgovate, gladke

REKTALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE

tekoče

za doseganje sistemskega ali lokalnega učinka, ter v diagnostične namene

ZU je dispergirana ali raztopljena v vodi, glicerolu ali makrogolih

PS: uravnavajo viskoznost, topnost, pH

enoodmerni vsebniki

PRAŠKI in TABLETE za REKTALNE RAZTOPINE IN SUSPENZIJE

enoodmerne

tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi

PS: olajšanje raztapljanja, preprečujejo nastanek pogače

POLTRDNE REKTALNE FO

mazila, kreme, geli

enoodmerne, v vsebnikih z ustreznim aplikatorjem

REKTALNE PENE in TAMPONI

ustrezajo monografiji Zdravilne pene

tamponi so trdne, enoodmerne, za določen čas za v rekltum, ustrezajo monografiji

Zdravilni tamponi

14

+ za pacienta, nesposobnega za peroralno aplikacijo (prizadetost GIT, postoperativno

stanje, otroci, starejši, duševno prizadeti)

+ varna, neboleča aplikacija

+ za ZU, ki niso stabilne v pH v želodcu in so občutljive na encime

+ možnost aplikacije večjih odmerkov ZU

+ za ZU, ki imajo neprijeten okus

- slabša sprejemljivost v nekaterih kulturah

- slaba ali nepopolna absorpcija

- problemi z veliko serijsko proizvodnjo

- zagotavljanje stabilnosti v času uporabnosti

- nastanek proktitisa

- shranjevanje

lokalno zdravljenje:

blažitev bolečine, srbenja z adstringenti

antispetiki

lokalni anestetiki

vazokonstriktorji

protivnetne ZU

odvajala

sistemsko zdravljenje:

zelo ugodna pot za ZU, ki se v velikem obsegu razgrajuje v prvem prehodu skozi jetra

ugodno za ZU, pri katerih je pomembna limfatična absorpcija

in za ZU, ki zahtevajo velike terapevtske odmerke

absorpcija iz rektuma: na absorpcijo vplivajo

volumen rektalne tekočine

lastnosti rektalnega mukusa

vsebine rektuma

motilnost rektalne sluznice je manjša

ni vilov in mikrovilov, kljub temu je površina zadostna za absorpcijo

rektalna tekočina ima omejen volumen (2-3ml), ki je razporejena v 100μm debel film,

volumen je precej manjši kot v GIT, zato je raztapljanje ZU s slabo topnostjo v vodi

omejeno

rektalna tekočina ima nizeko pufersko kapaciteto, pH je 7-8

15

VAGINALNE FO

lokalno zdravljenje:

protimikrobne spojine za zdravljenje infekcij (trichomonas vaginalis, candida

alnicans)

protitumorne spojine za zdravljenje raka materničnega vratu

lokalni kontraceptivi

sistemsko zdravljenje:

spolni hormoni

prostaglandini

vaginalna tekočina:

cervikalni mukus in odluščene celice s stene vagine

iz OH, AK, alifatskih kislin, proteinov, imunoglobulinov

pH: 4-5

v celicah vaginalnega epitelija so prisotni encimi in mikroorganizmi

absorpcija:

debelina vaginalne stene se med menstrualnim ciklusom in nosečnostjo ter menopavzo

spreminja

glavni transport je skozi vaginalno sluznico: difuzija skozi celice in med vmesnimi

prostori

vaginalna mukoza omogoča absorpcijo lokalno apliciranih ZU: perinealni venski

pleksus pudentalna vena vena cava inferior sistemski krvni obtok ?????

prednosti te aplikacije:

nižje in enakomerne krvne koncentracije

manjši stranski učinki

ni učinkov metabolizma prvega prehoda

ni vidna, kot dermalni obliži

ni draženja sluznice

DEF:

tekoče, poltrdne ali trdne FO

za aplikacijo v nožnico

da dosežemo lokalni učinek

ena ali več ZU v primerni podlagi

VAGINALNE GLOBULE

trdne, enoodmerne

jajčaste

volumen in konsistenca prilagojena za vstavljanje

ZU je dispergirana v podlagi, ki se raztali ali raztopi

enake PS in metode izdelave kot pri svečkah: vlivanje

hidrofilne najprimernejše: glicerol-želatinaste, PEG

16

VAGINALNE TABLETE – VAGINALETE

trdne, enoodmerne

jajčaste

ustrezajo monografiji za neobložene ali filmsko obložene tbl

bolj stabilne in lažja izdelava od globul

PS: aditivi za boljšo razpadnost, polnila, razgrajevala, sredstva za dispergiranje

(polivinilpirolidon), drsila

VAGINALNE KAPSULE

trdne, enoodmerne

podobne mehkim kapsulam

jajčaste

podaljšano lokalno delovanje, prirejeno sproščanje

VAGINALNE RAZTOPINE, EMULZIJE ali SUSPENZIJE

tekoče z lokalnim delovanjem

za izpiranje

diagnostične namene

PS: za uravnavanje viskoznosti, pH, povečanje topnosti

enoodmerni vsebniki z aplikatorjem

TABLETE ZA VAGINALNE RAZTOPINE ali SUSPENZIJE

enoodmerne, tik pred uporabo raztopimo ali dispergiramo v vodi

PS: olajšanje raztapljanja, prepečevanje pogače

POLTRDNE VAGINALNE FO

mazila, kreme, geli

enoodmerni vsebniki z aplokatorjem

hidrofilne oblike so v prednosti pred lipofilnimi

potrebno konzerviranje

VAGINALNE PENE

monografija Zdravilne pene

za kontracepcijo

pod tlakom, odmerni ventil in poseben aplikator

so O/V emulzije, podobne lahkim kremam, mešajo se z vodo, so nemastne

ZDRAVILNI VAGINALNI TAMPONI

trdni

enoodmerni

za vstavljanje v nožnico za določen čas

monografija Zdravilni tamponi

dostavni sistemi – bioadhezivne oblike:

omogoča podaljšan učinek: hidrofilni mukoadhezivni polimeri (škrob, kolagen,

proteini, želatina, celulozni derivati)

bioadhezivni hidrogeli, tablete, emulzije in mikrosfere

17

vaginalni obročki: zagotavljajo podaljšano dostavo farmakološko aktivne ZU v sistemski

obtok z nadzorovano hitrostjo

vsebuje steroide (estrogene, gestagene) ali baker in se uporabljajo za kontracepcijo ali

hormonsko terapijo

enakomernejši nivo v krvi

izognitev metabolizmu v jetrih

izboljšana komplianca

18

PRAHOVI

LASTNOSTI TRDNEGA STANJA

a) kristali:

trdno stanje, zaradi intermolekularnih vezi ni zapolnjen ves prostor

urejene strukture v rešetko, vzorec, ki se stalno ponavlja

temperatura tališča – Tm: lahko kristalizirajo

pridobivanje s kristalizacijo iz taline z ohlajanjem ali iz prenasičene

raztopine s precipitacijo (odparevanje topila, ohlajanje raztopine, dodatek

netopila)

b) polimorfizem:

ista snov, drugačna urejenost v kristalno strukturo

polimorfi se med seboj razlikujejo po gostoti, Tt, hitrosti raztapljanja,

drobljivosti, stisljivosti višja je Tm, bolj je močna rešetka, težje se drobi

in počasneje se raztaplja

c) hidrati in solvati:

med kristalizacijo v svojo mrežo ujamejo topilo (solvati) ali vodo (hidrati)

zaradi tega je raztapljanje hitrejše

d) amorfno stanje:

polimeri

semikristalna struktura

trdno stanje, vendar ni vzorca ponavljanja molekul, ni urejenosti

od kristalov se razlikujejo po Tm, Tg – temperatura steklastega prehoda

pod Tg: krhko rigidno steklasto stanje

nad Tg: elastično zmehčano stanje (večja mobilnost molekul)

kristali adsorbirajo vodo, amorfi absorbirajo

DOLOČEVANJE VELIKOSTI DELCEV

velikost delcev vpliva na tehnologijo izdelave FO in na ustrezno delovanje zdravila po

aplikaciji – raztapljanje

zato določimo ekvivalenten premer: velikost predstavimo v obliki histogramov

a) sejalne metode:

velikost delcev določa sito ekvivalenten premer je določen s premerom

odprtine sita

poenoti delce, razbije aglomerate

sejemo suhe delce

sita morajo biti definirana, prav tako čas sejanja

sejanje z vakuumom je hitrejše

45-1000μm

b) mikroskopske metode:

določamo projeciran površinski premer in projeciran premer obsega

s transmisijskim mikroskopom

z vrstičnim elektronskim mikroskopom

19

s svetlobnim mikroskopom

c) Coulterjev števec:

v raztopino elektrolita suspendiramo delce in merimo spremembo električnega

toka v špranji, ki se zazna ob prehodu delca kolikor je delec velik, se tok

prekine

delci morajo biti v elektrolitu netopni

0,1-1000μm

d) laserske metode:

interakcija laserske metode z delci

PCS – fotonska koleracijska spektroskopija: izkorišča Brownovo gibanje delcev za

merjenje velikosti delcev

1nm - 1μm

e) sedimentacijske metode:

Stokesov premer delca: konstantna hitrost usedanja delcev v laminarnih pogojih

delci se v topilu ne smejo topit

0,5-1000μm

ZMANJŠANJE VELIKOSTI DELCEV – MLETJE

lastnosti snovi vplivajo na način zmanjševanja velikosti delcev:

širjenje razpoke in čvrstost delca: če je napetost v delcu prevelika, nastane

razpoka v vezeh, lom se širi

površinska trdnost: trdne snovi težko zmanjšujemo, zato pride do abrazije

mlinov in do kontaminacije vsebine, elastične snovi težko drobimo

a) metoda rezanja

b) metoda stiskanja

c) metode drobljenja: vibracijski in kladivski tip, kroglični mlin

d) valjčne metode: kroglični mlin

e) mokro mletje: ko so delci premajhni in bi lahko prišlo do aglomeracije

f) zračne metode: jet mill micronizer – mlin na curek zraka (pod tlakom) pride do

turbulence, da se razbijejo, zaradi centrifugalne sile se večji delci držijo zunanje stene,

manjši pa notranje in tako gredo ven, večji delci pa ponovno preidejo v turbulenco in

se razbijajo

LOČEVANJE DELCEV

a) metode sejanja:

agitacijske: osciliranje in kroženje sit z neko frekvenco

krtačenje: na vrhu sita kroži še krtača, ki potiska delce skozi odprtino

centrifugalne: sita so psotavljena vertikalno, delci so v toku krožečega zraka

b) sedimentacijske metode

c) Elutriation metode: tok tekočine je nasproten toku vsedanja delcev (alternativa: v

zraku)

d) ciklonske metode: delci v toku zraka ali v tekočem mediju

20

MEŠANJE

pozitivne in negativne zmesi težijo k razmešanu: plini, suspenzije, emulzije

nevtralne zmesi se ne razmešajo: praški, paste, mazila

če imamo manjši % ZU, naj bodo delci manjši, zato da lažje zmešamo

stopnjo mešanja določamo z indexom mešanja:

ocenimo stopnjo mešanja

vemo, kdaj je dovolj premešano

sledimo procesu mešanja

ocenimo učinkovitost

mešalca

ocenimo čas mešanja

- ob začetku mešanja: M=0

- zmešana zmes: M=1

- M= Sr/Sact

- Sr = standardna deviacija vsebnosti vzorca v naključni zmesi –

pričakovana

- Sact = standardna deviacija vsebnosti vzorca zmesi, ki jo preiskujemo

mehanizmi mešanja:

konvekcija: premikajo se veliki praškasti skupki

strig: plast snovi se giblje in teče nad drugo plastjo

difuzija: mali delci gredo med večje, med prazne prostore

segregacija = razmešanje (če predolgo mešamo): odvisna od

velikosti delcev:

ob vibracijah gredo mali delci na dno, veliki pa gor,

veliki delci dobijo kinetično energijo in se nabirajo na robu mešalnika,

lahko se delci prašijo in se usedejo na celotno zmes

gostota delcev:

večja gostota delcev teži navzdol

če so delci veliki in gosti, se to uravnoteži

oblika delcev:

okrogli delci se najlažje zmešajo in razmešajo

dobre pretočne lastnosti

manjša površina, manj je kohezije

- preprečujemo jo tako, da:

- delce ZU in PS so podobnih velikosti (pod 30μm)

- izberemo PS s podobno gostoto, kot jo ima ZU

- poenotimo delce z granuliranjem

- zmanjšamo možne vibracije pri mešanju

- uporabimo naprave, kjer je čim manj premikov zmesi

21

- izdelamo urejeno zmes absorbiramo mikronizirane delce na

večje nosilce, tako da delci postanejo odvisni drug od drugega

lahko pride do segregacije, če nosilec različno velik, če pride do

tekmovanja za aktivna mesta na nosilcu in če je premalo nosilnih

delcev

pri mešanju prahov moramo biti pozorni na:

pravilo rastočih mas

pravo napolnjenost mešalnika

preprečevanje navzkrižnih kontaminacij – čiščenje

možnost odvzema vzorca med mešanjem

ozemljitev mešalnikov zaradi statične elektrike

vrste mešalnikov:

vrtljivi mešalniki: strižno, difuzijsko, konvekcijsko, slabo za kohezivne delce,

ker strig ni dovolj velik za razbitje agregatov, dodajanje drsil

hitro vrteči mešalniki/granulatorji: strižno in difuzijsko, več procesov v eni

napravi (po mešanju je granuliranje)

PRETOČNOST PRAHOV

bolj drobni so delci, večja je površina, večja je kohezija, več je možnosti interakcij

zato ima slabe PL

adhezijo in kohezijo določajo z

nasipnim kotom: večji je kot, bolj je strm stožec, večja je kohezija, slabše so

PL

merjenje strižne napetosti prahov: merjenje upora proti pretoku prahov zaradi

kohezije oz. trenja - > merimo s strižnimi celicami (reologija)

merjenje natezne trdnosti

bolj je snov porozna, boljše so PL

pretok »in bulk«: v ravnotežju so sile pretoka enake silam, ki toku delcev

nasprotujejo to je odvisno od velikosti delcev (manjši so, večja je kohezija), oblike

delcev (iglice, krogci) in prave gostote delcev

packing geometry

PL:

nasipni kot: >50° … slabe PL, <25°… dobre PL

nasipna gostota: Hausnerjevo razmerje ρzbita / ρnasipna,

Carrov index: 100x (ρzbita-ρnasipna) / ρzbita

pretočni čas/kritični premer odprtine: določanje premera je tista najmanjša

odprtina, skozi katero začne prašek enakomerno teči masa/čas

izboljšanje PL:

sprememba velikosti delcev granulat

sprememba oblike delcev sušenje in razprševanje (okrogli delci)

sprememba površinskih sil zmanjšamo elektrostatski naboj z vlago, manj

trenja

dodamo drsila: adsorpcija na večje delce, zmanjšajo trenje, so hidrofobna

spremenimo procesne pogoje: prisilno polnjenje

22

PRAŠKI kot FO:

eno- ali večodmerni

za notranjo (peroralno) in zunanjo (dermalno, posipala) uporabo

+ bolj kemijsko stabilni kot tekoče FO (daljši rok uporabe)

+ primerni, kadar je potrebno aplicirati večji odmerek

+ po zaužitju se hitreje raztopijo kot tableta ali kapsula

+ možna hitrejša absorpcija

- neprimerno pakiranje s strani pacienta (večodmerne odmerek je lahko neprimeren)

- težko prekriti neprijeten okus (možno s šumečimi oblikami)

- nenatančno odmerjanje (problem pri ZU z močnim učinkom)

- neprimerna oblika za ZU, ki so nestabilne v želodcu ali pa poškodujejo želodec

ZRNCA IN GRANULIRANJE

Zahteve:

enakomernost oblike in barve

ozka porazdelitev velikosti

ne smejo vsebovati več kot 10% prahov

dobra drsljivost in PL

dobr razpadnost

3-5% zaostale vlage

ne smejo biti zlepljene

obložena morajo imeti gladko poovršino

GRANULIRANJE

proces združevanja delcev

majhni delci se povezujejo v večje obstojne agregate

velikosti od 0,2-4 mm

v katerih je še prepoznavna oblika

lahko je vmesna stopnja pri izdelavi tablet ali kapsul

+ preprečujemo segregacijo komponent v praškasti zmesi

+ izboljšamo PL, povečamo navidezno nasipno gostoto in zagotovimo, da bo šel določen

volumen zmesi v matrično vdolbino

+ izboljšamo stisljivost in kompaktibilnost

+ zmanjšamo prašenje, še posebej toksičnih snovi

+ lažje stiskamo v tablete

+ zrnca na enoto mase zavzamejo manjši volumen, tako je olajšam transport in

shranjevanje

METODE

a) VLAŽNO GRANULIRANJE:

tekočina za aglomeriranje + vezivo

tekočina ne sme biti hlapna in toksična, zato da jo pri sušenju lahko odstranimo

najpogostejša je voda, EtOH, izopropanol

23

voda:

- hidroliza ZU

- daljše sušenje kot pri org. topilih

+ ni vnetljiva

+ ekološko sprejemljiva

+ manjši stroški

org. topila:

+ za ZU občutljive na vlago

+ alternativa postopku suhega granuliranja

- vnetljiva

- draga

vezivo: omogoča, da granulat ostane v tej obliki, zagotavlja adhezijo med delci, ko

se zrnca posušijo

tri vrste vlažnega granuliranja:

a) klasično (strižno): praškasto zmes navlažimo v strižnem mešalniku, vlažno zmes

potiskamo skozi sita ustrezne velikosti in jih nato sušimo. S sejanjem razdrobimo

prevelike aglomerate in odstranimo prah, ki ga vrnemo v postopek granuliranja

shear mixer = strižni mešalnik

+ proces ni občutljiv na spremembe vhodnih materialov

+ proces lahko ustavimo glede na izgled

- dolg čas izdelave

- veliko različne opreme je potrebno za izdelavo

- izgube materiala zaradi prenosov med procesom

- problematično sušenje: dolg čas, raztopljen material lahko migrira na

površino, zrnca lahko agregirajo preko snovnih mostičkov

b) granuliranje v hitro vrtečih mešalnikih

high shear mixer = hitro vrteči mešalnik

tu poteka mešanje, dodajanje tekočine in gnetenje v eni napravi – postopek

je hiter (10 min), sejanje vlažne zmesi, sušenje v zvrtinčenih plasteh,

sejanje

c) granuliranje v zvrtinčenih plasteh / dograjevanje

fluid bed = vrtinčno slojni granulator

praški se obnašajo kot tekočina, tok zraka, ki je usmerjen navzgor skozi

plast delcev, delce dvigne, jih suspendira in povzroči njihovo hitro gibanje,

da ostanejo večinoma ločeni drug od drugega (hkrati se omočijo in sušijo)

s šobo reguliramo hitrost razprševanja in velikost kapljic (večji tlak na

šobi, manjše so kapljice; premajhne kapljice se sproti sušijo in granulat ne

nastane)

top spray (šoba je nad posodo in je obrnjena navzdol), bottom spray (šoba

je na dnu in je obrnjena navzgor), centrifugalni rotor granulatorji (šoba je

tangencialno glede na produkt)

to je »single pot« metoda: mešanje, segrevanje, vlaženje in sušenje poteka

v eni sami napravi

uporablja se tudi za sušenje, filmsko oblaganje, »layering« – oblaganje s

suspenzijami, izdelavo pelet

+ »single pot«metoda – manjše število potrebnih naprav

+ manjši stroški

+ manjše izgube med prenosi

+ krajši čas izdelave

24

+dobra avtomatizacija, ko so poznani vsi procesni parametri

- visok začetni strošek

- težavna optimalizacija procesa izdelave, potreben je dober razvojni team

- težave pri scale-up procesu: 1kg praška je drugače kot 100kg

pomembno: hitrost dodajanja granulacijske tekočine, količina dodane tekočine, tlak

razprševanja, hitrost vstopnega zraka, temperatura vstopnega zraka, hitrost mešanja (večja,

manjši so delci, ker je več trenja), velikost sita, temperatura in čas sušenja

b) SUHO GRANULIRANJE:

za povezavo delcev uporabimo tlak

vedno potrebujemo vsaj 2 napravi: za tvorbo trdih tablet briket ali za tvorbo stisnjenih

listov, mlini za drobljenje oz. sita za pridobivanje ustrezno velikega granulata

o mešanje suhih praškov v hitrem mešalniku

o sejanje

o potiskanje mase skozi valjčni granulator

o drobljenje zrnc oz. sejanje

o dodajanje drsil

o mešanje – homogeniziranje

o stiskanje tablet

kontrola procesa: sila stiskanja, širina špranje, hitrost vrtenja, velikost mreže na situ,

površinska struktura valja, način osciliranja drobilca traku

a) kompaktiranje / slugging

b) granuliranje z valjčnim kompaktorjem / roller compactor

MEHANIZEM POVEZAV MED DELCI

a) adhezijske in kohezijske sile:

nastanejo zaradi formiranja tanke adsorpcijske plasti vlage na rahlo navlaženih

praških

nimajo večje vloge v posušenih zrncih

pomembne so za končno čvrstost zrnc po suhem granuliranju

to se tvori z uporabo zelo viskoznih veziv

b) medfazne sile v gibljivih tekočinskih filmih:

sile, ki povzročijo nastanek tekočinskih mostov

tekočina za granuliranje se porazdeli kot film okrog delcev

preidemo iz negibljivih v gibljive tekočinske filme

tekočinski mostovi so le začasne povezave pri vlažnem granuliranju, ko granulat

posušimo, nastanejo trdne snovne povezave

štirje načini porazdelitve tekočine okrog delcev:

pendularno (fluktuacijsko): ko je tekočine za aglomeriranje malo, le delno

zapolni nekatere prazne prostore med delci, nastane adhezija zaradi medfazne

napetosti in kapilarnega tlaka

funikularno (vlaknasto): prehodno stanje, ko se začnejo tekočinski mostovi

združevati, zrak je ujet le še v posameznih žepkih

kapilarno: ves prazen prostor je zapolnjen s tekočino, nastane konkavni

meniskus

kapljično: je nezaželeno, saj vodi v rast kep (aglomeracijo), aglomerat je

popolnoma obdan s tekočino, ki tvori konveksno površino kapljice

25

c) trdne povezave med delci:

strjevanje veziv med aglomeracijo: PVP, celulozni derivati, kristalizacija

delno taljenje / sintranje: pri suhem granuliranju, pri povišanih tlakih pride do

taljenja delcev, po odmiku tlaka pa do kristalizacije

kristalizacija raztopljenih substanc: med granuliranjem se deloma raztopijo, po

sušenju pa kristalizirajo (hitrost sušenja vpliva na velikost kristalov)

d) privlačne sile med trdnimi delci:

pri suhem granuliranju

elektrostatske sile: povzročijo kohezijo prahov

van der Waalsove sile: močnejše, naraščajo z zmanjševanjem razdalje med delci

e) mehansko ujetje / interlocking

MEHANIZEM RASTI AGLOMERATOV

a) jedrenje: s kapilarnimi mostovi imajo vlogo jeder za nadaljno uspešno rast zrnc

b) rast kep: hitra rast okroglih delcev, nujno pri sferonizaciji pelet

koalescenca: zrnca se združujejo v večja zrnca

drobljenje: zrnca razpadejo v fragmente, ki se ponovno adherirajo na druga

zrnca

obraba: zaradi tresenja zrnc se odrgnjeni delci adherirajo na druga zrnca

layering: dodani prahovi se adherirajo na že nastala zrnca (pri sferonizaciji

pelet)

VEZIVA

trdne snovi, ki zaradi adhezijskih in kohezijskih sil združujejo delce praškastnih snovi

v aglomerate

tri skupine:

sladkorji: saharoza, fruktoza

naravnega izvora: arabski gumi, alginska kislina, Na alginat, želatina, škrob, MCC

polisintetskega izvora: MC, EC, HPMC, PVP (inerten, topen v vodi in alkoholu,

lahko se vgrajuje v suhi obliki), PEG, polimetakrilati

26

SUŠILNIKI

a) konvekcijski: vrtinčno slojni / fluid bed

+ kratek čas sušenja

+ enakomerno sušenje z vseh površin delcev

+ enotna T znotraj komore

+ turbulence povzročajo trenje, zato je granulat boj okrogel

+ manjše agregiranje delcev

- turbulence lahko povzročijo poškodbe granulata in tvorbo prahu

- drobni delci gredo v filtre

- tvorba statične elektrike

b) kondukcijski: vakuumski

o bolj v laboratorijih

o sušenje poteka pri nižji T primerno za termolabilne snovi in snovi, občutljive na

O2

c) radiacijski: mikrovalovni

o 960-2450 MHz

o mikrovalovi prodirajo v mokre trdne snovi, vzbudijo najbolj majhne polarne

molekule, najmanj pa večje in nepolarne

+ hitro sušenje pri nizki T

+ obremenitev snovi je minimalna

+ ni trenja in prašenja

+ enostavna določitev konca sušenja (ni presušitve)

- naprave so manjše

- zaščita ljudi pred mikrovalovi

d) sušilnik za raztopine in suspenzije: sušenje z razprševanje – spray dryer

priprava suhih sirupov, praškov za inhaliranje

+ hitro sušenje, sajso delci zelo drobni

+ ni obremenitve s povišano T, toplota se porabi za odparevanje

+ nastanejo zeo porozni delci, ki se hitro raztapljajo

+ velikost delcev je enakomerna in kontrolirana

+ delci so zelo okrogli z dobrimi PL

- draga oprema

- veliko zraka je potrebno segreti, a le malo se ga izkoristi

e) liofilizacija

ZRNCA kot FO (Granules)

DEF:

trdni suhi agregati iz praška

za peroralno administracijo

lahko se pogoltnejo, raztopijo ali žvečijo

eno ali več ZU

eno- ali večodmerne FO

lahko so šumeča, obložena, gastro-rezistentna, s prirejenim sproščanjem

testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, mase

27

TABLETE IN TABLETIRANJE

Naprave za stiskanje tablet:

a) tabletirka na udarec:

1500-3000 tbl/h

za poliindustrijsko izdelavo, laboratorij, raziskave

razslojevanje granulata zaradi vibriranja čolnička

majhna zmogljivost

neenakomerna trdnost tbl zgoraj so bolj trdne kot spodaj, ker se premika le

zg. pečat

zg. pečat: določa trdnost tbl

sp. pečat: določa maso tbl preko volumna, porine tbl iz vdolbine

b) rotirka:

10000-1000000 tbl/h

ima več pečatov

potuje matrična plošča

čolniček miruje

stisneta oba pečata

Tabletiranje preko granulata:

mešanje v high-shear mixerju

granuliranje v high-shear mixerju

sušenje v fluid bed sušilniku

drobljenje v drobilniku

mešanje in dodajanje drsil

tabletiranje v rotirki

Direktno tabletiranje:

mešanje v high shear mixerju, dodajanje drsil

tabletiranje v rotirki

+ skrajšamo čas izdelave

- potrebujemo posebna veziva in polnila, ki so dražja

+ ni vode, ni visoke T pri sušenju primerno za termolabilne ZU in občutljive na vlago

+ hitrejše raztapljanje

- problematično, če so slabe PL prahov

- slaba kompaktibilnost

- težave z enakomernim obarvanjem

- potrebujemo veliko polnil, zato lahko vgradimo malo ZU

kompresibilnost: pove, za koliko se lahko zmanjša volumen delcev, če nanje delujemo

s silo

kompaktibilnost: sposobnost tvorbe vezi, da nastane koherentna tbl

- če ni kompaktibilna, nastane laminiranje in tvorba kapic – capping

- določamo jo z grafi odvisnosti trdnosti od tlaka stiskanja

OPIS PROCESA STISKANJA

prerazporeditev oz. zgoščevanje delcev

deformacija v stičnih točkah

elastična

28

plastična

mejni tlak – yieldstress

fragmentacija in/ali plastična deformacija

tvorba vezi

dekompresija – elastična relaksacija

izmet

A-E: preurejanje delcev, gostota narašča, volumen se manjša

E-F: tlak narašča, deformacija v stičnih točkah (plastična, elastična)

F-G: fragmentacija in/ali plastična deformacija

G-H: vzpostavitev vezi

Profili: volumen tablete – apliciran tlak

Glavni način za matematični opis procesa stiskanja

Konstante, ki opisujejo te fizikalne termine: ln (1/E) = KP + A

E – poroznost tablet;

P – apliciran tlak;

A – konstanta, ki odraža preurejanje delcev in fragmentacijo;

K – naklon, ki odraža deformacijo delcev med stiskanjem

ln (1/E) = (P/Py) + A

Py – mejni tlak plastične deformacije - kjer se začno delci plastično deformirati

oz. 1/K – Hcklova konstanta

Veljajo le za praškaste komponente in ne za granulat

Trdnost tbl:

odvisna od stisljivosti in kompaktibilnosti mase

ni enotna v vseh smereh

veziva izboljšajo trdnost

na trdnost vpliva: sestava in velikost izhodnega materiala, procesni faktorji, okolje

(vlažnost)

29

Vpliv stiskanja na lastnost tbl:

gostota in poroznost

trdnost

specifična površina

razpadnost: dodatek razgrajeval zmanjša čas razpadnosti

raztapljanje

Težave pri tabletiranju:

variiranje mase in odmerka

premajhna trdnost tablet

razplastitev

lepljenje na pečate

trenje pri izmetu tablete

30

DEF:

trdne FO

enkraten odmerek ene ali več ZU

stiskanje, iztiskanje, vlivanje, liofilizacija

peroralna aplikacija

cele, prežvečimo ali raztopimo

pravilni okrogli trdni valji

sp. in zg. površina je ravlna ali izbočena

robova sta prirezana

lahko imajo črte in razdelilne zareze, simbole

lahko so obložene

Vrste:

neobložene tablete,

obložene tablete,

šumeče tablete,

tablete za peroralne raztopine,

tablete za peroralne suspenzije,

orodisperzibilne tablete,

gastrorezistentne tablete,

tablete s prirejenim sproščanjem,

tablete za uporabo v ustih,

peroralni liofilizati

podaljšano sporiščanje: sprošča se počasi a konstantno 12h

takojšno sproščanje

zakasnelo sproščanje: se nič ne sprosti, nato pa se kar naenkrat vse (gastrorezistenca)

Preizkusi:

Enakomernost odmernih enot

Enakomernost vsebnosti

Enakomernost mase

Raztapljanje

Kadar je predpisan preskus raztapljanja, preskusa razpadnosti ni treba opravljati.

DEF – neobložene tbl:

enoplastne z enkratnim stiskanjem delcev

večplastne z zaporednim stiskanjem delcev v koncentrične ali paralelne plasti

ni obloge

razpadnost: 15min

DEF – šumeče tbl:

pred aplikacijo se raztopijo

razgrajevala: karbonati, hidrogenkarbonati, šK

hitro praznjenje, hitra absorpcija v tankem črevesju, majhno draženje želodca

DEF – tbl za peroralne raztopine:

neobložene ali filmsko obložene

pred uporabo jih raztopimo v vodi

31

razpadnost: 3min pri sobni T

za paciente, ki težje goltajo, rok uporabe daljši

DEF – tbl za peroralne suspenzije:

neobložene ali filmsko obložene

pred aplikacijo jih suspendiramo v vodi

razpadnost: 3min pri sobni T

drobnost disperzije: 2 tbl v 100ml…dobiti moramo gladko suspenzijo, ki prehaja skozi

sito z nominalno velikostjo odprtin 710μm

DEF – orodisperzibilne tbl ODT

neobložene

za uporabo v ustih

razpade v slini

ob zaužitju ni potrebna voda

PS: superrazgrajevala, PAS

izdelava z liofilizacijo

problem okus, ker ne smejo biti obložena

DEF - oralne FO (tbl za uporabo v ustih)

neobložene

počasno sproščanje

lokalno delovanje

za pod jezik – hiter efekt, ker je tam absorpcija hitrejša

DEF – peroralni liofilizati

trdne

za uporabo v ustih

lahko jih pred uporabo dispergiramo v vodi

nastanejo z liofilizacijo

32

EKSCIPIENTI – POMOŽNE SNOVI

DEF:

vsaka sestavina, ki ni ZU

prisotna v zdravilu

jo uporabimo pri izdelavi zdravila

nosilec (vehikel ali podlaga) ali sestavina nosilca ZU

izboljšamo stabilnost, biofarmacevtske lastnosti, videz, sprejemljivost za bolnika,

olajšamo postopek izdelave

sodijo med Substance za farm. uporabo

zahteve:

kemijsko inertni

fiziološko sprejemljivi – biokompatibilni

kompatibilni z drugimi snovmi

fiz, kem, mikrobiološka stabilnost

stabilnost na zraku, vlagi in toploti

dobre tehnološke značilnosti (pretočnost, kompaktibilnost)

nizka cena

POLNILA: dopolnjujejo maso in volumen

a) laktoza/mlečni sladkor

disaharid glukoze in galaktoze

kristalne oblike

prevladuje uporaba α-oblike (monohidrat)

amorfna laktoza se hitreje raztaplja, kompaktibilna, higroskopna, a fizikalno

nestabilna

+ v vodi se hitro raztopi,ima dober okus, je nehigroskopna, inertna, biološko

kompatibilna

b) glukoza

c) saharoza

d) manitol

bel kristalinični prah brez vonja

manj kalorij kot sladkor, manj sladek, slabo se absorbira, ne dvigne nivo inzulina,

ne povzroči kariesa

topen v vodi

nehigroskopen

ima hladilen efekt

amorfen – tvori bolj trdne tablete

e) sorbitol

f) kalcijev fosfat: netopen v vodi, dobro omočenje, hidrofilen

g) kalcijev karbonat

h) derivati celuloze: etri, estri, MCC

biokompatibilni

kemijsko inertni

večfunkcionalni: polnila, suha veziva, razgrajevala, za prirejeno sproščanje

MCC/Avicel: kristalna in amorfna struktura,tudi suho vezivo, pri peletah

33

VEZIVA: zagotovimo mehansko čvrstost tablet, zrnc

a) raztopine veziva:

PVP

HPMC

želatina

škrob

saharoza

PEG

b) suha veziva:

MCC

premrežen PVP

RAZGRAJEVALA: omogoča razpad tbl in zrnc, ko pridejo v stik s tekočino

a) z nabrekanjem: volumen se poveča, vezi se razrahljajo, tbl razpade

škrob

polisaharid oz. OH

koruzni, pšenični, rižev, krompirjev

enote glukoze so povezane z α-glikozidno vezjo

25% amiloze: linearen polimer, topen v vodi

75% amilopektina: razvejan polimer, tvori gel

amiloza se raztopi, amilopektin pa nabreka

natrijeva karboksimetil celuloza (Ac-Di-Sol)

natrijev karboksimetil škrob (Primojel)

b) z olajšanim privzemom vode: nase veže vodo, da razrahlja vezi

PAS

c) s tvorbo CO2:

karbonati

hidrogen karbonati

šibke kisline

PRAVA DRSILA: glidant, izboljša PL prahov, zmanjša trenje med delci

a) smukec

b) Aerosil = koloidni SiO2

ima veliko specifično površino

zmanjšajo trenje, ker so tako majhni, da zapolnijo luknjice v prahu

MAZIVA: lubrikant, znižajo trenje med delci in steno tabletirke med stiskanjem in izmetom,

tvorijo film na delcih

a) stearinska kislina

b) Mg stearat

c) PEG

d) smukec

hidrofobni delci, preprečujejo nastanek cappinga in laminacije

znižajo trdnost tbl, ker zmanjšajo kohezijo med delci tbl in tabletirko

upočasnijo razpadnost, ker so hidrofobne snovi

ANTIADHEZIVI: antiadherent, znižajo adhezijo med praškom in pečati tabletirke in

preprečijo lepljenje

a) Mg stearat, smukec, škrob

34

KORIGENS VONJA in OKUSA, BARVILA

termolabilni, zato jih oblagamo

mešamo jih z granulatom

sprejemljivost s strani bolnika

barvila v fazi oblaganja

kot netopni prašek ali raztopljen v granulacijski raztopini

dodamo, ko so ZU občutljive na svetlobo

a) pigmenti

b) CaCO3

OBLAGANJE

zaščita ZU pred vplivi okolja

prekrivanje vonja in okusa

možnost barvanja

povečana mehanska odpornost

za doseganje prirejenega sproščanja

zaščita bolnika pred agresivnim delovanjem ZU na želodec

da združimo nekompatibilne ZU

ko želimo olajšati požiranje

Načini oblaganja:

a) klasično / s sladkorjem

za takojšnje sproščanje

tehnološko zahtevno (ročno polivanje)

dražirke – dražirni bobni

1) zaščita tbl jeder: da ne pride vlaga v jedra, preprečimo izhajanje snovi iz jeder, da

ne pride do slabega okusa, povečamo mehansko odpornost jeder, zaobljemo

robove jeder, da preprečimo krušljivost

zaščitni polimeri: šelak, celulozni acetat ftalat, akrilatni polimeri, polivinil

acetat ftalat

2) nanašanje sladkorne obloge: tu že lahko dodamo barvo

saharoza + želatina/derivati škroba

prahovi: CaCO3, smukec, SiO2

3) glajenje

10-15% sirup glukoze

ne dovajamo toplote

4) barvanje

aluminijeva barvila

TiO2

CaCO3

v obliki suspenzij

35

5) loščenje/poliranje

dodajanje voska brez dovajanja toplote

6) označevanje

cone gibanja v bobnu:

I. cona: področje vrtinca

II. cona: valjanje mase

III. cona: največja kinetična energija – mesto dodajanja sirupa

Napake:

groba površina: premalo glajenja, preveč obloge, neenakomerno oblaganje

okruški tbl se ujamejo v oblogo: prevelika hitrost bobna, jedra niso zaobljena, slaba

zaščita jeder, nismo odstranili poškodovanih jeder, med obdelavo so se poškodovala

zaradi prevelike hitrosti bobna

nastanek madežev na površini: slaba zaščita jeder, slabo zmešana barva, prevelika

hitrost bobna

marmoriranost: hrapava površina, ob loščenju se nanjo nabere preveč voska

nalaganje barve na robovih: prevelika hitrost bobna

razpoke v oblogi ali razpad: preveč obloge, preporozna jedra, vdor vode v jedra,

neustrezna zaščita jeder, prepočasno sušenje obloge

b) z razprševanjem

filmsko / film coating: oblaganje s polimernimi oblogami v obliki koloidnih

raztopin ali suspenzij

o tekočina za filmsko oblaganje:

o polimer: vpliva na topnost (ne/vodotopni), viskoznost, permeabilnost

(prekrivanje okusa, zaščita pred O2 in vlago, prirejeno sproščanje),

mehanske lastnosti (čvrstost, elastičnost filma, adhezivnost)

o celulozni etri: topni v vodi, tvorijo mehansko čvrste prozorne filme

o HPMC, MC, EC

o akrilatni polimeri / Eudragiti (kopolimer aksilne kisline): topni v

org. topilih, tudi v vodi

o šelak: naravna smola, topen v EtOH, poliester alkoholov s

hidroskikarboksilnimi kislinami in voski, za gastrorezistenco

o celulozni acetat ftalat: ester, gastrorezistenca

o plastifikator: zmanjša krhkost filma

o PEG

o propilenglikol

o org. estri: dietil ftalat, trietil citrat

o olja

o barvilo: netopna, topna v vodi težje enakomerno nanašamo, ščiti pred

svetlobo, za paciente

o piglent Fe oksida, TiO2

o topilo: predvsem voda, organska so škodljiva za okolje, so eksplozivna

in vnetljiva, draga, strupena za zdravje

gastrorezistentne = zakasnelo sproščanje:

zaščita pred kislinskim in encimskim napadom (atb)

zaščita želodca pred dražeimi ZU

olajšati absorpcijo ZU, k ise absorbirajo nižje od želodca

lokalno delovanje v tankem črevesju

36

c) suho / press coating (plaščne tbl): stiskanje granulata že okoli oblikovanega jedra

o ko imamo jedra, ki so vodno občutljiva

o ko združujemo inkompatibilne substance

o alternativa: org. topilo za oblaganje

d) layering: oblaganje praznih jeder z ZU v obliki raztopin, suspenzij (pelete)

jedra morajo biti majhna, ker se masa z oblaganjem poveča, morajo biti okrogla, da se

enakomerno obložijo, ne smejo biti preveč porozna, da voda ne pride v jedro, ne smejo imeti

ostrih robov, da se ne krušijo

DEF – obložene tbl:

o prekrite z eno ali več plastmi zmesi

o oblogo nanašamo v obliki raztopine ali suspenzije, tako da vehikel izhlapi

o tenka polimerna obloga = filmsko obložene tbl

o gladka površina

o obarvana in zloščena

o enakomernost mase in vsebnosti (pri filmsko obloženih naredimo to že pri jedrih),

raztapljanje, (razpadnost)

DEF – gastrorezistentne tbl:

o tbl z zakasnelim sproščanjem

o odporne na želodčni sok

o namenjene sproščanju ZU v črevesnem soku

o obložene z gastrorezistentno oblogo

o test sproščanja ZU

37

PELETE

DEF:

o sferični granulat

o majhni okrogli ali skoraj okrogli delci

o gladka površina

o majhna poroznost

o ozka porazdelitvena velikost

o dobre PL

o zadovoljiva trdnost, ki zagotavlja nadaljnjo obdelavo (oblaganje, polnjenje v trde

želatinaste kapsule, stiskanje v tbl)

o trdne peroralne

o 0,5-1,5mm

o za prirejeno sproščanje: podaljšano, zakasnelo, ali na določenem mestu

o večenotne FO

+ max absorpcija ZU iz GIT

+ zmanjšanje časovnega in koncentracijskega nihanja plazemske koncentracije ZU, ker se

prosto dispergirajo po GIT

+ zmanjšana variabilnost prehoda ZU skozi želodec

+ manj stranskih učinkov

+ manjše lokalno draženje

+ Visoka stopnja prilagodljivosti med načrtovanjem in razvojem

+ Želen profil sprošcanja lahko dosežemo s kombinacijo različnih pelet v eni sami obliki

+ Možnost ločitve inkompatibilnih učinkovin; zmešamo lahko pelete, ki vsebujejo različne

učinkovine v eno zdravilo

+ Ker imajo gladko površino in ozko distribucijo velikosti, so najprimernejša oblika za

filmsko oblaganje

- Proizvodnja je tehnično zahtevnejša, traja daljši čas, je dražja;

- Zahteve za kontrolo kakovosti so strožje tako med samim procesom proizvodnje kot

končnega izdelka

- Problem homogenosti in ponovljivosti med serijami in znotraj serije

- Pri polnjenju pelet v kapsule se pojavi problem konstantnega polnjenja (pelete z različno

velikostjo in gostoto, ob zunanjih tresljajih lahko prihaja do razslojevanja).

TEHNOLOGIJA

a) razgrajevanje: oblikovanje komponent v plastično maso, ki jo nato

oblikujemo v cilindrične delce ter naprej v kroglice

b) dograjevanje: nastanek kroglic je posledica združevanja manjših delcev

1) izstiskanje in krogličenje:

o suho mešanje prahov v običajnem standardnem mešalniku

o vlažno granuliranje: dodamo vodo (ali EtOH+voda) in veziva (MCC – tudi

polnilo in sredstvo za krogličenje), da dobimo plastično kohezivno maso

(količina tekočine je 20-30%)

o izstiskanje: potiskanje plastične mase pod tlakom skozi luknjičasto matrico –

ekstrudor (izstiskanec/ekstrudat je aglomerat cilindrične oblike)

o krogličenje: v sferonizatorju izstiskanec se ob stiku z vrtečo ploščo razlomi

v kratke valje, ki se zaradi kroženja in trkov oblikujejo v kroglice (sfere,

pelete) … problem: centrifugalna sila potiska vodo na rob pelet

38

o sušenje: pri sobni T, povišani T v sušilnih omarah ali vrtinčno slojnem

sušilniku (T vpliva na poroznost)

o sejanje

2) peletiranje s taljenjem:

o do aglomeracije prahov pride zaradi taljenja veziva

o v mešalniku zmešamo prahove z vezivom

o vezivo se tali zaradi procesa mešanja in toplote, ki se ob mešanju razvije (lahko se

tudi greje plašč)

o veziva: PEG, glicerolmonostearat, mikrokristalinični vosek

3) metoda direktnega peletiranja:

o v centrifugalnem rotor granulatorju: rast delcev, krogličenje, oblaganje in sušenje

v eni napravi

o zelo enakomerno okrogle, malo porozne zaradi delovanja mehanskih sil

o prahovom dodajamo vezivo s tekočino (nastanejo tekočinski mostovi), vpihavamo

topel zrak, ki omogoča sušenje in kroženje delcev v spirali

4) peletiranje z oblaganjem:

o oblaganje z raztopino, suspenzijo in s prahovi

o ZU se nalaga na jedra, ki so pelete brez ZU (čebulna struktura)

5) izdelava pelet s krogličenjem:

o enostopenjski proces (ob dodatku tekočine k prahovom in nenehnem mešanju in

vrtenju dobimo pelete)

o v hitrih mešalnikih ali v vrtinčno slojnih granulatorjih z vrtečo se ploščo

(centrifugalni rotor graulator)

6) kriopeletiranje:

o kapljice raztopine/suspenzije z visoko viskoznostjo in vsebnostjo trdnih snovi

spremenimo v sferične oblike z uporabo tekočega dušika kot fiksirajoče snovi

o sledi sušenje z liofilizacijo

7) metoda z razprševanjem

POMOŽNE SNOVI

a) veziva: želatina, HPC, HPMC, MC, PVP, saharoza, škrob (suhi ali kot 2-10%

raztopinee)

b) polnila: MCC, škrob, sladkorji

c) razgrajevala: derivati škroba, celuloze, PVP, alginati

d) maziva: Ca stearat, glicerol, hidrogenirano rastlinsko olje, Mg stearat, tekoči parafin,

PEG, propilenglikol

e) snov za ločevanje: adsorbirajo se na površino pelet in preprečujejo združevanje pelet

in lepljenje na steno naprave v fazi krogličenja – kaolin, smukec, SiO2

f) PAS: izboljšajo močljivost in hitrost raztapljanja slabo topnih ZU – NaLS, polisorbati

g) pH modifikator: poveča stabilnost ZU, spremeni hitrost in mesto sproščanja – citratni,

fosfatni pufer

h) modifikator sproščanja

i) pospeševalci krogličenja: olajšajo nastanek okroglih delcev med procesom

krogličenja, vplivajo na plastičnost in vezalne sposobnosti izstiskanca – MCC

39

VREDNOTENJE PELET

a) sejalna analiza: s siti določimo velikost pelet

b) nasipna gostota: stresemo v cilinder določenega volumna in stehtamo

c) krušljivost: lahko izgubijo 0,1-3,7% mase

d) trdnost

e) pravilnost oblik: izmerimo največji (r1) in najmanjši premer 10 peletam, izračunamo

E=r1/r2

f) sproščanje ZU: test raztapljanja

g) vsebnost vlage: delež izgubljene mase po sušenju pri 100°C po 20min

sprejemljivost: 90% pelet je v območju 710-1400μm, krušljivost <0,2%, E med 1-1,2

PRIREJENO SPROŠČANJE IZ PERORALNIH FARMACEVTSKIH

OBLIK

DEF:

o nadzorovano

o spremenjeno mesto in hitrost sproščanja

o dosegamo s posebno sestavo, FO in izdelavo

≠ takojšnje oz. konvencionalno sproščanje

o prirejeno:

o podaljšano

o zakasnelo: gastrorezistentne

o pulzirajoče (z večenotnimi FO, pelete)

+ zmanjšamo pogostost odmerjanja in povečamo sprejemljivost s strani bolnika (1tbl na

12/24h)

+ izboljšanje kroničnih bolezni

+ manj nočnih odmerjanj

+ povečamo učinkovitost ZU z zadrževanjem FO na mestu delovanja

+ zniižamo odmerke

+ vzdržujemo optimalno koncentracijo ZU v plazmi

+ manj stranskih učinkov

+ manj draženja sluznice (dose dumping)

+ omogočamo napovedljivo in ponovljivo kinetiko sproščanja

PRIMERNA ZU

o topnost: >0,01mg/mL

o odmerek: max 1g

o stabilnost: pH, encimi, flora

o lipofilnost / permeabilnost

o eliminacija 2-8h (t½)

o terapevtska širina (nevarnost predoziranja)

o metabolizem 1. prehoda

o fiz, kem, biofarm., terapevtske značilnosti

40

FIZIOLOŠKI DEJAVNIKI, ki vplivajo na oblikovanej FO:

o pH

o encimi

o lokalno draženje

o gibanje prebavnega trakta

o prehodni čas skozi GIT (praznjenje želodca,prehod skozi tanko črevo, zadrževanje v

kolonu)

o tekočine in pelete hitro zapustijo želodec

o enoenotne FO (>7mm): do 10h v želodcu, če je zaužita z obrokom

o tanko črevo večina 3-4h

o na prehodni čas lahko vplivamo le z zadrževanjem FO v želodcu

o smiselno je oblikovati FO s približno 12h sproščanjem

o bolezenska stanja

FO za prirejeno sproščanje:

o večenotne: zrnca, pelete, mikrosfere, mikrokapsule

+ zapustijo želodec skupaj s hrano

+ ne ostanejo na enem mestu

+ se porazdelijo po črevesju

o enoenotne: tablete, obložene tablete, ogrodne tablete, mehke kapsule

- lepljenje na želodec

MEHANIZEM SPROŠČANJA

a) difuzija vode: ZU vgradimo v netopno porozno polimerno ogrodje (PVC)

b) raztapljanje ZU:

c) erozija: erozija ogrodja (lipidi, voski, HPMC), v katerem je dispergirana ZU

d) osmotski tlak: sproščanje nadzira razlika v osmotskem tlaku zunaj in znotraj sistema;

semipermeabilna membrana zaradi osmoze prepušča le molekule vode

o vsebujejo osmogene: osmotsko aktivne snovi

o anorganske soli: NaCl, KCl, Na, K, Li- sulfati

o OH: glukoza, sorbitol, saharoza

o hidrofilni polimeri: osmopolimeri (nabiti, celuloza z multivalentnimi

ioni), nabrekajoči (polialkilenoksidi, polietilenoksidi,

polialkilkarboskimetilceluloza, hitosan, Carbopol, Cyanamer –

poliakrilamid)

o membrana ima lasersko zvrtano eno/več odprtin za sproščanje

o sistem lahko vsebuje snov, ki nabreka ob stiku z vodo in potiska ZU ven

o ovojnica tablete ostane nespremenjena

o sestava membrane:

o tvorilec filma: derivati celuloze, polisulfoni, poliamidi, poliuretani,

PVC, EVA

o plastifikator: glicerol – hirofilen (poveča hitrost sproščanja), dietilftalat

– hidrofoben, delno topen - triacetin

o tvorilec por: pore nastanejo zaradi izhlapevanja hlapnega netopila med

postopkom oblaganja ali z ekstrakcijo (voda, formamid, EtCOOH, glicerol, Na acetat,

H2O2, PVP

o topilo/netopilo

e) ionska izmenjava:

41

SESTAVA FO

o ZU

o snov za nadzor sproščanja

o tvorilec ogrodja

o hidrofilni ekscipienti: alginat, carbopol, HEC, HPMC, HPC, MC, ksantan,

polietilenoksid nabreka vstiku z medijem, tvori hidrogel, ki sčasoma erodira

in skozi gel difundira ZU

+ enostavna izdelava

+ PS so poceni

+ lahko vgradimo veliko ZU

popolna erozija

+ možno doseči različne profile sproščanja

- sproščanje je odvisno od difuzije vode v ogrodje in difuzije ZU skozi hidrogel

- erozija lahko zakomplicira sproščanje

- scale-up je problematičen

o inertni: dibazični Ca fosfat, EC, metakrilatni kopolimeri, poliamid, polietilen,

polivinil acetat v GIT ni topno, sproščanje z difuzijo

o lipidni: karnauba vosek, cetil alkohol, hidrogenirana rastlinska olja,

mikrokristalni vosek, PEG monostearat, mono- trigliceridi

o tvorilec membrane: rezervoar, polimeri, ki tvorijo membrano, ne nabrekajo in ne

erodirajo, polimer je le na površini (v ogrodnih sistemih je po celotnem

volumnu)

o jedro = ZU + polnilo + solubilizator + drsilo

o obloga = polimer + plastifikator + tvorilec por + barvilo

+ enakomerno praznjenje iz želodca

+ manjše težave z dose-dumping

+ primerna kinetika sproščanja

- enoenotni = dose dupming

- večenotne ne moremo zadržati v želodcu in ne moremo vplivati na prehodni čas

- težko kontroliramo značilnosti filmske membrane

- problematično polnjenje in nadzor kakovosti kapsul z več vrstami pelet

o snov, ki modificira lastnost ogrodja ali membrane

o tvorilec por

o PAS

o solubilizator

o pH modifikator

o drsila

o dodatne obloge za zakasnitev sproščanja

42

EC: netopna v vodi

za zmanjšanje vodoodpornost EC dodamo PAS

sladkorji, polioli, topne soli so polnila, ki omogočajo hitrejšo in enakomernejšo hidratacijo,

povzročijo premrežene polimere, vplivajo na ionizacijo ZU (topnost)

dodajo laktozo, da tbl lepše razpade oz. obloga se lepo suspendira v okolje (ni podajšano)

HPMC: topna v vodi, nabreka, nastane viskozna tekočina, vdor vode je kasnejši, zato je

dober tvorilec por – nadzira hitrost sproščanja

EC in Eudragiti (akrilatni polimeri) so značilni polimeri za oblaganje za prirejeno

sproščanje

plastifikatorji: dibutilftalat, estri citronske kisline, PEG, glicerol

dose dumping: neželeno in hitro sproščanje ZU

Eudragit: tudi za zakasnelo sproščanje (gastrorezistenca)

OROS sistem:

o 2 membrani (notranja je mehka želatinasta), vmes je plast, ki nabreka

o ZU je v tekoči obliki

o za težko topne ZU, makromolekule in molekule biološkega izvora (polisaharidi,

polipeptidi)

+ kinetika sproščanja 0. reda je neodvisna od pH okolice, hitrosti mešanja, nasičenosti ZU

v zunanjem mediju in poškodb, prisotnosti hrane

+ vzdržuje konstantno koncentracijo ZU v organizmu skozi daljši čas

- kaspul/tbl se ne sme žvečiti, zdrobiti ali razdeliti

- otežena je uporaba pri bolnikih s težavami s požiranjem

- v prebavilih se ne deformira in ne spremeni svoje oblike, zato je možna obstrukcija pri

bolnikih z ožitvami črevesja

- težavno je vrtanje luknjic, ker je ZU utekočinjena, imamo pa dve membrani

- PS pri parenteralni uporabi lahko povzročijo smrtno nevarne komplikacije

43

FARMACEVTSKO TEHNOLOŠKI POSTOPKI

PRESKUS RAZPADNOSTI TBL IN KAPSUL

o čas, potreben, da tbl ali kapsula v predpisanem mediju razpade v agregate ali manjše

delce (do neprepoznavne oblike)

o naprava simulira pogoje v želodcu: pH 1-2, T=37°C, vertikalno premikanje simulira

peristaltiko

o neobložene tbl: voda, <15min, 6 tbl

o obložene tbl: voda, <60min, če ne razpadejo, damo v 0,1M HCl

o filmsko obložene: voda, <30min

o šumeče: v čašo, 200ml vode, T=15-20°C, <5min

o gastrorezistentne: 0,1M HCl, po 2h nobena ne sme razpasti, nato v fosfatni

pufer pH=6,8 v <60min

o žvečljive: /

o tbl s prirejenim sproščanjem: raje delamo test raztapljanja

o na razpadnnost vpliva: količina razgrajeval, hidrofobnost sestavin, trdnost in poroznost

tablete

PRESKUS RAZTAPLJANJA

o dokažemo ustreznost zahtevam za sproščanje ZU iz peroralnih trdnih FO

o kontrola kakovosti specifikacija Q: količina ZU v % glede na vsebnost na oznaki

izdelka, ki se raztopi v določenem času

o merimo količino raztopljene in sproščene ZU v mediju po različnih časih

o profil sproščanja:

o oficinalne naprave:

o naprava s košarico (1)

o za kapsule, mikrokapsule, pelete, gastrorezistentne, plavajoče FO

o 900/1000ml

o se vrti okrog osi

o naprava z veslom (2)

o tbl, kapsule, mikrolapsule, pelete, gastrorezistentne

o 900/1000ml

o veslo meša medij, zato je to boljša metoda (se ne prilepi na steno)

o recipročni cilindri (3)

o tbl (ne za takojšne sproščanje), pelete, mikrosfere, prirejeno sproščanje

o 200-250ml na cilinder volumen medija je manjši, zato če pride do

nasičenja, metoda ni dobra

o cilindri se potapljajo (FO se mehansko bolj obdeluje)

o namakamo v 6 različnih medijih

o pretočna celica (4)

o medij obliva FO v celici volumensko nismo omejeni

o za ZU z nizko topnostjo, mikrodelci, implantanti, svečke, prirejeno

sproščanje

44

o ZU mora biti topna in stabilna v mediju, medij izbiramo glede na mehanizem

sproščanja in hitrost razpada

o takojšnje sproščanje: 30-60min NLT = 85% v 15min

o podaljšano sproščanje:

o zgodnja časovna točka = 1-2h 20-30% ZU se mora sprostiti

o vmesna časovna točka = ko se sprosti približno 50% ZU definiramo

profil sproščanja

o končna časovna točka: več kot 80% ZU se mora sprostit

o zakasnelo sproščanje:

o 1. specifikacijska točka: 1-2h v kislem mediju

o 2. specifikacijska točka: pH 6.8, od primera do primera različno

o navesti je potrebno: napravo, sestavo, volumen, T medija, hitrost vrtenja vesel

oz. pretoka skozi pretočne celice, čas in način vzorčenja, volumen odvzetega

vzorca, uporabljena analizna metoda, minimalni % raztopljene ZU v

predpisanem času

ENAKOMERNOST MASE ENOODMERNIH FO

o tbl, zrnca, kapsule, praški, praški za parenteralno uporabo, svečke, globule, praški za

kapljice za oko

o vzrok za neenakomerno maso: slabe PL (granuliranje), neenakomerna oblika delcev,

neenakomerno veliki delci (sejanje), prašenje (granuliranje)

DELJENJE TBL

o razdelilna zareza za lažje jemanje zdravila in ustreznega odmerjanja

o 30 tbl prelomimo vzdolž razdelilne zareze in od vsake vzamemo en del za preizkus

o stehtamo dele in izračunamo povprečno maso

o če je največ 1 masa izven območja 85-115% od povprečne mase, nobena izven 75-

125%

ENAKOMERNOST VSEBNOSTI

o merimo, če so vsebnosti znotraj meja glede na povprečno vsebnost v vzorcu

o tbl, praški za parenteralno upo., vložki za oko, injekcije suspenzije:ž

o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115%

o če je 1 vrednost med 75-125%, nobena pa izven teh meja, določimo vsebnost še

20 enotam

o od 30ih je lahko le 1 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125%

o kapsule, praški za neparenteralno upo., zrnca, svečke, globule:

o 10 tbl, vsebnost mora biti med 85-115%

o če sta 2-3 vrednosti med 75-125%, nobena pa izven meja, določimo vsebnost še

20 enotam

o od 30ih so lahko le 3 izven 85-115%, nobena pa izven 75-125%

o teransdermalni obliži:

o povprečna vsebnost 10 obližev je 90-110%

o vsaka posamezna vrednost mora biti znotraj 75-125% povprečne vsebnosti

KRUŠLJIVOST

o za neobložene tbl

o odprašimo, stehtamo vzorec, damo v boben in 100x zavrtimo, odprašimo in stehtamo

o krušljivost mora biti <1%

45

o obložene tbl test naredimo že pri jedrih

o krušljive premalo trdne, premalo veziva, preostri robovi pomembno pri

pakiranju

TRDNOST

o merimo najmanjšo silo, potrebno, da se tbl poškoduje

o tbl položimo med čeljusti vedno na enak način glede na smer delovanja sile

o 10 tbl srednja, max, min vrednost, napravo, lega tbl

o trdnost vpliva na krušljivost in raztapljanje

SEJALNI PRESKUS

o velikost delcev je izražena z velikostjo sit in kot m/m% praška, ki prehaja sito

določene velikosti

o po koncu sejanja frakcije prahov na posameznih sitih stehtamo

NAVIDEZNI VOLUMEN

o za praške, granulate, pelete

o 250 udarcev v eni minuti

o v višini 3mm

o kalibriran valj s kapaciteto 250ml vanj damo 100g praška

o odčitamo volumen pred in po stresanju

o pred: nasipni oz. bulk volumen

o po: zbiti volumen

PRETOČNOST

o merimo vertikalni pretok praškov, granulata

o uporabimo različne lije gladkih površin, ki imajo odprtine določenih dimenzij

o merimo čas, potreben, da celotna vsebina steče iz lija ponovimo 3x

o čas je odvisen od PL, zbitosti, oblike in velikosti delcev

PIKNOMETRIČNO DOLOČANJE GOSTOTE TRDNIN S PLINI

o volumen, ki ga zavzame znana masa praška, tako da merimo volumen zraka, ki ga

izpodrine

ENAKOMERNOST MASE ODMERKOV IZ VEČODMERNIH VSEBNIKOV

o zrnca, prahovi, tekoče peroralne FO (z odmernikom)

o 20 odmerkov stehtamo in izračunamo povprečno maso

o največ 2 lahko odstopata povprečne mase za ve kot 10%, noben pa za več kot 2'%

INTRINZIČNA TOPNOST

o določamo hitrost raztapljanja čiste substance, ki jo predhodno stisnemo in zagotovimo

konstantno površino

o tj. teoretična vrednost, ki se nanaša na čisto snov z ničto poroznostjo

o odvisno od lastnosti kristalov, amorfnosti, velikosti delcev, specifične površine, T,

ionske moči, pH, viskoznosti

o topnost izražamo kot masa raztopljene substance na čas na izpostavljeno površino (mg

min-1

cm-2

)

o najprej vzorec stisnemo, nato v napravo za spremljanje sproščanja graf količina

raztopljene ZU na enoto površine v odvisnosti od časa – naklon je IT

46

NASIPNA IN ZBITA GOSTOTA

o nasipna je razmerje med maso nezbitega vzorca in njegovim volumnom, vključno z

volumnom zraka med delci

o zbita je povečana nasipna, ki jo dosežemo po aplikaciji mehanskega zbijanja –

stresanja

DROBNOST PRAŠKA

o način podajanja velikosti delcev, ocenjena z metodo ejanja

PRETOK PRAHOV

o nasipni kot: 25-30° dobre PL, <45° je še sprejemljivo

o indeks kompresibilnosti – Hausnerjevo razmerje: Vnas=Vzbit (1, 1.11), >1,6 slabo

o pretok skozi odprtino

o strižne celice

ENAKOMERNOST ODMERNIH ENOT

o ugotavljanje konsistentnosti vsebnosti ZU med posameznimi odmernimi enotami v

seriji

o predstavlja kontrolo ustreznosti postopka izdelave zdravil

o vrednoti se glede na deklarirano vsebnost (na škatli)

o pokazatelj ustreznosti postopka izdelave, uporablja se le ob sproščanju serije

KRUŠLJIVOST ZRNC IN SFEROIDOV

o Fluidised-bed apparatus – naprava, kjer na ustrezno velik vzorec apliciramo zrak s

primerno hitrostjo – prihaja do trkov, trenja – tehtamo maso pred in po preskusu

o Oscilirajoča naprava – vzorec zapremo v primeren steklen vsebnik, stresamo z

določeno frekvenco in amplitudo - tehtamo maso pred in po preskusu

kakovost končnega izdelka: krušljivost, trdnost, enakomernost odmernih enot,

enakomernost vsebnosti, enakomernost mase, raztapljanje, razpadnost

47

KAPSULE

DEF:

o trdne FO

o s trdimi ali mehkimi ovojnicami

o različnih oblik in prostornin

o vsebujejo en odmerek ZU

o peroralni uporabi

o ovojnica je iz želatine

o njeno konsistenco prilagajamo z dodajanjem glicerola ali sorbitola (plastifikator)

o lahko jim dodajamo PS: PAS, za svetlobo nepropustna polnila, konzervanse, sladila,

barvila, korigense za vonj in okus

o lahko so označene

o vsebina je lahko trdna, tekoča ali pastozna: praški, zrnca, pelete, tabletke, snovi, ki se

pri povišani T zmehčajo, tiksotropne zmesi, paste

Vrste:

o trde

o ovojnica je iz dveh predhodno izdelanih cilindričnih delov, katerih en konec je

zaobljen in zaprt, drug pa odprt

o mehke

o ovojnica je debelejša od trdnih

o sestavljena je iz enega dela

o oblikujejo, polnijo in zapirajo se v enem postopku

o tudi sama ovojnica ima lahko ZU

o razlika v ovojnici je v količini plastifikatorja in vode

o gastrorezistentne

o odporne proti želodčnem soku (prirejeno sproščanje)

o namenjene sproščanju ZU v črevesnem soku

o lahko je ovojnica gastrorezistentna, ali pa je polnilo (zrnca, pelete) obloženo z

gastrorezistentno oblogo

o s prirejenim sproščanjem

o lahko so trde ali mehke

o ovojnica ali vsebina je narejena tako, da omogoča spreminjanje hitrosti in mesta

sproščanja ZU

o škrobne

o trdna ovojnica iz nevshajanega testa (riževe moke)

o pred uporabo jih potopimo v vodo za nekaj sekund, položimo na jezik in

pogoltnemo s požirkom vode

izdelava trdih kapsul:

o najprej zmešajo sestavine za kapsule: želatino, vodo, barvila, plastifikator

o želatinsko koloidno raztopino prenesejo v avtomatiziran stroj, ki proizvaja kapsule

o izbočene paličice v obliki valja (zatiče) in določenih dimenzij se potapljajo v koloidno

raztopino, nato pa potujejo skozi topel zrak, da se sušijo

o ko se posušijo, jih odstranijo iz teh paličic in stroj odreže določeno dolžino kapsule,

preostanek pa gre nazaj v reciklažo

o nato kapsule potujejo skozi detektor, ki zazna kapsule nepravilnih oblik

o kapsule se lahko še tiskajo, nato pa pakirajo in transportirajo

48

izdelava mehkih kapsul:

o najprej pripravijo zmes za izdelavo sredice in ovojnice

o dve želatinasti foliji (ovojnici) potujeta drug proti drugi na valju, ki ima vdolbine

o tik predenj se združita, se vdolbine napolnijo z vsebino

o nato se foliji z vsebino popolnoma združita, saj sta valja v neki točki popolnoma

skupaj takrat se foliji združita in zatalita, hkrati pa je notri ujeta vsebina nastane

kapsula

o potem se kapsule posušijo in spolirajo

o nato jih ročno pregledajo in odstranijo tiste, ki so poškodovane in nepravilnih oblik

želatina je kemično reaktivna, zato so na trgu tudi druge surovine za izdelavo kapsul:

HPMC, PVA kopolimer z arilno kislino in metakrilno kislino (za težko topne ZU), PLGA

(biorazgradljiva, za atb)

sestava celulozne kapsule: HPMC, karagenan polisaharid (podpornik geliranja), KCl

(promotor geliranja), prečiščena voda, barvila (TiO2, Fe2O3)

mikrokapsule: 1-1000μm, z ZU v jedru in oblogo okrog

mikrosfere: vsebujejo enakomerno porazdeljeno ZU po celotnem ogrodju

LIPOSOMI

HIDROGELI

DENDRIMERI

49

KOLOIDNE DISPERZIJE

koloidno disperzni sistemi so koloidne raztopine oz. koloidne disperzije (liposomi,

nanodelci, fureleni)

zmes komponent različnih stanj, ki jih sestavljata najmanj 2 fazi

DEF: velikost dispergiranih delcev je v območju 1nm - 1μm in imajo specifične lastnosti

(veliko površino oz. volumsko enoto, veliko prosto energijo)

DELITEV

a) glede na kemično sestavo:

o anorganski: kovine v koloidni obliki (Ag, Au, Fe, S, Si kislina)

o organski: polisaharidi, proteini, polsintezni in sintezni poimeri

b) glede na povezavo atomov in molekul v koloidu:

o molekularni: atomi v koloidu so med seboj povezani s kovalentnimi vezmi

o asociacijski ali micelski: manjše molekule so združene v asociate koloidnih

velikosti različnih oblik

o dispergirano fazo tvorijo agregati oz. miceli (org. molekule ali ioni) –

nanoobmočje

o hidrofilni in liofilni del je solvatiran

o nastanejo spontano takoj, ko je presežena CMC

o z naraščajočo konc. amfifilnih molekul narašča tudi viskoznost medija

o CMC se ob dodatku elektrolitov zmanjša

o pri visokih konc. soli nastopi izsolitev

o več je PAS, več je micelov in spreminjajo se iz simetrične v nesimetrično

obliko (monomeri, sferični, cilindrični, heksagonalni, lamelarni)

c) glede na obliko dispergiranih delcev:

o monomorfni: enakih oblik

o polimorfni: neenakih oblik

o sferokoloidi, elipsoidi (hemoglobin, aerosil)

o laminarni koloidi, paličice (plastni silikati, bentonit)

o linearne ali razvejane makromolekule iztegnjene ali zvite v klopčič

d) glede na velikost dispergiranih delcev:

o monodisperzni: enakih velikosti

o polidisperzni: neenakih velikosti

e) glede na gibljivost in medsebojno povezanost:

o soli: vsak koloidni delec je v mediju prosto gibljiv (hidrosoli, aerosoli)

o geli: koloidni delci so med seboj povezani s šibkimi vezmi in tvorijo prostorsko

zgradbo, na katere so adsorbirane molekule disperznega medija

f) glede na obnašanje v disperznem mediju:

o liofilni: koloidni delci so obdani z molekulami topila (so solvatirani)

o dispergirano fazo sestavljajo velike hidrofilne organske spojine

o molekule dispergirane faze so solvatirane (asociirane z molekulami medija)

o dispergirana faza poveča viskoznost medija pri ustrezni konc. prehaja sol

v gel stanje

o nastanejo spontano

o v prisotnosti elektrolitov so stabilne

o liofobni: koloidni delci ne kažejo afinitete do medija

o dispergirano fazo sestavljajo anorganski delci

o med delci in medijem je zelo malo interakcij ali pa jih ni

o snov se ne dispergira spontano

50

o komaj vplivajo na viskoznost disperznega medija

o ob dodatku majhnih koncentracij elektrolitov so nestabilni nevtralizira se

naboj na površini delcev

Kinetične lastnosti koloidov:

o Brownovo gibanje: naključno gibanje delcev v disperziji

o difuzija

o sedimentacija

o osmotski tlak

o Donnanov membranski vpliv

o optične lastnosti: sipanje svetlobe

o električne lastnosti na mejnih površinah: disociacija, ionizacija, ionska adsorpcija,

električna dvojna plast

primeri: mleko, kri, majoneza, pene, aerosol, …

MOLEKULARNE DISPERZIJE

to so raztopine: topljenec in topilo

pri dispergiranju fazna meja izgine: tvorijo eno fazo, ki je homogena do molekularnega

nivoja

+ lažje pogoltnemo kot trde

+ ZU je takoj razpoložljiva za absorpcijo

+ raztopina je homogen sistem, delci so enakomerno porazdeljeni

+ manjše draženje sluznice

- manj primerne za transport

- manj kemijsko, fizikalno in mikrobiološko stabilne

- odmerjanje je odvisno od natančnosti bolnika in merilnega pripomočka

- okus in vonj sta bolj izražena

51

Lastnosti tekočin:

o polarnost

o gostota

o površinska napetost

o pretočne lastnosti tekočin: dinamična in kinematična viskoznost

o koligativne: osmotski tlak, izotoničnost, osmolarnost

OBLIKOVANJE RAZTOPIN

Mediji za nevodne raztopine:

o rastlinska olja ester MK in glicerola

o alkoholi

o PEG

o dimetilsulfoksid

o etilni eter

o tekoči parafin

voda: netoksična, fiziološko kompatibilna, sposobna raztapljati številne ZU

Pomožne spojine:

o spojine za povečanje topnosti

o pufri: upirajo se spremembi pH po dodatku kisline ali baze (karbonatni, citratni,

fosfatni, laktatni)

o spojine za izotoniziranje: da se izognemo bolečini in draženju (NaCl, KCl, CaCl2, Na-

laktat, glukoza, laktoza, glicerol)

o konzervansi: preprečimo sekundarno mikrobiološko kontaminacijo in rast MO

o antioksidanti: upočasnijo ali zadržijo oksidativne procese (kvarjenje)

(butilhidroskianzol, propilgalat, tokoferol – vitamin E, vitamin C)

o zgoščevalci: uravnavamo viskoznost (za raztopine za spinalni kanal) (dekstroza)

o korigens vonja in okusa

o barvila

Hitrost raztapljanja: Noyens-Whitneyeva enačba

o odvisna je od površine neraztopljene snovi, difuzijskega koeficienta ZU v mediju,

nasičene koncentracije raztapljajoče spojine, debeline difuzijske plasti

o hitrost raztapljanja povečamo z:

o povečanjem površine: mehansko drobljenje

o povečanjem nasičene koncentracije: kemijsko spremenimo molekulo, tvorimo sol,

uvedemo hidrofilne skupine, tvorimo polimorfne ali pseudomorfne modifikacije,

dodamo PS, uporabimo sotopila, tvorimo vključke, nastanejo miceli

o sotopila: topnost šibkih elektrolitov ali nepolarnih spojin v vodi povečamo

z dodatkom z vodo mešajočega topila, v katerem se spojina raztaplja

o topnost je odvisna od dielektrične konstante topila

o pozorni moramo biti na toksičnost in namen uporabe (parenteralno,…)

o EtOH, sorbitol, glicerol, PEG

Trdne raztopine:

o so raztopine težko topne učinkovine v trdnem hidrofilnem nosilcu ali dobro topne v

lipofilnem nosilcu – podaljšano sproščanje

52

o torej so homogen enofazen sistem.

o velikost delcev zdravilne učinkovine je v trdni raztopini zmanjšana na molekulski

nivo.

o hitrost raztapljanja učinkovine določa hitrost raztapljanja pomožne spojine – ogrodja,

v katerem je učinkovina raztopljena (trdi PEG-i, PVP, PVA, laktoza idr.)

Ciklodekstrini:

o imajo obliko prisekanega stožca

o votlo notranjost, ki je hidrofobna

o hidrofilne skupine (2-, 3- in 6-OH) so obrnjene navzven

o zunanjost je hidrofilna - CD so topni v vodi

o biotehnološka izdelava:

o encimska pretvorba škroba:krompirjev, koruzni, pšenični, rižev

o encim ciklodekstrin glikozil transferaza

o odvisno od vrste encima dobimo različno velike CD (n = 6,7,8)

o selektivno obarjanje v organskem topilu netopnih cikličnih oligosaharidov

o odstranitev organskega topila v vakuumu

o kristalizacija iz vode, sušenje

o lastnosti:

o bel ali skoraj bel droben prašek

o skoraj brez vonja

o rahlo sladek okus

o kristaliničen, nekateri derivati so lahko amorfni

o nehigroskopni

o običajne nečistoče so primesi drugega CD

o netoksični, neiritirajoči

o delitev: glede na število v obroč povezanih α-(1,4) D glukopiranoznih enot v

konformaciji C1-stola locimo:

α-ciklodekstrine (6 glukoznih enot)

β-ciklodekstrine (7 glukoznih enot)

γ-ciklodekstrine (8 glukoznih enot)

δ-ciklodekstrine (9 glukoznih enot)

ε-ciklodekstrine (10 glukoznih enot)

53

Shema nastanka vkjučka:

o stabilnost in hitrost nastanka vključkov podaja konstanta stabilnosti Ks ravnotežja:

večja je Ks, večja je stabilnost kompleksa

o velikost CD je bistvena pri izbiri hidrofobnega dela ZU, primernega za vključevanje

o na nastanek in stabilnost vključka (na KS) vplivajo:

o velikost molekul, geometrija

o stereokemija

o polarnost

o vezavna mesta (nepolarna veriga, obroč)

o sotopila

o pH medija

o temperatura

o vzroki za povezovanje učinkovine in CD so termodinamski:

o sprostitev visoko-energetske vode iz hidrofobne sredice

o pobeg hidrofobne učinkovine iz vodne raztopine/suspenzije

o mehanizem povezave:

o pri nastanku kompleksov s CD ne gre za nastanek kemijskih vezi (ionskih,

kovalentnih, koordinativnih) kot pri nastanku običajnih kompleksov

o v kompleksu so prisotne šibke medmolekulske interakcije (hidrofobne

interakcije, van der Waalsove sile, Londonove disperzijske sile, H-vezi)

o zaradi tega je vključena učinkovina v ravnotežju z učinkovino v raztopini, ker

enostavno in hitro disociira

o uporaba CD v farmaciji:

o povečamo topnost

o povečamo biološko uporabnost

o nadzorujemo sproščanje

o povečamo stabilnost

o preprečimo izhlapevanje lahko hlapnim snovem (stabilizacija arom)

o prikrijemo vonj, okus in barvo

o pretvorimo tekočine, olja v dobro pretočne praške

o zmanjšamo hemolizo

o preprečimo inkompatibilnosti (ZU-ZU, ZU-PS)

54

Pri določeni koncentraciji amfifilnih spojin se pokaže odstopanje, ki je znatno večje kot ga

izkazujejo močni elektroliti. Odstopanje se pokaže v spremenjenem naklonu površinske

napetosti, prevodnosti, sipanja svetlobe, ozmotske aktivnosti. Koncentracija pri kateri so

značilne spremembe naklona im. kritična micelarna koncentracija.

dejavniki, ki vplivajo na CMC:

o zgradba hidrofobnih skupin

o narava hidrofilnih skupin

o narava protiiona

o vpliv elektrolitov

o vpliv temperature

oficinalne raztopine:

o Liquida peroralia

o Auricularia

o Nasalia

o Inhalanda

o Rectalia

o Parenteralia

o Ocularia

o Praeparationes ad irrigationem

POLIMERI V OBLIKOVANJU ZDRAVIL

DEF: Polimeri so spojine z visoko molekulsko maso, sestavljene iz številnih monomernih

enot (gr. poli, meros), enakih ali različnih, ki so med seboj povezane s kovalentnimi vezmi

Razdelitev polimerov glede na:

a) izvor:

o naravni:

o alginska kislina, alginati, želatina, škrob, dekstran, tragakant, ksantan

o polsintezni:

o derivati celuloze, hitosan

o sintezni:

o poliakrilna kislina in derivati, PVP, PVA, PLA, PGA, PLGA

b) vrsto monomerov:

o homopolimeri

o kopolimeri

o polielektroliti: iz monomerov z ionizirajočimi skupinami (NM2, COOH), v

raztopinah disociirajo na poliion in ekvivalentno št. nasprotno nabitih protiionov

55

c) kemijsko sintezo:

o polikondenzacija

o poliadicija

d) zgradbo:

o konstitucija

o konfiguracija

o konformacija

e) fizikalne lastnosti:

o topnost

o nabrekanje

o viskoznost

o termično obnašanje

f) uporabnost

g) naboj vodi:

o ionski:

o anionski COOH skupine, pektin, tragakant, arabski gumi

o kationski hitosan, amino skupine

o amfionski: odvisno od pH proteini, želatina

o neionski: HPMC, MC, PEG, PVP, škrob, dekstran, polietilen, polipropilen

fizikalne lastnosti:

a) topnost: glej zgoraj

b) nabrekanje: celulozni etri (HEC, HPC, HPMC) kot gradniki nabrekajočih ogrodnih tbl

c) viskoznost: odvisna od MM, koncentracije, interakcij polimer-topilo, ionskih int.

56

d) termično obnašanje:

Uporaba polimerov v oblikovanju zdravil:

o polnila, veziva, razgrajevala

o spojine za filmsko oblaganje, nanooblaganje

o nosilci učinkovin v trdnih disperzijah

o za izdelavo dostavnih sistemov s kontroliranim sproščanjem

o polimeri za povečevanje viskoznosti in geliranje

o polimeri za izdelavo mikrokapsul, mikrosfer, nanokapsul

o polimeri za izdelavo zdravilnih oblik v obliki filmov (TTS, obloge za rane, “plasma

expander”)

o kot embalažni material idr

Absorpcija polimerov na mejne površine: če so polimeri adsorbirani na mejni površini, se jo

ne dotikajo vse monomerne enote, pač pa le vlaki, zanke in rep pa so iztegnjeni v topilo.

Posledica “multipoint” pripenjanja je, da se polimer težko desorbira po razredčenju. Hitrost

adsorpcije je veliko počasnejša kot za majhne molekule zaradi manjše difuzije polimernih

molekul. Odvisna je od dolžine verige, prožnosti, koncentr., interakcij polimer-topilo in

polimer-mejna površina - sterična stabilizacija

NANODELCI IN NANOTEHNOLOGIJA

vrste:

o nanosuspenzije

o polimerni nanodelci

o trdni lipidni nanodelci

o nanokapsule

spojine za izdelavo nanodelcev:

a) anorganski ND: Si, Al, Fe, Ti- nanodelci

b) organski ND:

o naravni in polisintezni polimeri:

o hidrofilni: albumin, želatina, alginat, hitosan

o hidrofobni (trdni): mono-, di-, trigliceridi, voski, MK

o sintezni oz. in situ polimeri: poliakrilamidi, poliestri (PLA, PLGA),

polialkilmetakrilati, …

Metode za izdelavo trdnih lipidnih nanodelcev:

a) razredčevanje vroče mikroemulzije

b) vroče dispergiranje

c) hladno dispergiranje

d) obarjanje iz organske faze emulzije

o vodna faza z emulgatorjem + organska faza s polimerom emulgiranje s

strižnimi silami, visokimi tlaki, kacitacijo obarjanje (poteka difuzija

organskega topila) z odparevanjem org.topila ali z zvečano topnostjo org.topila

tako da dodamo vodo ali netopilo ND

Metode za izdelavo polimernih nanodelcev:

57

a) vroča denaturacija:

o vodna faza z albuminom + oljna faza emulgiramo s strižnimi silami,

visokimi tlaki ali kavitacijo pri T>100°C poteče denturacija ND

b) kemijsko premreženje: premreževalni reagenti formaldehid, butandiol,

glutarladehid

c) izsoljevanje: zaradi večje afinitete elektrolita do vodnih molekul polimer izgubi

solvatni plašč

d) ionotropno geliranje: Na alginat s CaCl2 s kapljalno metodo

e) lipofilna faza (ZU, polimer, topilo) + vodna faza (surfaktant, voda) emulgiranje

O/V prehod v trdno stanje, difuzija/uparjanje topila, nastane suspenzija nanosfer

čiščenje s filtracijo/ultracentrifugiranjem, da nastane prečiščena suspenzija nanosfer

liofilizacija liofilizirane nanosfere

FO ZA INHALIRANJE

DEF:

tekoče ali trdne

dajanje v obliki pare ali aerosolov (dispezija trdnih ali tekočih delcev v plinu)

v pljuča

da bi dosegli lokalni ali sistemski učinek na neinvaziven način

ena/več ZU

raztopljena ali dispergirana v ustreznem vehiklu

PS (spodaj naštete) ne smejo imeti neželenega učinka na sluznico in epitelne

migetalke

za dodajanje zdravila v:

o pljuča

o kožo dermalne pene

o nos pršila za nos

o nožnico vaginalne pene

o danko rektalne pene

omogočajo zdravljenje bolnikov z astmo, kroničnimi obstruktivnimi pljučnimi

boleznimi, bronhitisom

omogočajo lokalno in sistemsko zdravljenje

morfološke značilnosti dihal: razvejanost, velika površina za adsorpcijo, prekrvavljenost

traheja bronhiji bronhioli alveoli: premer se spreminja

način odlaganja delcev v pljučih:

58

dejavniki, ki vplivajo na nalaganje delcev: premer, gostota, oblika, naboj delcev,

topnost, koncentracija aerosola, velikostna porazdelitev, hitrost razprševanja,

izparevanje potisnega plina, geometrija dihalnih poti, bolezen, vlaga, način dihanja

Tekoče farmacevtske oblike za inhaliranje:

a) Farmacevtske oblike, ki se razpršijo v meglico

so raztopine, disperzije ali trdni pripravki

dajemo jih v vroči vodi in vdihavamo nastalo paro

b) Tekoče farmacevtske oblike za nebuliranje

tekoče za inhaliranje

razpršimo v aerosole s pomočjo kontinuirano delujočih nebulatorjev (lahko

imajo tudi odmerni ventil)

raztopine, emulzije ali suspenzije

PS so solubilizatorji

koncentrate pred uporabo razredčimo, lahko jih pripravimo tudi iz praškov

nebulator: spreminjajo tekočino v aerosole s pomočjo plinov pod visokim

tlakom, omogočajo vdih odmerka z določeno hitrostjo in z velikostjo delcev, ki

zagotavlja odlaganje pripravka v pljučih

c) Odmerne farmacevtske oblike pod tlakom za inhaliranje:

o raztopine, emulzije in suspenzije v posebnih vsebnikih pod tlakom plina

o z eno/več ZU

o izdelek stisnemo iz vsebnika s pritiskom na ventil v obliki aerosola

o potisni plin omogoča tlak za razprševanje vsebine HFA (več gre v pljuča,

manj v ustih, več ga izdihnemo, zamenja CFC, ki so škodljivi okolju)

o utekočinjeni pod tlakom

o komprimirani plini

o tekočine z nizkim vreliščem

o morajo biti opremljene s pršilnim nastavkom

o uravnava pršenje med uporabo

o tesno zapira vsebnik

o omogoča kontinuirano sproščanje ali odmerjanje

o PS: ne smejo imeti neg. učinka na sluznico dihalnih poti ali epitelne migetalke

o sotopilo, redčilo, konzervansi, solubilizatorji, stabilizatorji, potisni plini

+ natančno odmerjanje,

+ enostavno rokovanje (s pritiskom na ventil),

+ možnost lokalnega in sistemskega dostavljanja učinkovin,

+ oblika je že pripravljena za uporabo,

+ vsebina je zaščitena pred svetlobo, kisikom, vlago, mikroorganizmi (tudi pri občasni

uporabi je ustrezno obstojna),

+ zagotavljanje sterilnosti tudi v času uporabe, ker je izključena sekundarna

kontaminacija,

+ racionalno zdravljenje s stališča časa in cene

- nepravilna aplikacija, otroci, starostniki, panika

- nepravilen odmerek

- onesnaževanje okolja

- veliko zdravila se izdihne izkoristek

inhalator pod tlakom z odmernim ventilom

+ inhalator je majhen, prikladen za uporabo

59

+ hiter terapevtski učinek in razpoložljivost teh oblik omogočata astmatikom,

da normalno opravljajo vsakodnevne dejavnosti, v primeru astmatičnega napada pa ga hitro

ublažijo

+ odmerek lahko prilagodimo potrebam posameznika

+ prednosti, ki so splošno značilne za inhalacijske farmacevtske oblike:

odmerki so nižji, zato je tudi manjša možnost stranskih učinkov, izognemo se interakcijam z

drugimi zdravili, hrano idr.

primerjava inhalatorja z in brez nadtlaka:

o čeprav se še vedno najpogosteje predpisuje inhalatorji pod tlakom z odmernim

vsebnikom, imajo ti vrsto pomanjkljivosti, zaradi katerih je njihova prihodnost

omejena.

o kapljice, ki zapuščajo odprtino nastavka za vdihovanje, so lahko prevelike in imajo

zelo visoko hitrost, zato se odlagajo v ustih in grlu.

o odlaganje razpršenega odmerka poteka bolj naključno kot skladno z normalnim

ritmičnim dihanjem. Poleg tega naj bi imelo vsaj 50% odraslih pacientov težave pri

uporabi MDI inhalatorjev, zaradi cesar so razvili različne inhalatorje za suhe praške, ki

se sprožijo z vdihom.

o polemike glede varnosti potisnih plinov so še vedno aktualne, ker le-ti lahko

povzrocijo neenakomerno dihanje in paradoksalno bronhokonstrikcijo.

o dimenzije odmernega ventila in odprtine nastavka za vdihovanje omogočajo dostavo

največ 1 mg učinkovin v enem odmerku

o zaradi uničevanja ozonske plasti je prepovedana poraba klorofluoroogljikovodikov.

primer aerosola za inhaliranje: isoproterenol HCl, askrobinska kislina, EtOH, potisni plin,

izotonične, pH=6

linija za polnjenje FO pod tlakom:

o rezervoar s koncentrirano suspenzijo

o čiščenje vsebnikov

o polnjenje vsebnikov in vtiskanje ventila

o preverjanje mase

o označevanje vsebnikov s serijsko številko in rokom uporabe

o preverjanje vsebnikov s segrevanjem

Praški za inhaliranje

v obliki eno/več odmernih praškov

apliciramo z inhalatorjem za suhe praške (praški so v kapsulah ali drugih primernih

FO)

pri napravah z rezervoarjem za prašek dobimo odmerek z odmerno napravo na

inhalatorju

inhalator je podoben disku

+ preprosta uporaba (aktivacija z eno samo preprosto operacijo)

+ kompaktnost in ekonomičnost proizvodnje

+ minimalne izgube zaradi odlaganja delcev v ustih in grlu, v sami napravi in z izdihanim

zrakom

+ zaščita pred slučajnim predoziranjem

+ večodmerni sistem z volumetričnim odmerjanjem in z mehansko podporo ima prednost pred

vstavljanjem kapsul v inhalator

+ prilagojenost za slepe in slabovidne paciente

60

+ dobro razprševanje ob minimalnem naporu astmatika

+ prozornost rezervoarja z učinkovino, da lahko spremljamo število preostalih odmerkov

+ točnost in ponovljivost odmerjanja, če se le da brez uporabe nosilcev

NESTERILNE TEKOČE FO

+ enostavne za pogoltnit (otroci, starostniki)

+ hitro na voljo za absorpcijo

+ homogena porazdelitev glede na suspenzije, emulzije

+ manjše draženje želodčne sluznice

- težave s transportom

- slabša stabilnost (učinkovine in ostale pomožne snovi) v tekočini, krajši rok uporabe

- problemi z mikrobiološko stabilnostjo

- odmerjanje na 5ml (ali večkratnik tega)

- včasih težavno prekrivanje okusa

Načrtovanje FO:

izbira topila: voda, nevodna topila (odv. odpalikacije, dermalna-peroralna)

rastlinska olja, alkoholi, glikoli, tekoči parafin

različni pristopi za izboljšanje topnosti ZU:

dodatek sotopil (spremeni polarnost)

sprememba pH

dodatek PAS – solubilizacija (dekstrini)

kompleksacija

kemijska modifikacija, npr. tvorba soli

velikost delcev

pufri: nadziranje pH

zgoščevala: polisaharidi (škrob, ksantan, alginati), celulozni derivati, karbomeri

(akrilati)

konzervansi

antioksidanti

sladila: saharoza, glukoza, sorbitol, manitol

arome

barvila

Suspenzije:

o nadzorovana flokulacija

o deflokuliran sistem z dovolj visoko viskoznostjo – idealno

o dosežemo z ustrezno velikostjo delcev, dodatkom elektrolitov in polimerov (včasih

polielektrolitov)

o substance, ki omogočajo ‘’kontrolirano’’ flokulacijo:

o PAS, če se le da z ohranjanjem naboja na delcu, zato ionogene PAS, nevtralni pa

lahko tvorijo bolj rahle strukture in tudi pripomorejo k flokulaciji

o dodatek elektrolitov – sprememba zeta potenciala (Na citrati, fosfati, acetati)

o polimerne flokularne snovi: škrob, alginati, derivati celiloze, karbomeri, silikati –

držijo sistem v flokuliranem stanju, tvorba rahlega sedimenta

61

FO za nos – Nasalia:

o tekoče, trdne, poltrdne FO

o za uporabo v nosnih votlinah

o sistemski in lokalni učinek

o ena/več ZU

o ne smejo dražiti nosne sluznice in epitelne migetalke

o vodne so izotonične

o večodmerni/enoodmerni vsebniki

o z aplikatorjem

o konzervans v večodmernih!

o vrste:

o kapljice za nos in tekoča pršila za nos: raztopine, emulzije, suspenzije za

vkapavanje ali pršenje v nosno votlino

o vsebniki s pršilnim nastavkom

o vsebniki pod tlakom

o praški za nos: vpihavanje v nosno votlino s primerno napravo

o ustrezati morajo monografiji Dermalni praški

o poltrdne FO za nos: ustrezajo monografiji Poltrdne dermalne FO

o raztopine za izpiranje nosu: vodne izotonične raztopine za čiščenje nosne votline

o če so za poškodovana mesta, morajo biti sterilna!

o palčke za nos: ustrezajo monografiji Palčke

FO za uho – Auricularia:

tekoče, poltrdne, trdne

za vkapavanje, razprševanje, vpihavanje, aplikacija v sluhovod ali izpiranje ušes

vrste:

kapljice in pršila za uho

poltrdne FO za uho

praški za uho

tekočine za izpiranje ušesa

tamponi za uho

RAZLIKE V DEF ZA NOS!!!

Tekoče dermalne FO:

za lokalno ali transdermalno dostavo ZU

raztopine,emulzije, suspenzije

ena/več ZU

konzervansi, antioksidanti, stabilizatorji, emulgatorji, zgoščevala

dve ločeni fazi, ki ju s stresanjem zlahka redispergiramo, nastala suspenzija pa je

dovolj stabilna za nanos homogene oblike

v vsebnikih pod tlakom

za poškodovano kožo morajo biti sterilne

Tekoče peroralne FO:

raztopine, emulzije, suspenzije

ena/več ZU

peroralne tekočine: ZU v tekoči obliki, ki jih uporabljamo kot take

priprava z redčenjem koncentriranih tekočih FO ali iz praškov in zrnc

62

konzervansi, antioksidanti, zgoščevala, sotopila, emulgatorji, pufri, močljivci,

stabilizatorji, korigensi, barvila, arome

vrste:

peroralne raztopine, emulzije in suspenzije

praški in zrnca za peroralne raztopine in suspenzije

peroralne kapljice: raztopine, emulzije, suspenzije, v majhnih volumnih, odmernik

praški za peroralne kapljice

sirupi:L saharoza v koncentraciji najmanj 45% m/m

praški in zrnca za sirupe

preizkusi:

enakomernost odmernih enot

enakomernost vsebnosti

enakomernost mase

enakomernost mase odmerkov iz večodmernih vsebnikov

LIOFILIZACIJA

DEF:

o način sušenja pri nizkih T

o odstranjevanje topila iz zamrznjenega vzorca s sublimacijo

o vzorec pred sušenjem pretvorimo v trdno ag. stanje imobilizcija (ohranitev

strukture posušenega produkta)

+ sušenje termolabilnih snovi

+ kemijska stabilnost in ohrnitev biološke aktivnosti snovi

+ porozen produkt – hitro raztapljanje

- energetsko potraten

- dolgotrajen proces

o liofilizati: produkti, ohranijo kemično strukturo in aktivnost, se hitro raztapljajo, so

porozni, stabilni daljši čas

liofilizator – zfradba:

o sušilna komora s termoreguliranimi policami (bučke)

o hladilna komora s konenzatorjem

o vakumska črpalka

o semzorji za merjenje T in p

stopnje liofilizcije:

a) faza zamrzovanja: vezana voda ne zmrzne

o vpliva na lastnosti izdelka

o poteka pri atm. tlaku

o vzorec mora biti popolnoma zamrznjen

o imobilizacija, upočasnitev razgradnih reakcij

o najprej kristalizira čista voda koncentriranje raztopine

o kristalinične snovi zamrznejo pri Te (evtektična zmes)

o amorfne snovi pri Tg

63

o hitrost zamrzovanja: vpliva na rast kristalov, na končno poroznost produkta

(hitreje, manjše bodo luknjice)

o hitro: heterogena tvorba ledu, manjši kristali, ni kontinuiranih poti za

izhajanje pare

o počasno: homogena tvorba ledu, večji kristali, kanali omogočajo izhajanje

pare

o nezamrznjenost povzroči porušenje strukture in nestabilnost

b) primarno sušenje: proces sublimacije

o odstranitev zamrznjene oz. nevezane vode

o poteka s sublimacijo: nizek tlak in T

o vzorec ostaja zamrzjen med sublimacijo, toplota iz polic se uporabi le za vodo

o para uhaja skozi suho plast – kontunuirani kanali

o toplota se prenaša z radiacijo in kondukcijo (toplota gre iz področja višje T na

področje nižje T)

o optimizacija: vnos toplote kontroliramo s T police, učinkovitost transporta pare iz

vzorca na kondenzator pa s tlakom (para prehaja iz področja z višjega na področje

z nižjim parnim tlakom) parni tlak vode vzdržujemo pod trojno točko, T vzorca

mora biti pod T polic

o konec sušenja: ko je T vzorca enaka T polic, tlaka v sušilni in hladilni komori se

izenačita, T kondenzatorja je nižja, ko mejna površina sublimacije doseže dno

viale

c) sekundarno sušenje: proces desorpcije, vezana voda preide v paro

o ob koncu primarnega sušenja vzorec vsebuje 5-7% vode to ne zagotavlja

dolgotrajne stabilnosti

o višja T, čim nižji tlak

o sorpcijske izoterme: odnos med relativno vlažnostjo in končno vsebnostjo vode v

vzorcu pri neki T lahko ocenimo minimalno vsebnost vode, ki jo je možno

doseči pri neki T

o konec: T produkta se izenači s T police

določanje Te in Tg:

a) diferenčna termična analiza: med zamrzovanje se sprošča toplota

b) merjenje upornosti vzorca med zamrzovanjem: zmrznjena ne prevaja toka, ker so ioni

imobilizirani

c) freez-drying mikroskop: vzorec zmrznemo, nato znižamo tlak T vzorca

povečujemo, dokler ne opazimo taljenja

napake:

o neenakomerna struktura neenakomerna T grelne plošče

o porušitev strukture T vzorca > Tg

o izginotje vzorca

o napihnjen material nedokončana faza zamrzovanja

PS:

o polnila (manitol, glicin, laktoza, saharoza)

o pufri

o snovi, ki povišajo Tg (trehaloza, dekstran)

o stabilizatorji:

a) krioprotektanti: ščitijo vzorec med zmrzovanjem (nastajanje kristalov ledu,

koncentriranje, površinska denaturacija proteinov)

64

o sladkorji (trehaloza, saharoza, glukoza, manitol), a.k. (glicin, arginin),

albumin, polimeri (PEG), polioli

b) lioprotektanti: ščitijo vzorec med sušenjem (odstranitev hidratacijskega ovoja

proteina, presušitev)

o različni sladkorji (npr. saharoza, trehaloza, rafinoza, inulin)

Uporaba:

o praški za pripravo injekcij, infuzij in kapljic za oči (hitro raztapljanje)

o pretvorba koloidnih nosilnih sistemov v suho obliko

o sušenje termolabilnih snovi: proteini, cepiva, antibiotiki (kem. stabilnost in ohranitev

biol. aktivnosti - nizka T)

o dolgotrajna stabilnost produktov v brezvodnem okolju (zaustavitev razgradnih reakcij)

o sušenje tkiv za mikroskopske raziskave (ohranitev strukture)

Spray freeze drying - SFD

o raztopino razpršimo v tekoči dušik, kjer kapljice zmrznejo

o sledi liofilizacija

o pretočne lastnosti praška

FO ZA OKO

Anatomija očesa:

o 3 membrane – bariere za ZU:

o beločnica: v sprednjem delu se izboči v roženico

o žilnica: v sprednjem delu se oblikuje v šarenico

o mrežnica: vsebuje vidne čutnice

o veznica: sluznica, ki prekriva notranjo stran vek in beločnico

Poti za penetracijo ZU:

o solzni film na očesu: deluje kot drsilo

o 7-8μm

o zunanja plast je lipidna iz fosfolipidov in preprečuje izhlapevanje tekočine iz očesa

o sledi vodna plast, ki je debelejša

o nato je mukozna plast

o glikokaliks

o corneal epithelium

o roženica (cornea): glavna pot za penetracijo ZU

o zunanja plast je hidrofobna bariera: 50μm

o sledi stroma (hidrofilna bariera): 800-1200μm

o endotelijska membrana (hidrofobna bariera: 5μm

o prepustna za manjše molekule: MM<5000Da

65

o veznica (conjuctiva): tanka prekrvavljena mukozna membrana, ki meji na notranjo

površino vek in prekriva prednji prekat vse do roženice

o je bolj prepustna kot roženica, še posebej za večje molekule: MM< 20 000Da

o je bolj prekrvavljena in zato bolj permeabilna

o lahko se povečajo sistemski neželeni učinki

ZU, ki jih apliciramo na oko:

o antibiotiki

o protivnetne ZU

o za alergije

o cikloplegiki: širijo zenico, za preiskovanje očesnega zrkla

o β-blokatorji: za glavkom (povišan tlak v očesu, pokanje žilic)

o miotiki: zožajo zenico

o lokalni anestetiki: za manjše operacije

o umetne solze

Vpliv fiz-kem lastnosti ZU na absorpcijo:

o lipofilnost: optimalen porazdelitveni koeficient mora biti med 10-100

o ionizacija: neionizirane molekule prej prehajajo, kot ionizirane

o naboj: kationske lažje prehajajo kot anionske molekule

o velikost: glej roženica, veznica

DEF:

o sterilne

o tekoče, poltrdne, trdne FO

o za aplikacijo na očesno zrklo, očesno veznico ali v konjuktivalno vrečico

o preskusi:

o sterilnost: izvedba v aseptičnih pogojih, predpisana gojišča, membranska

filtracija, direktna inokulacija, inkubacija kulture najmanj 7 dni pri določenih

pogojih

o označevanje: ime dodanega konzervansa pomembno zaradi alergij

o podskupine:

o kapljice za oko:

o sterilne

o vodne ali oljne raztopine ali suspenzije

o ena/več ZU

o za vkapavanje v oko

o PS: za izotoniziranje, uravnavanje pH, povečanje topnosti, stabiliziranje

o večodmerne vsebujejo konzervanse, razen če je ZU sama po sebi

protimikrobna

o enoodmerne so brez konzervansov

o raztopine morajo biti bistre, suspenzije lahko izkazujejo usedlino

o volumen vsebnikov: največ 10ml, ker rok poteče v 4tednih po odprtju, in

ker je količina za v oko zelo majhna

o preizkus: velikost delcev

o poltrdne FO za oko

o sterilna

o mazila, kreme, geli

o za aplikacijo na očesno veznico ali v veko

o ZU dispergirana v ustrezni podlagi, ki ne draži veznice

66

o po videzu homogene

o polnimo v sterilizirane upogljive Al tube z ozkim nastavkom za aplikacijo

o vsebnik ni večji od 10g

o lahko so tudi za enkratno uporabo!! – ovojnina???

o preizkus in označevanje isto kot pri kapljicah za oko

o zahteve: sposobnost sterilizacije, odsotnost draženja (poenotimo delce),

omogočanje ustreznega sproščanja ZU, sposobnost ustrezne porazdelitve

ZU, ustrezna konsistenca, dobra oprijemljivost (dodan emulgator), fiz-kem

stabilnost, majhna motnja vida

o podlage:

o lipofilne: beli vazelin + tekoči parafin, lanolin poveča oprijemljivost,

za vgrajevanje ATB, ATM, protivnetnih ZU

o hidrofilne: mešajo se s solzno tekočino, ionogeni emulgatorji lahko

iritirajo oko, zato so hidrogeli bolj primerni kot hidrofilne kreme

+ oljne kapljice ostanejo v konjuktivalni vrečki kot rezervoar za ZU

+ manjše redčenje ZU s solzno tekočino

+ obstojnost pred nazolakrimalno drenažo

+ povečan čas zadrževanja

- zamotnijo vid

- lepijo veke

- iritacija rešitev je kombinacija s kapljicami za oči (podnevi)

o praški za kapljice za oko in raztopine za izpiranje očesa:

o v suhi, sterični obliki

o raztopimo ali suspendiramo v ustreznem tekočem vehiklu pred uporabo

o PS: olajšanje raztapljanja, prepečevanje cementa, izotonizacijo,

uravnavanje pH, stabilizacijo)

o po tem morajo ustrezati zahtevam za kapljice za oko ali raztopine za

izpiranje očesa

o raztopine za izpiranje očesa:

o sterilne vodne raztopine

o za izpiranje ali kopanje očesa ali za impregniranje tamponov za oko

o enoodmerni brez konzervansa

o bistrost

o V<200ml

o vložki za oko

o sterilne

o trdne ali poltrdne FO primerne oblike in velikosti

o za vstavljanje v konjuktivalno vrečico

o vsebuje rezervoar (gel, polimer) za ZU, ki je vključena v ogrodje ali

obdana z membrano, ki kontrolira sproščanje

o preskusi: enakomernost odmernih enot, enakomernost vsebnosti

o označevanje: količina ZU v insertu, odmerek, ki se sprosti na enoto časa

Raztopine:

+ ugodna cena

+ sprejemljivost s strani pacienta

- hitro izgubljanje ZU s površine očesa zaradi solznega sistema s tem se poveča

absorpcija skozi veznico in solzevod, zato se povečajo sistemski neželeni učnki

- potrebno pogosto apliciranje

Suspenzije:

67

+ ZU v vodi netopna

delci dalj časa ostanejo v konjuktivalni vrečki, zato omogoča podaljšano sproščanje

- stresanje pred aplikacijo za zagotovitev pravilnega odmerka

- delci >1μm dražijo, zato povzroča refleksno solzenje in izločitev delcev iz

konjuktivalne vrečice odmerek ni pravilen

Vložki za oko:

o ZU v alginatnem gelu je obdana z lipofilnima transparentnima mikroporoznima

membranama (EVA kopolimer), ki omogočata solzni tekočini, da penetrira v

rezervoar in ZU se sprošča z določeno hitrostjo več dni

+ ZU se sprošča počasi

+ bolj učinkovito se kontrolira glavkom

- nerazgradljiv sistem je potrebno odstraniti

o topen insert iz HPC brez ZU, za zdravljenje sindroma suhega očesa, apliciramo v

konjuktivalno vrečico, poveča količino solzne tekočine

Osnovne zahteve:

a) sterilnost: odsotnost živih MO

o vodne raztopine: aseptična izdelava, sterilizacija z membransko filtracijo ali

avtoklaviranje, polnjenje v sterilizirano ovojnino

b) evhidričnost: fiziološki pH (7,4)

o ZU mora biti stabilna pri tem pH

o oko lahko tolerira široko pH območje: 6,5-8,5

o pufrna kapaciteta raztopine mora biti čim manjša, tako da omogoča očesu, da

čim prej vzpostavi fiziološki pH

c) izotoničnost: osmotski tlak raztopine je enak osmotskemu tlaku telesnih tekočin +

sestavine morajo biti kompatibilne

o s tem preprečimo poškodbe tkiva in bolečine

o oko tolerira toničnost ekvivalentno 0,7%-1,5% raztopine NaCl

o naprej ZU raztopimo v volumnu vode, ki daje izotonično raztopino, nato pa

volumen dopolnimo z ustreznim izotoničnim pufrom

d) bistrost: za raztopine

e) ustrezna velikost delcev: za suspenzije

o za vsakih 10 μg trdne ZU: največ 20 delcev > 25 μg, od katerih največ 2 > 50

μg, noben od delcev ne sme biti > 90 μg

membranska filtracija: mehanska metoda odstranjevanja MO, ki so večji od 0-2μm

o pore: 0,2-0,22μm

o filtri iz: celuloznih estrov (acetati, nitrati)

o ni končna sterilizacija, ker raztopina ni združena z ovojnino, zato moramo pri izdelavi

upoštevati aseptično izdelavo (LAF komora, …)

o oljne raztopine: ionizirajoče sevanje, ali pa posamezne sestavine steriliziramo posebej,

potem pa jih združimo pod aseptičnimi pogoji

konzervansi: preprečuje sekundarno MB kontaminacijo med uporabo

o za večodmerne FO

o ne za: enoodmerne, kapljice za kirurško uporabo (iritira roženico)

o mora biti:

o kompatibilen z ZU in PS ter ovojnino

o učinkovit pri nižji koncentraciji

68

o za širok spekter MO

o topen v formulaciji

o učinkovit ves čas roka uporabnosti

Vzroki za slabo lokalno razpoložljivost in neželene učinke:

o izguba ZU s površine očesa z drenažo

o konjuktivalna vrečka vsebuje normalno 7-9μl solzne tekočine, za trenutek pa

lahko sprejme do 30μl

o kapalka pri kapljicah za oči dostavlja cca. 50μl

o delež ZU, ki prehaja v oko, je odvisen od razredčenja kapljic s solzno tekočino in

od hitrosti izplavljanja ZU s solzami iz očesa

o nastajanje nove solzne tekočine

o normalna hitrost nastajanja tekočine je 1,2-1,5μl/min

o inducirano solzenje

o iritacija očesa pri aplikaciji: refleksno solzenje → ↑ lakrimalna drenaža → krajši

čas zadrževanja ZU na mestu aplikacije → ↓ lokalna razpoložljivost

o absorpcija skozi predele, kjer ni roženice (veznica in beločnica)

o v sistemsko cirkulacijo → neželeni učinki

o površina veznice je precej večja kot pri roženici, poleg tega je prekrvavljena in

bolj permeabilna

o metabolizem ZU, encimska razgradnja, interakcija protein-ZU

Tehnološki postopki za povečanje okularne razpoložljivosti:

o nazolakrimalna drenaža in hitra menjava solzne tekočine povzročata hitro izgubljanje

ZU s površine očesa, zato moramo:

o povečat permeabilnost roženice:

o pospeševalci absorpcije

o predzdravila

o povečamo čas zadrževanja na površini očesa

Tehnološki postopki za doseganje podaljšanega učinka:

o sprememba disperznega sistema – izdelava suspenzij – čas zadrževanja se veča z

velikostjo delcev omejitve glede na draženje

o sprememba vehikla – oljni vehikli (ogljikovodiki, sintezni trigliceridi, nevtralizirana

maščobna olja …)

o dodatek zgoščeval

o uporaba bioadhezivnih polimerov - z nekovalentnimi vezmi se vežejo na mucin

(karbopol = premrežena poliakrilna kislina)

o uporaba sistemov, ki so podvrženi faznemu prehodu

o uporaba koloidnih dostavnih sistemov: nanodelci, liposomi, mikrosfere

o vložki za oko

Polimerni dostavni sistemi:

a) polimeri, ki povečajo viskoznost:

o hidrofilni polimeri povečajo viskoznost, s tem se poveča čas zadrževanja na

površini očesa in tudi lokalna razpoložljivost

o MC, HPMC, HPC, HEC, carbomer, poloxamer

b) mukoadhezivni polmeri: vzpostavijo stik s površine roženice, verige polimera

penetrirajo v razpoke na površini očesa in se zapletajo z verigami mukusa

69

o makromolekularni hidrokoloidi s številnimi hidrofilnimi funkcionalnimi

skupinami, ki so sposobne tvorbe H-vezi: COOH, OH, NH2, SO2

o anionski: hialuronska kislina

o kationski: hitosan

o neionski: celulozni derivati, PVA

c) polimeri, ki gelirajo in situ: sol-gel fazni prehod, povzročen s spremembo:

o ionske moči: gelan (anionski polisaharid)

o temperature: poloksamer (Pluronic) – blok kopolimeri iz polioksietilenskih in

polioksipropilenskih enot

o pH: premreženi derivati poliakrilne kisline (karbopol, metakrilat, polikarbofil),

celulozni acetat ftalat

Ovojnina:

o vsebnik opremljen z zaporko in nastavkom za kapljanje ali priloženo kapalko

o vsebnik in zaporka morata zagotavljati sterilnost izdelka ves čas roka uporabnosti

o večodmerni vsebniki: max. 10 ml

o enoodmerni vsebniki

o STEKLENI VSEBNIKI

o PLASTIČNI VSEBNIKI:

o najbolj pogosti

o polietilen, polipropilen

o sterilizacija z ionizirajočim sevanjem

o problematika odpuščanja snovi in absorpcije snovi iz raztopine (konzervansi)

o ENOODMERNI:

o telo tube je zaprto s kapico ter posamično pakirano v plastične vrečke

o posodice so s twist-off zamaškom, ki jih povezujejo med seboj

70

ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA (fitofarmaki)

o tradicionalna uporaba rastlin za zdravljenje bolezni

o prinaša tveganje in možnost neželenih učinkov

o se uporabljajo v zdravilih, kozmetičnih izdelkih in prehranskih dopolnilih

o zakonodaja predpisuje zahtevne teste za zdravila rastlinskega izvora, zato niso tako

obsežno na trgu, kot sintetična

o varnost, učinkovitost, kakovost: ni opravljenih ustreznih kliničnih študij, imajo blage

učinke, kompleksno sestavo, močan vonj in manjšo možnost patentne zaščite, zato se

težje delajo testi, ker težko dokažemo, katera ZU v rastlini deluje, ni veliko sredstev za

razvoj, niso interesantna

Vzroki za drugačno vrednotenje kakovosti:

o vsebujejo veliko sestavin

o ZU je pogosto neznana

o analizne metode je potrebno razviti

o primerjalne substance ponavadi niso dostopne

o rastline variirajo glede vsebnosti posameznih sestavin zaradi različnih dejavnikov

okolja: izbira ustreznega semena, geografski izbor, obdelava med rastjo, čas nabiranja,

sušenje, drobljenje, shranjevanje

o rastline iste vrste so lahko biološko različne

o na vsebnost vplivajo spravilo, sušenje, shranjevanje

Spadajo med Splošne monografije, ker je notri več ZU:

o Ekstrakti

o Pripravki iz različnih drog

o rastlinske droge: cele, razdrobljene, razrezane rastline, deli rastlin, alge, lišaji, glive,

posušene ali sveže, iz gojenih rastlin

o za neposredno izdelavo farmacevtskih pripravkov rastlinskega izvora

o kot surovino za pripravo izvlečkov

o rastlinska in maščobna olja

o zdravilni čaji

zeli=herba

listi=folium

skorja=cortex

semena=semen

cvetovi=flores

plodovi=fructus

korenine=radix

korenike=rhizoma

Stopnja razdrobljenosti:

o Ph. Eur. ne predpisuje stopnje razdrobljenosti

o izbere jo izdelovalec tako, da iz droge dobi izdelek ustrezne kakovosti

o FS (po švicarski farmakopeji): rezanje, trenje, tolčenje, številka sita

71

Pripravki rastlinskega izvora:

a) zdrobljene ali uprašene droge: sušene sveže rastline

b) tinkture/fluidum: ekstrakcija droge:

o tekoči pripravek, iz 1 dela droge in 10 delov topila oz. 1 dela droge in 5 delov

topila

o z maceracijo ali perkolacijo samo z EtOH EtOH ima ustrezno viskoznost in

nizko dielektrično konstanto

o z raztapljanjem gostih, suhih ekstraktov v EtOH

o so bistre

o testi: relativna gostota, vsebnost topila, suhi ostanek

c) tekoči, gosti, suhi ekstrakti:

o izvlečki, kjer en del tekočega ekstrakta vsebuje učinkovine enega dela droge

o tekoči: 1 masni ali volumski del ustreza 1 masnemu delu posušene droge ali

živ. materiala,

o ekstrahiranje drog z vodo ali EtOH

o z raztapljanjem gostega/suhega ekstrakta v EtOH ali vodi

o testi: relativna, gostota, vsebnost EtOH, suhi ostanek

o gosti: poltrdi pripravki, pridobljeni z izparevanjem topila

o testi: suhi ostanek

o zaščiteno pred svetlobo

o suhi: trdni pripravki, pridobljeni z izparitvijo topila

o vsebnost vode ne preseže 5% m/m

o testi: voda, topilo, izgube pri sušenju

o shranjevanje: v zrakotesnih zaprtih vsebnikih, zaščiteno pred svetlobo,

ker so higroskopni

d) eterična in maščobna olja

o oljne smole – Oleoresina: poltrdi ekstrakti iz smole v raztopini et. ali mašč. olja

o pridobivamo z evaporacijo topil

o shranjevanje: zrakotesen vsebnik (ox. kvarjenje?), zaščiteno pred svetlobo

e) iztisnjeni sokovi, izločki

f) zdravilni čaji/Plantae ad ptisanam:

o monografija Zdravilni čaji

o za izdelavo vodnih peroralnih pripravkov neposredno pred uporabo:

o macerat - prelivek

o infus – poparek

o dekokt - prevretek

o v razsutem stanju ali filter vrečkah

o testi: istovetnost (botanični preizkusi), razmerje drog, enakomernost mase

o zaščiteno pred svetlobo

Dejavniki, ki vplivajo na kakovost ekstraktov:

a) rastlinski material: večja površina pomeni ugoden vpliv na stopnjo izluženosti, preveč

zdrobljena pa lahko pomeni izluženje balastnih snovi (sluzi, pektini), kar otežuje

filtriranje, zamotni ekstrakt

b) ekstrakcijsko topilo: namen je izlužiti čim več s čim manj stroški, koncentracija,

količina, narava topila, površinska napetost topila, dielektrična konstanta

c) postopek izdelave

d) razmerje droga/ekstrakt

72

Metode ekstrakcije:

o poteka raztapljanje ZU: menstrum ZU raztopi in jo izpere iz poškodovanih celic

o poteka difuzija

a) maceracija: enkratna pri sobni T, 4-10dni, večkrat na dan pretresemo, na temnem mestu,

posodo dobro zapremo, da topilo ne izhlapeva, macerat precedimo, pustimo stati na

hladnem (15°C), filtriramo

+ nezahtevna lab. oprema

- dolg čas ekstrakcije

- zaostanek ZU v drogi

b) remaceracija: dvakratna ekstrakcija, najprej s pol menstruma, precedimo, ostanek

maceriramo še s preostalo polovico topila max izluženost ZU

c) digestija: maceracija pri povišani T (40-50°C)

d) turboekstrakcija: z intenzivnim vrtenjem droge in topila v turboekstraktorjih

+ pospešen proces difuzije

+ skrajšan čas

+ pospešeno odplavljanje, ker se zdrobijo še intaktne celice

e) perkolacija: kontinuirana ekstrakcija, stalno dovajanje topila in odvajanje perkolata,

vzpostavi se stalen koncentracijski gradient, na izluženost vpliva čas, količina topila,

hitrost odkapljevanja perkolata

+ boljši izkoristek

+ ni potrebno mešati, pretresati

f) reperkolacija: več perkolatorjev zapored povezanih lahko dobimo tekoči ekstrakt s

konc. 1:1 brez odparevanja topila

g) protitočna ekstrakcija: droga in topilo se srečujeta v nasprotni smeri in temeljito mešata

h) diakolacija: perkolacija pod zvišanim tlakom, nadtlak potiska menstrum skozi drogo

i) evakolacija: perkolcija pri znižanem tlaku, vakuum presesava menstrum skozi drogo

j) ekstrakcija s SCF: homogena faza, ki ima lastnosti tekočine in plina

+ visoka difuzibilnost

+ nizka viskoznost

+ nizka površinska napetost

+ visoka solvatacijska sposobnost

+ nizke T

+ ekstrakti ne vsebujejo ostanke topil

+ selektivna sposobnost raztapljanja, ker lahko spreminjamo T in p

+ fiziološka neoporečnost

+ enostavna in energetsko ugodna regeneracija

+ nizka cena CO2

- visoki p

- visoki investicijski stroški

- velika poraba energije

- kompleksnost procesa

o CO2: nizka cena, netoksičen, nizka Tc, s spreminjanjem T in tlaka lahko

spreminjamo polarnost CO2, zato lahko direktno vplivamo na ekstrakcijo

o ekstrakcija je kombinacija destilacije in ekstrakcije

o primerna za lipofilne in semipolarne spojine

k) ultrazvočna ekstrakcija:

- visoka investicija

- razpad snovi

- nastanejo kavitacijski mehurčki, v katerih T naraste na 5000°C tlak na več 100bar

73

+ bolj v lab namene

+ kratek čas ekstrakcije

l) mikrovalovna ekstrakcija: maceracija in perkolacija, kombinirana z dodatno termično

energijo v obliki EM valovanja

- odv. od dielektrične konstante

Kontrola kakovosti farm. pripravkov rastl. izvora:

o specifični kriteriji

o opredeljeni v monografijah

o znanstvena utemeljitev izdelka

o izvor rastline

o čas spravila

o postopek izdelave (sušenje)

o istovetnost

o opredelitev čistoče

o vsebnost ZU

o biološka aktivnost

DERMATIKI

Koža:

o največji organ, velika površina, omejuje telo od okolja

o 16% celotne telesne mase

o funkcije:

o zaščita pred vdorom kodljivih snovi iz okolja

o ohranja konstantno notranje okolje (zaščita pred izsušitvijo, nekontrolirano in

prekomerno izgubo vode)

o sodeluje pri metabolnih, shranjevalnih in izločevalnih procesih; proizvaja

melanin, keratin, lipide

o zgradba kože je različna glede na spol, starost in anatomsko maso

o plasti kože:

o vrhnjica / epidermis:

o najtanjša plast: 0,04-1,5 mm

o večplasten epitel iz mrtvih celic korneocit, ki so napolnjene s keratinom,

med katerimi so strukturni lipidi (tekoče kristalne strukture – model opeke

in malte, lamelarna faza)

o melanociti

o Langerhansove celice

o poroženevajoče tkivo: celice z naraščajočo diferenciacijo potujejo navzgor,

se sploščijo in zaroženijo – izgubljajo jedro

o obnavljajoče se tkivo: stratum corneum – lucidum – granulosum –

spinosum - basale

o brez veziva in ožilja: mikroigle prebadajo to plast, zato ni bolečin

o oviro za prehod ZU predstavlja predvsem rožena plast (corneum)

o usnjica / dermis:

o vezivno tkivo iz kolagenskih in elastinskih vlaken

o fibroblasti

74

o histociti

o krvne in limfne žile

o žleze znojnice in lojnice

o živčni končiči

o gladka muskulatura

o podkožje / subcutis:

o rahlo vezivno tkivo

o maščobne celice

o znojnice

o lasni mešički

o Transport ZU:

o lokalni učinek – na površini: neposredno zdravljenje kožnih bolezni ali

manifestacij sistemskih bolezni

o keratolitična mazila s salicilno kislino

o antispetična mazila

o zaščitna mazila na osnovi silikonskih spojin

o kozmetični izdelki (za sončenje)

o regionalni učinek – v globljih plasteh kože: zdravljenje bolezni ali preprečevati

bolezenske simptome v globljih tkivih

o zahtevana perkutalna absorpcija in nalaganje ZU v posameznih plasteh

o mazila z antiflogistiki

o antirevmatiki

o antihistaminiki (alergije)

o kortikosteroidi

o lokalni anestetiki

o sistemski učinek – transdermalni: dostava ZU na kožo za zdravljenje sistemskih

bolezni s ciljem doseči sistemsko potreben nivo ZU

o mazila z nitroglicerinom

o adhezivni sistemi

o terapevtski sistemi

o možne poti prehoda ZU v kožo:

o skozi roženo plast transcelularno ali intercelularno

o skozi druge strukture v koži transfolikularno ali transglandularno

o največjo bariero predstavlja rožena plast

o zmanjšanje bariernega upora rožene plasti:

o specifičen učinek mazilne podlage: sestava, struktura, porazdelitveni koeficient,

dodatki

o hidratacija kože

o vključitev pospeševalcev penetracije: reverzibilno zmanjšajo barierni upor s.c.

o fiz-kem stabilen in kompatibilen

o takojšen nastop učinka

o trajanje predviden čas

o hitra vzpostavitev kože v normalno stanje po odstranitvi

o odsotnost barve, vonja

o niso toksični, dražeči, alergeni

o fizikalne metode: ionoforeza, elektroforeza, mikroigle

o Dejavniki, ki vplivajo na penetracijo ZU:

o stanje kože: nepoškodovanost, lastnost bariere, temperatura

o aplikacija FO: način, trajanje, mesto aplikacije

o ZU: kemizem, velikost, topnost, stopnja ionizacije, koncentracija

75

o podlaga

o seboreja / mastna koža: hidrofilna podlaga

o nagnjenost k seboreji: emulzije O/V

o nagnjenost k sebostazi: emulzije V/O

o sebostaza / suha koža: lipofilne podlage

Dermatiki – dermalne FO:

a) tekoči: za uporabo na koži, lasišču, nohtih, različna viskoznost, lokalno ali

transdermalno, PS: stabilizator, emulgator, zgoščevalo, sterilni za poškodovano kožo

o (raztopine)

o (suspenzije)

o (emulzije)

o šamponi

o dermalne pene

o (losjoni): za poškodovano kožo

o (linimenti): za nepoškodovano kožo

b) poltrdni:

o kreme

o hidrofilne: zunanja faza je voda, emulgator O/V, se izpirajo z vodo

o lipofilne: zunanja faza je lipofilna, emulgator V/O

o geli: prozorni!, tvorijo jih tekočine, ki jih geliramo s tvorilci gelov

o hidrogeli: voda + vlažilec + tvorilec gela + konzervans

o oleogeli: tekoči parafin ali maščobno olje, gelirano s koloidnim SiO2, Al ali

Zn-ioni

o mazila: enofazne podlage

o hidrofobna: vazelin, trden in tekoč parafin, rastlinska olja, živalske maščobe,

gliceridi, voski, tekoči silikoni

o hidrofilna: mešajo se z vodo, trdni in tekoči makrogoli (PEG)

o vodo-emulgirajoča: hidrofobna + emulgator V/O (lanolin, lanolinski alkoholi,

Spani, maščobni alkoholi)

o paste

o vroči obkladki: hidrofilna poltrda podlaga, ki zadržuje toploto, v kateri so

dispergirane trdne ali tekoče ZU, podlaga in ZU so nanešene na tkanino, ki jo pred

uporabo segrejemo

o zdravilni obliži: upogljive FO, oblikovane tako, da ostane ZU v tesnem stiku s kožo

in se tako počasi absorbira

c) trdni:

o dermalni praški – posipala: suhi delci različne stopnje razdrobljenosti, niso zrnata,

eno/več odmerne, sterilni za poškodovano kožo, posipniki, vsebniki z mehansko

pršilko, vsebniki pod tlakom

o (palčke)

o (prepognjene obveze)

o (transdermalni obliži): sistemsko zdravljenje, enostavna aplikacija in odstranitev,

možnost intervencije, na mestu delovanja ostanejo 7dni, variiranje odmerka z

velikostjo obliža

o krovna plast: oporna, ščiti izdelek, ne prepušča prehajanje ZU in vode

o adhezivna: adherira obliž na kožo

o zaščitna: predenj obliž nalepimo na kožo, jo odstranimo

o ZU je lahko vključena v ogrodje, rezervoar z membrano

76

o PS: stabilizator, solubilizator, snovi, ki uravnavajo sproščanje ali pospešujejo

transdermalno absorpcijo

o (dermalni): lokalno, nimajo ZU

Plastični geli = mazila (enofazne podlage), kreme, geli, paste

o strukturo tvorita trdna in tekoča faza

o trdna tvori 3D ogrodje, v katerega je vgrajena tekoča faza s procesi liosorpcije,

mehanske zapore ali kapilarnega vgrajevanja

Podlage:

o OV: vazelin (ne meša se z vodo, ne absorbira skozi kožo, tvori okluzivno bariero, je

obstojen, kem-fiz indiferenten, kompatibilen), trden tekoč parafin, plastibaza (zmes 95

delov tekočega parafina in 5 delov PEG z molsko maso 21000)

o rastl. in živ. maščobe: olivno olje (emolienti, mehčala, ox- kvarjenje dodatek antiox

ali hidrogeniramo olje, nasitimo dvojne vezi z vodikom)

o polsintezni, sintezni trigliceridi: Mygliol, linoleat, palmitat (mnj občutljivi na

kvarjenje)

o voski: lanolin (absorbira do 50% vode glede na svojo maso

o višje maščobni alkoholi: lanolinski, holesterol, (niso žarki, nemastni)

o silikoni: SiO2, polisiloksan, Dimetikon (sintetični organski polimeri silicija, osnovni

skelet je anorgansko ogrodje polisiloksan, v katerem se izmenjuje Si in O-atomi, si fiz

indiferentni, T in kem. stabilni, dobra porazdelitev in razmazanost, površinska

karivnost, odsotnost barve vonja okusa)

o makrogoli: PEG (mešajo z vodo, netoksični in neiritirajoči, niso okluzivne, mešajo se

s kožnimi izvlečki in se enostavno odstranijo z izpiranjem, zmanjšajo aktivnost

konzervansov, reagirajo s plastičnimi zaporkami)

o vlažilec: glicerol, propilenglikol

o tvorilec gela: tragakant, škrob, celulozni etri, Mg-Al silikati, karboksivinil polimeri

o sol-gel transformacija:

o temperatura: želatina, blok polimeri etilenoksida in propilenoksida,

poloxameri, pluronici

o koncentracija: celulozni etri

o pH: acetat hidrogen ftalat celuloza

o prisotnost ionov: heteropolisaharid Gelrite

Namen določanja reoloških lastnosti:

o opredelimo lastnosti izhodnih snovi, da optimiziramo sestavo

o preučimo strukture sistemov

o spremljamo stabilnost

o nadzorujemo kakovost FO, PS in proizvodnega procesa

poltrdne: viskoelastična, ker vsebujejo lastnosti trdnih teles (elastičnost) in tekočin

(viskoznost)

način reoloških meritev:

rotacijska: destruktivna metoda, izmerjeni reološki parametri so navidezni

oscilacijska: nedestruktivna, parametri so pravi

77

razdelitev sistemov:

newtonski – idealni

nenewtonski – neidealni

časovno odvisni:

tiksotropni

reopeksni

časovno neodvisni:

pseudoplastični

plastični

dialtantni

78

SUSPENZIJE

spadajo med grobo disperzne sisteme

dispergirana faza je netopna trdna

DEF:

grobo disperzni

trdno-tekoči sistemi

netopni delci, večji od 1μm

dispergirani v tekočini ali gelu

suspendirana faza je po mešanju homogeno porazdeljena v zun. fazi – vehiklu

možno opazovanje pod svetlobnim mikroskopom

nimajo krovne monografije

delež ZU variira med 0,5-40%

mora biti homogena v času odmerjanja, zato moramo pri oblikovanju doseči počasno

sedimentacijo trdnih delcev ZU in njihovo hitro in enostavno redispergiranje

delci se ne smejo hitro posedati, ne smejo tvoriti cementa, ampak se morajo hitro

redispergirati v homogeno zmes

ne smejo biti preveč viskozne, da ne bi mogle prosto teči iz vsebnika ali skozi iglo

Dejavniki pri izdelavi:

velikost suspendiranih delcev

porazdelitev delcev: vpliva na videz, hitrost sedimentacije, topnost, absorpcijo,

sposobnost redispergiranja

Krovne monografije:

dermalne tekoče farmacevtske oblike

farmacevtske oblike za nos

farmacevtske oblike za uho

oralne farmacevtske oblike

parenteralne farmacevtske oblike

peroralne tekoče farmacevtske oblike

poltrdne dermalne farmacevtske oblike

rektalne farmacevtske oblike

vaginalne farmacevtske oblike

suspenzije za uporabo v veterinarski medicini

+ manjša izpostavljenost hidrolizi

+ manjša izpostavljenost oksidaciji

+ prikrivanje neprijetnega vonja

+ prikrivanje neprijetnega okusa ker je ZU netopna

+ primerna oblika za otroke

+ primerna oblika za starejše bolnike lažje se požirajo

+ omogočajo podaljšano sproščanje depo, ne odtečejo takoj

+ omogočajo aplikacijo večjih odmerkov

- sedimentacija

- tvorba pogače

- nezanesljivo pravilno odmerjanje

- pred uporabo je potrebno redispergiranje

79

Kemična stabilnost:

suspendirana ZU razpade šele v raztopini

povečamo stabilnost: s spremembo pH, nadomestitvijo ZU z manj topnim derivatom –

koloidni delci (Brownovo gibanje)

Fizikalna stabilnost:

suspenzije so nestabilni sistemi, ker težijo k posedanju/sedimentaciji

posledica je težavno odmerjanje

zato se morajo enostavno in hitro redisperigati enakomerna vsebnost ZU v

celotnem volumnu suspenzije

hitrost sedimentacije: Stokesova enačba pove od česa je odvisna hitrost usedanja

DLVO teorija: skupna vsota sil je enaka privlačnim van der Waalsovim silam +

odbojnim elektrostatskim silam

glej zvezek in dopolni

vzrok za nestabilnost je velika površina delcev na vseh mejnih površinah je

prisotna prosta površinska energija delci so bogati z energijo in težijo k zmanjšanju

površine združevanje in posledično znižanje površinske energije

prehod v energetsko stabilnejšo stanje se odraža v različnih procesih:

a) flokulacija:

agregacija, kjer se suspendirani delci združujejo v kosmiče/flokule, ki imajo

rahlo vlaknasto strukturo

delce združujejo šibke van der Waalsove sile sek. minimum je zato plitev

kosmiči se enotno usedajo – zg. plast je zato bistra

kosmiči tvorijo rahlo usedlino, ki se brez težav redispergira z rahlim

stresanjem reverzibilen proces

do neke mere zaželena (nadzorovana flokulacija)

pokazatelj obsega flokulacije je volumen sedimentacije

+ sediment je ohlapen

+ delci niso stisnjeni

+ sediment je lahko redisperzibilen

- suspenzija je neustreznega videza

- supernatant je bister

- delci tvorijo rahle agregate

80

- hitrost sedimentacije je velika

- delci se usedajo v obliki kosmičev

b) flotacija:

nasproten sedimentaciji

značilna za liofobne delce (disperzni medij jih slabo moči)

molekule disperznega medija se ne adsorbirajo na površino delcev

ti so tako brez solvatnega ovoja

pri dispergiranju se adsorbirajo molekule zraka, zato imajo manjšo gostoto kot

medij in se dvignejo na površje

c) koagulacija – tvorba cementa/pogače:

pride, ko so delci deflokulirani

vzrok so prevladujoče elektrostatske odbojne sile med delci

delci so ločeni in se usedajo zelo počasi, končno pa oblikujejo gosto usedlino –

cement

usedlina je znatno bolj čvrsta močne privlačne sile, globok prim. minimum

je neuporabna, ker se ne more redispergirati

do združevanja ne prihaja, če so delci dovolj majhni in sledijo Brownovemu

gibanju = naključno gibanje, ki je posledica trkov delcev z molekulami topila

+ delci so samostojni

+ hitrost sedimentacije je majhna

+ vsak delec se poseda posamično

+ suspenzija je ustreznega videza

+ delci so dispergirani sorazmerno dolgo

+ supernatant je moten

- sediment se težko redispergira ali pa ga sploh ni mogoče

- sediment je tesno stisnjen

d) rast kristalov:

skoraj netopne snovi so v majhnih množinah topne v mediju

molekule prehajajo z energetsko bogatih površin (delcev) v raztopino

difuzija raztopljenih molekul v smeri energetsko siromašnih površin do večjih

delcev

v okolici večjih delcev pride do prekoračene ravnotežne koncentracije

rekristalizacija

tako večji delci rastejo na račun manjših

pospeševanje rasti: nihanje T in delci, ki imajo široko porazdelitev velikosti in

površine z različno površinsko energijo (pripravljene z mletjem)

preprečitev rasti:

ozka porazdelitev velikosti

dodatek močljivca

povečanje viskoznosti in zmanjšanje hitrosti sedimentacije

izogibanje nihanjem T

dodatek zaščitnega polimera, ki se adsorbira na površino delca, nastane

filmska bariera, ki preprečuje raztapljanje

manjši so delci, večja je hitrost raztapljanja konc. se v mediju poveča delci

nato difundirajo od tam, kjer jih je več, na tam, kjer jih je manj (manj jih je na večjih

delcih), zato se na njih izkristalizirajo

81

idealno: deflokuliran sistem z visoko viskoznostjo

realno: delno flokuliran sistem s kontrolirano viskoznostjo

dosežemo z enakomerno veliki delci, elektroliti, ki kontrolirajo zeta potencial ter z

dodatkom polimerov, ki omogočijo prepletanje (surfaktant)

privlačne sile morajo biti dovolj velike, da omogočajo agregacijo, odbojne pa dovolj

velike, da preprečujejo združevanje delcev – v ravnovesju

Sredstva za suspendiranje:

a) močljivci: PAS s HLB vrednostjo 7-9, ki zmanjšajo medfazno energijo med trdnim

delcem in tekočino in kot močenja, tako da odstrani adsorbiran zrak s površine delca

in napravi hidratirano plast okrog delca

polisorbati – za vodne sisteme

Poloxamer – za vodne sisteme

NaLS – za vodne sisteme

Na dokuzat – za vodne sisteme

Spani – za nevodne sisteme

lecitin – za nevodne sisteme

+ učinkoviti v nizkih koncentracijah

+ če je močljivec ionogena PAS, podeli delcem tudi električni naboj, kar še

dodatno stabilizira suspenzijo

- penjenje

b) flokulanti: elektroliti, PAS ali hidrofilni polimeri, ki nevtralizirajo naboj na površini

delcev oz. zmanjšajo zeta potencial nabitih delcev

šibko nabiti: enovalentne soli: NaCl

močno nabiti: dvovalentne in trivalentne soli: Ca, Al-soli, sulfati, citrati

c) zgoščevala (zaščitni koloidi): adsorbirajo se na površino delca in povečajo moč

solvatne plasti okoli delca (H-vezi) sterična stabilizacija, pri tem pa ne zmanjšajo

medfazne napetosti

polisaharidi: akacija, tragakant, Na alginat, Starch, ksantan

derivati celuloze: MC, HEC, CMC-Na

naravni hidratirani silikati

bentoniti

sintezna: karbomeri, koloidni SiO2

Stabilizacija:

a) močenje:

sposobnost tekočine, da se razprostre po trdni površini

kot močenja je kot med trdo površino in tangento v točki, kjer se kapljica stika

s trdno površino in je merilo za močljivost

kot <90°….kot moči delec

b) snovi za flokuliranje:

zeta potencial – pri premikanju delca v suspenziji se okoli njega naredi

električna dvojna plast iz stabilne monomolekularne plasti adsorbiranih ionov in

mejne plasti, ki meji na notranjost raztopine – zeta potencial je razlika med mejno

plastjo in notranjostjo raztopine (med -50 in +50mV)

c) z zgoščevali

82

suspenzija = ZU + močljivec + zgoščevalo + vehikel + konzervans + barvilo, aroma, korigens

+ pufer

Izdelava:

priprava praškaste ZU

priprava polidisperzne oblike:

nadzorovana kristalizacija

hitro uvajanje hladnega topila, v katerem se ZU ne topi, v nasičeno

segreto raztopino ZU v topilu, kjer je dobro topna, pri tem pa je

potrebno močno mešanje nastanejo majhni kristali enakomerne

velikosti

homogeniziranje

Tehnološki parametri, ki jih moramo upoštevati pri izdelavi:

homogenost

velikost delcev:

drobljenje

mikronizacija: suho mletje (kladivski drobilnik, kroglični mlin, mikronizator)

za peroralne in dermalne, ker je široka porazdelitev velikosti

mlin na zračni tok/curkovni mlin/jet milling: snov vpihavamo skupaj s

stisnjenim plinom pod velikim tlakom v krožno drobilno komoro, hitro vrtenje, močni

centrifugalni pospeški, trki med delci za termolabilne, statična elektrika

nadzorovana kristalizacija

sušenje z razprševanjem: nastanejo monodisperzni porozni delci z dobrimi PL,

ki se dobro močijo

vrste obremenitev: pritisk, udarec, nalet, trenje, strig, sekanje

dodatek močljivcev

nadzorovana flokulacija

sedimentacijski volumen

MB kakovost

sterilnost

testiranje kakovosti izdelka

meritve velikosti delcev

močljivost ZU

kemična kompatibilnost

meritve površinskega naboja delcev

83

proučevanje močljivcev in stabilizatorjev

potrditve, da dišave, barvila, sladila,… ne vplivajo na stabilnost

preskušanje učinkovitosti konzervansov

testiranje pospešene in dolgoročne stabilnosti

KDAJ?

ZU ima slab okus

ni ptorebno nadzorovano sproščanje

ZU je bolj stabilna v suspenziji

ZU je netopna

PARENTERALNA:

količina trdnih delcev: 0,5-5%

sterilne

niso za i.v.

nizka viskoznost, da omogoča injeciranje

vehikli: NaCl, rastlinska olja

za podaljšano sproščanje

NANOSUSPENZIJE

velikost ZU: 10-1000nm

koloidno območje

fiz stabilne

dražje

povečana nasičena topnost, povečana hitrost raztapljanja, adhezivne lastnosti

nanodelcev

i.v. injekcije

84

EMULZIJE

heterogeni, grobo disperzni sistemi

iz dveh nemešajočih se tekočin

ena enakomerno razpršena, dispergirana v drugi v obliki tekočih kapljic ali tekočih

kristalov

za razpršenost je potrebna mehanska obdelava (mešanje)

za stabilizacijo potrebujemo snov, ki je sposobna vzpostaviti stik med obema –

emulgator

tip:

O/V – oljne kapljice so dispergirane v vodi

V/O – vodne kapljice so dispergirane v olju

testi za določitev tipa emulzije:

razredčevanje

obarvanje: vodotopna in lipofilna barvila, ki jih napršimo in opazujemo, kako e

vgradijo

prevodnost: olje ne prevaja, voda pa

vrste:

grobe/makro:

tekoče FO za peroralno uporabo

tekoče FO za dermalno uporabo (linimenti, losjoni)

multiple emulzije: O1/V/O2 primarna O/V vodi emulzija je dispergirana v

oljni fazi O2 omogočajo, da učinki trajajo dalj časa (na koži)

mikroemulzije: transparentne, TD stabilne, dodan koemulgator, kapljice do 140

nm, spontan nastanek

nanoemulzije: fizikalno spominjajo na liposome

TD nestabilni sistem:

do razplastitve sistema pride zaradi velike medfazne napetosti med oljem in vodo

sistem bo vedno težil k temu, da bi površino in medfazno energijo čimbolj zmanjšal

za stabilizacijo potrebujemo snov, ki bo zmanjšala medfazno napetost – PAS

(emulgatorji)

PAS:

amfifilne molekule, ki imajo zaradi svoje zgradbe afiniteto do obeh faz

hidrofilna glava

lipofilni rep

85

v eni od faz je bolj topen in tej fazi bolj zniža medfazno napetost

v drugi fazi ostanetendenca po tvorbi kapljic posledica je ukrivitev emulgatorskega

filma v smeri faze z višjo medfazno napetostjo

Bancroftovo pravilo: zunanja faza je tista, v kateri je emulgator bolj topen

Ph. Eur. :

nimajo svoje monografije

kot disperzni sistemi so omenjene v naslednjih monografijah:

peroralne tekoče farmacevtske oblike

oralne farmacevtske oblike

dermalne tekoče farmacevtske oblike

kapljice in pršila za uho

kapljice za nos in tekoča pršila za nos

injekcije

intravenske infuzije, vendar samo z vodo kot zunanjo fazo

posebno poglavje pa predstavljajo poltrdne emulzije – kreme

lahko izkazujejo ločitev faz, a se morajo s stresanjem zlahka homogenizirati izjema

so i.v. emulzije za injeciranje in infundiranje (ne smejo izkazovati nikakršnih znakov

ločitve faz)

Lipofilna faza:

vloga:

konstutient emulzijskega sistema

terapevtski učinek

vehikel za ZU

del mešanega emulgatorskega filma

peroralne: ricinusovo olje, tekoči parafin, olje iz ribjih jeter, rastlinsko olje

parenteralne: prečiščeno sojino, sezamovo ali sončnično olje

kreme:

maščobe in olja rastlinskega ali živalskega izvora

OV, mineralna olja

sintezni mono-, di-, trigliceridi

maščobni alkoholi

lanolin in derivati

voski

Emulgatorji:

vpliva na stabilnost, izgled, konsistenco, učinkovitost (sproščanje ZU)

a) po namenu uporabe

b) po fiz lastnostih (mehanizmu)

c) po kemizmu

d) po izvoru:

naravni:

občutljivi na razgradnjo (hidroliza)

dober medij za razmnoževanje MO

polisaharidi iz akacije, želatina, lecitin (fosfolipid), lanolin (steroli)

sintezni

večina je iritantnih in toksičnih za kožo in mukozne membrane

86

anionski:

v vodi disociirajo

anion je površinsko aktiven

zaradi toksičnosti samo za dermalne FO

poceni

mila – soli vMK:

nastanejo z alkalno hidrolizo maščob (saponifikacijo) ali

nevtralizacijo MK

Na, K-mila, topna v vodi, alkalijske soli

zemljoalkalijske soli: Ca, Mg mila, bolj topna v lipidih

trietanolamonijeva mila – dobro topna v vodi

alkilsulfati:

nastanejo s sulfatiranjem maščobnega alkohola

tvorilci pene

v kompleksnih emulgatorjih, v izdelkih za osebno nego

NaLS

alkiletersulfati:

nastanejo s sulfatiranjem etoksiliranega alkohola

večja vodotopnost

izboljšana stabilnost pene v trdi vodi

boljše prenašanje na koži

večje je št. EtO skupin, manjši je prehod v kožo, manjša je

sposobnost tvorbe pene

v tekočih milih, gelih za tuširanje, kopelih, šamponih

Na lavriletersulfat

alkilsulfonati

sulfosukcinati

kationski:

v vodi disociirajo, kation je površinsko aktiven

najbolj toksični

v izdelkih za nego las, v antiseptičnih kremah

kvarterne amonijeve spojine

amfotermni:

obnašanje v vodi odv. od pH/naboja: lahko so v obliki aniona,

kationa ali iona dvojčka

fosfatidilholin

neionski:

v vodi ne disociirajo

so nizko toksični in ne iritirajo

so kompatibilni

manj so občutljivi na spremembe pH

višji maščobni alkoholi:

v vodi netopni

prekurzorji za nastanek ostalih PAS

lavrilni, stearilni, cetilni, oleilni alkohol in zmesi, npr.

cetostearol

estri večvalentnih alkoholov: glikola, glicerola

87

polisorbati: estri vMK in sorbitola/sorbitana

estri in etri PEG

etoksilirani maščobni alkoholi: etri MA in PEG

propoksilirani MA: etri MA in polipropilenglikola

dobra kompatibilnost z ostalimi PAS

Laureth

etilenoksid/ propilenoksid blok kopolimeri = Pluronic

alkil poliglikozidi

estri PEG in MK

estri sorbitana

estri sladkorjev

steroli

Konzervansi:

ščitijo emulzije pred MB kontaminacijo

na razvoj MO vplivajo:

delež vode

tip emulzije

površinska napetost

osmotski tlak

vsebnost kisika

zrak, ki ga vmešamo med izdelavo

način shranjevanja

benzojska, sorbinska kislina, estri parahidroski benzojske kisline, …

Antioksidanti:

butilhidroksi toluen

butilhidroksi anizol

propilgalat

vitamin E

88

Tehnološki postopki:

a) industrijska izdelava:

pripravi se lipofilna faza z emulgatorjem, pogosto ob segrevanju

vodna faza se dodaja ob mešanju

pri V/O moramo na začetku vodno fazo dodajati počasi ob intenzivnem

mešanju

O/V sistem je manj občutljiv

b) LEE – low energy emulsification:

namesto celotne zunanje faze segrevamo samo polovico, da dobimo koncentrirano

emulzijo

preostanek dodamo pri sobni T

c) dispergiranje:

s stresanjem: ročna sila ali stresalni stroj

s stepanjem vmeša se zrak, kar ni ugodno za ZU, ki so dovzetne za oksidacijo

z mešanjem: mešala različnih oblik in zmogljivosti

zaradi PAS nastopi penjenje

d) homogeniziranje:

homogenizatorji s šobo, skozi katero se potisne emulzijo – curek se razprši

(kavitacija)

koloidni mlini: emulzija se stiska skozi režo med hitro vrtečim rotorjem in

statorjem

naprave na osnovi ultrazvočega delovanja

Oblike nestabilnosti emulzij:

termodinamska

kemična

fizikalna: flokulirana, flotirana, koalescenca

mikrobiološka

fotokemična

reverzibilne: emulgatorski film obdrži lastnosti

flokulacija, agregacija

sedimentacija

flotacija, creaming

ireverzibilne: poškodbe filma

zlitje kapljic – koalescenca

Ostvaldova rast

Mehanizmi stabiliziranja emulzij:

a) enomolekularen emulgatorski film: mešani film je nestabilen

b) mehanizem steričnega odboja:

sterična stabilizacija s polimeri

prepletanje ali prekrivanje polimernih verig povečana konc. polimera

induciran dotok topila iz okolice, ki vleče kapljici narazen

c) stabilizacija s trdimi delci:

trdni delci morajo biti majhni v primerjavi s kapljicami

adsorbirati se morajo na mejno površino, močiti jih morata obe fazi

bentoniti, Al-, Mg-silikati, koloidni SiO2, Al(OH)2, Mg(OH)2

89

d) stabilizacij s tekočimi kristali

sferični miceli, cilindrični miceli, heksagonalna faza, lamelarna faza

v emulzijah, ki vsebujejo različne zmesi neinskih PAS, lecitinov in srednje in

dolgoverižnih MA

nastanek je odvisen od kemijske strukture PAS, razmerja PAS z vodo, T, načina

izdelave

zmanjšajo van der Waalsove privlačne sile

povečajo viskoznost tekoče kristalne faze, kar upočasni tanjšanje emulgatorskega

filma

e) kinetična stabilizacija:

povečamo viskoznost zunanje faze

hidrokoloidi: zgoščevala

Metode za preskušanje stabilnosti:

a) shranjevanje pri sobni T:

vizualno opazovanje v originalni ovojnini

merjenje volumna ločene faze

b) izpostavljanje stresnim pogojem:

temperatura: izotermni test (povišana, znižana T)

mehanska obremenitev: centrifugiranje

c) določanje velikosti kapljic:

mikroskopsko določevanje

d) reološke meritve

e) določanje električnih lastnosti

Peroralne:

odvajala, boljša GIT absorpcija, manjši odmerki

Parenteralne:

O/V za i.v. vnos lipidnih nutrientov, v maščobah topnih vitaminov in ZU

(diazepam)

V/O za cepiva, i.m., s.c.

v diagnostiki

v terapiji raka

umetni nadomestki za kri

90

STERILIZACIJA

Pojmi:

sterilnost: odsotnost živih MO

sterilizacija: proces s katerim dosežemo sterilnost

stopnja zagotavljanja sterilnosti = SAL (sterility assurance level): predvidena

maksimalna verjetnost preživetja MO v 1 enoti pripravka

sprejemljiva verjetnost, da preživi 10-6

MO

stopnja verjetnosti preživetja MO je 10-6

validacija: dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo specifičen

proces kontinuirano proizvajal izdelek predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti

procesna validacija: dokumentiran dokaz, da proces res deluje tako, kot naj bi;

omogoča proizvodnjo kakovostnega izdelka na tak način, da sta njegova varnost in

učinkovitost zagotovljeni

proces proučimo, razčlenimo na faze in ocenimo kritične točke

le te testiramo in postavimo sistem nadzora

validacije, ki jih moramo izvesti: validacija stavbe, sistema vode, čiščenja,

okolja, avtoklavov in suhih sterilizatorjev, filtracije, kalibracija

bioburden: število in vrsta MO v nekem izdelku

biološki indikator: specifični MO (določeno št. in določena D vrednost), s katerimi

preskušamo učinkovitost določene sterilizacijske metode

D vrednost: oznaka za termično odpornost MO – čas v minutah, potreben, da se

zmanjša prvotno št. MO za 90%

višja je T, manjša je D vrednost, manjša je termična odpornost

Z vrednost: sprememba T v °C, ki poveča D vrednost za faktor 10

Fo vrednost: sterilizacijski učinek pri katerikoli T, ki ga preračunamo na 121°C in

izrazimo v minutah; pri tem upoštevamo Z vrednost je 10

preračunana vrednost, da bo učinek sterilizacije enako, kot pri 121°C

Overkill pristop:uporabljena količina toplote v nekem sterilizacijskem procesu je tako

velika, da zagotavlja mnogo manjšo verjetnost preživetja MO od 10-6

za termostabilne materiale

raziskave bioburdna niso potrebne

pristop verjetnosti preživetja: parametre procesa določimo na podlagi študije

bioburdna materiala; glede na št. in vrsto MO izračunamo količino toplote, ki je

potrebna, da zagotovimo SAL≤10-6

Vir kontaminacije so MO, ki se razlikujejo po:

a) velikosti:

virusi: razmnožujejo se lahko le v celici gostitelja, so zelo majhni (20nm-

300nm, zato prehajajo pore mikrobioloških filtrov), neodporni na toploto,

radiacijo in EtO

bakterije: večje kot 0,22μm, v neugodnem mediju preidejo v spore, G+ (koža),

G- (voda)

glivice: večje od bakterij, tvorijo spore

b) temperaturnih zahtevah:

psihrofili: 0-10°C

mezofili: 10-40°C

termofili: 50-90°C

91

c) pH:

acidofilni: 1-5

nevtrofilni: 6-8

bazofilni: 8-10

d) zahtevah po kisiku:

striktno anaerobni

striktno aerobni

fakultativni

e) viru hrane:

avtotrofni: hrano sintetizirajo sami iz preprostih anorganskih sestavin

heterotrofni: potrebujejo organske komponente za svoj obstoj

Kriterij za izbor sterilizacije:

izbor je pogojen z naravo snovi, FO ali predmeta

niso univerzalno uporabne

kadar je možno, izberemo postopek, s katerim lahko steriliziramo izdelek v njegovi

primarni ovojnini končna sterilizacija

če to ni možno, uporabimo filtracijo skozi mikrobiološki filter ali postopek aseptične

izdelave

Metode:

a) za uničenje MO:

sterilizacija s paro/vlažno toploto (nasičena vodna para pod tlakom):

končna sterilizacija za vodo in vodne raztopine termostabilnih ZU v zaprtih

posodah (ampule, stekleničke)

za steklene, kovinske, porcelanaste instrumente, obvezilni material, obleke,

perilo, gumijasti zamaški

uničenje MO nastopi zaradi denaturacije kritičnih proteinov in nukleinskih

kislin zaradi pretrganja H-vezi, zaradi masovnega prenosa toplote ob

kondenzaciji pare na celico MO

toplotna kapaciteta vodne pare je bolj izkoriščena v primerjavi z vročim

suhim zrakom

T=121°C, p=2bar

prednosti vodne pare:

močan steril. učinek zaradi masovnega prenosa toplote ob kondenz.

pare na celico MO

ustrezno prodiranje pare v pore

hiter dostop pare

hitro segrevanje materiala

kondenzat, ki nastaja ob hlajenju, dodatno prispeva k letalnosti zaradi

koagulacije proteinov MO

ni rezidualne toksičnosti

kritične točke:

odstranitev zraka iz komore: z vakuumom, pulzirajočim vauumom (za

porozne materiale), dinamičnim vakuumom (napolnjene stekleničke in

ampule) tlak v avtoklavu je vsota parcialnega tlaka; tlak vodne pare

ne bo 1,01, ampak 0,8 in potem T kondenzacije ni 121°C

92

tesnjenje komore: rekontaminacija materiala z nesterilnim zrakom iz

okolice, zrak v komori moti prodiranje pare

pregreta para: nastaja iz nasičene vodne pare v prisotnosti dodatnega

vira energije (plašč segret na višjo T, energija ki se sprosti ob

rehidraciji materiala slaba konstrukcija avtoklava) in je neučinkovita

v primerjavi z nasičeno paro, ker ne kondenzira

kakovost pare: % suhe pare v zmesi pare in vode; vzroki za prisotnost

vode = slaba izolacija celi, slabo postavljene pasti za paro

hlajenje vsebine komore po sterilizaciji: avtoklavi z vodnim/zračnim

hlajenjem

(razgradnja ZU)

suha sterilizacija (suha toplota):

nespecifična oksidacija celičnih komponent MO s pomočjo vročega suhega

zraka

način prenosa toplote: kondukcija, konvekcija, radiacija kroži filtriran

zrak

produkti morajo biti toplotno stabilni

za sterilizacijo termostabilnih nevodnih FO, praškov, kovinskih

pripomočkov, steklene embalaže

uniči tudi pirogene!: pogoji najmanj 220°C

pogoji: najmanj 2h pri najmanj 160°C

aparatura = sterilizator, opremljen s termometri in ventilatorji, ki omogočajo

kroženje filtrirnega zraka

sterilizacija z ionizirajočim sevanjem:

elektromagnetno sevanje: UV in δ-žarki

baktericidni učinek UV svetlobe, fotodimerizacija timina (DNK),

majhna penetracijska sposobnost – sterilizacija zraka in površin

60Co:

obsevanje izotopa Co z nevtroni, razpolovni čas 5,3 leta, energija

razpada 2,8 MeV

137Cz: produkt radioaktivnega razpada urana, razpolovni čas 30let,

energija razpada 0,66 MeV

partikularno sevanje: β-žarki (pospešeni elektroni)

direktno delovanje – uničenje MO zaradi interakcij z jedrom celice

indirektno – nastanek prostih radikalov v citoplazmi

enota absorbirane doze = količina radiacija, ki jo material absorbira

[1Gy=1J/kg]

sterilizacijska doza: 15-25 kGy (za dosego SAL-a)

baktericidni učinek je odvisen od vrste in starosti MO, gostote MO, konc.

kisika in vlage

za steril. termolabilnih materialov, ki so radiostabilni: kirurški material,

obvezilni, transplantanti, implantanti

prednosti: zmanjšanje tveganja razgradnje končne oblike, možnost steril. v

končni ovojnini

slabosti: poškodbe snovi in radiolitični razpad, zaščita ljudi

sterilizacija s plinom:

etilen oksid: plin (Tv=11°C), brez barve, težji od zraka, z vonjem po etru

mehanizem: alkilira funkcionalne skupine proteinov MO

93

močno omejena uporaba zaradi toksičnosti, karcinogenosti, teratogenosti,

vntljivosti in eksplozivnosti v zmesi z zrakom

letalna doza: 100-200 mg/L

za medicinske naprave, kirurški instrument, pribor za infundiranje,

membranske filtre, plastične materiale

penetrira v večino materiala in papir, ki se uporablja za ovojnino, zato lahko

materialne steriliziramo zavarjene v plastično folijo

naredimo test na sterilnost!

baktericidni učinek je odvisen od:

koncentracije EtO: 400-1200 mg/L

tlaka

temperature: 40-60°C

vlage: vsaj 55% vlažnost, voda je reaktant

b) za odstranjevanje MO

sterilizacija z membransko filtracijo:

mehanizem poteka s sejalnim efektom ali adsorpcijo

za nizkoviskozne prave raztopine, manj pa za koloidne in zelo viskozne

potrebna mikrobiološka filtracija zraka v aseptičnih prostorih ali LAF

komorah – vsebujejo filtre iz nagubanih steklenih vlaken HEPA

membranski filtri:

iz polimerov (celulozni estri, acetati, nitrati, regenerirana celuloza,

polikarbonati, politetrafluoroetilen, poliakrilonitril, PVC, poliamid,

polipropilen

tanjši od globinskih

iz por: 0,2-0,22μm

nizka pretočna hitrost, se hitro mašijo, namenjeni bolj odstranjevanju

majhnih delcev

globinski filtri:

iz različnih materialov: papir, steklen vlakna, polimeri (polipropilen)

naključno prepletena vlakna, med premikanjem tekočine se delci

adsorbirajo nanje

večja kapaciteta in hitrost pretoka

lahko odpuščajo delce, adsorbirajo večjo količino tekočine, s

povišanjem tlaka lahko odstranimo že ulovljene delce, delcev ne

moremo analizirati

validacija filtrov:

destrutivni: preskus mikrobne obremenitve

nedestruktivni:

preskus z mehurčki: filter damo v vodo in ga omejimo z dvema

podpornima sitoma. Izpod spodnjega uvajamo zrak, ki mu

merimo tlak. Do tlaka, ki označuje točko, pri kateri se pričnejo

pojavljati mehurčki, zrak prehaja skozi filter le z difuzijo; ko se

le-ta preseže, zrak izrine vodo iz pore. Na površju vidimo

mehurčke.

preskus hitrosti difuzije

94

c) aseptični postopek izdelave

cilj je zagotoviti sterilnost izdelka, ki smo ga pripravili iz predhodno steriliziranih

sestavin

izvedba postopka pod nadzorovanimi pogoji

uporaba sterilnih vhodnih surovin, naprav, instrumentov, ovojnine brez možnosti

kontaminacije med samim postopkom

5 stebrov uspešnosti postopka: prostori, ljudje, izdelek, postopek, proces

sterilnost je vzdrževana ves čas za vse površine in materiale to pomeni izvajanje

postopka v pogojih, ki preprečujejo MB in kemično kontaminacijo

uporaba pri pripravi FO, kjer ni mogoča končna sterilizacija (oftalmiki,

parenteralne) aseptično polnjenje v vsebnik, zapiranje, mešanje v aseptičnih

pogojih

izvedba sterilizacije z membransko filtracijo

test na sterilnost

čisti prostori, v katerih je nadzorovano št. delcev (MO) določenih velikosti v

zraku, minimizirajo dostop, nastanek in zadrževanje delcev v teh prostorih

(sterilnost površin, ustrezna T – 20-21°C, vlaga 45-55%, laminarni pretok zraka,

zaobljeni koti) vzdržujemo jih s filtracijo zraka, nadtlakom v prostorih, hitrosti

menjave zraka, načrtovanje prostorov, spremljanje okolja

95

Kemični indikatorji:

snovi, ki so sposobne med steril. procesom spremeniti bodisi kemijske bodisi fizikalne

značilnosti

za steril. s toploto:

Brownove tube

kristalni indikatorji

trakovi, občutljivi na toploto (Bowie-Dickov test)

za steril. z EtO:

Roysova vrečka

za steril. z radiacijo:

kemični dozimetri

Biološki indikatorji:

standardizirani pripravki izbranega MO, ki so posebej odporni proti enemu ali več

postopkom sterilizacije za dokazovanje učinkovitosti steril. procesa

sestavlja jih populacija bakterijskih spor na nekem inertnem nosilcu

biti mora dobro opazen

spore v obliki stripov, diskov, suspenzij, ampul

kriteriji za izbiro:

odpornost testnega soja na posamezne sterilizacijske metode mora biti velika v

primerjavi z vsemi patogenimi MO in tistimi MO, ki so možni kontaminanti izdelke

testni soj mora biti nepatogen in enostaven za kultivacijo

biol. indikator za steril. s paro: Bacillus stearothermophilus

suho steril.: Bacillus subtilis

ionizirajoče sevanje: Bacillus pumilus

steril. s plini: Bacillus stearothermophilus

PIROGENI IN DEPIROGENIZACIJA

Pirogeni: so snovi, ki vnesene v krvni obtok, povišajo telesno temperaturo nad 38°C

a) endogeni: telesu lastni produkti

opekline

tumorji

rakasta obolenja

srčni infarkt

b) eksogeni: v telo vneseni pirogeni

abiogeni: iz materialov za ovojnino

biogeni: bakterijski endotoksini (membrana

Celična membrana G-: peptidoglikan, lipoprotein

Za uspešno načrtovanje procesa depirogenizacije je potrebno poznati fizikalne lastnosti

bakterijskih endotoksinov:

toplotna stabilnost: avtoklaviranje jih ne uniči, metoda izbora je suha toplota pri T >

220°C

96

velikost: odvisna od agregacijskega stanja (prisotnost dvovalentih ionov), od 100 – 1

nm; prehajajo pore membranskih filtrov (0.22 mm), zadržijo pa jih membrane, ki jih

uporabljamo pri reverzni osmozi

Dve skupini testov:

test na pirogene – test na kuncih in vivo test:

določamo pirogene biogenega in abiogenega izvora

testno raztopino vbrizgajo v ušesno veno kunca in nato 3 ure v polurnih

intervalih merijo telesno T kunca

dvig telesne T kunca je definiran kot razlika med njegovo osnovno T, določeno

pod istimi pogoji pred preskusom in največjim porastom po aplikaciji vzorca

Prednosti: ni specifičen na eno samo vrsto pirogenov; podobnost

termoregulacijskega mehanizma kuncev s človeškim

slabosti: test se izvaja na živalih (variabilnost), potrebne so velike količine

vzorca, postopek je drag in dolgotrajen

test na bakterijske endotoksine – LAL test Limulus Amebocyte Lysate test in vitro

test

Reagent: pridobivajo ga iz amebocitov – krvničk podkvaste rakovice (Limulus

Polyphemus) amebocite lizirajo dobijo proteaze v neaktivni obliki

postopek pridobivanja:

bleeding adult crabs into an anticlotting solution

washing and centrifuging to collect the amebocyte

lysing in 3% NaCl

lysate is washed and lyophilized for storage

activity varies on a seasonal basis and

standardization is necessary

izvedba:

gelska metoda

turbimetrična metoda: reagent + vzorec nastanek motnosti

kromogena metoda: reagentu odstranijo koagulogen in dodajo umeten

substrat. Če so v vzorcu prisotni endotoksini, pride do cepitve umetnega

substrata, sprosti se obarvana spojina, ki ji merimo absorbanco.

MB kakovost:

za nesterilne FO veljata dva različna kriterija:

celokupno število MO /g ali ml izdelka

celokupno število aerobnih MO (TAMC)

celokupno število plesni in kvasovk (TYMC)

odsotnost specifičnih patogenih MO

97

PARENTERALNE FO – Parenteralia

DEF:

sterilne FO

za aplikacijo z injiciranjem, infundiranjem, implantiranjem

v človeško ali živalsko telo

PS: izotoniziranje, uravnavanje pH, povečanje topnosti, zagotavljanje stabilnosti in

primernih MB lastnosti

Vrste po Ph. Eur.:

injekcije:

sterilne raztopine, emulzije (emulgator lecitin poveča stabilnost!), suspenzije

pripravljamo jih z raztapljanjem, emulgiranjem ali suspendiranjem ZU in PS v

vodi, nevodni tekočini, ki je lahko nesterilna

raztopine morajo biti bistrre

emulzije ne smejo izkazovati ločitve faz

suspenzije imajo lahko usedlino, ki pa se mora s stresanjem zlahka in popolnoma

redispergirati, da omogoča odvzem pravilnega odmerka

konzervansi: vodne FO, ki so pripravljene aseptično in ni možna končna

sterilizacija, lahko vsebuje konzervans

konzervansa ne dodajamo kadar:

volumen enega odmerka presega 15mL

je FO namenjena aplikaciji na način, kjer konzervans ni sprejemljiv

(intracisternalno, v cerebrospinalno tekočino, intraokularno, retrookularno)

te so v enoodmernih vsebnikih

testi: enakomernost odmernih enot, vsebnosti, bakterijski endotoksini - pirogeni

infuzije:

sterilne vodne raztopine ali emulzije O/V

izotonizirane

namenjene za aplikacije v velikih volumnih

ne smejo0 vsebovati konzervansov

bistre, emulzije ne smejo izkazovati ločitve faz

testi: bakterijski endotoksini - pirogeni

koncentrati za pripravo raztopin za injiciranje in infundiranje:

sterilne raztopine za injiciranje ali infindiranje po redčenju

pred uporabo jih razredčimo na predpisan volumen s predpisano tekočino

po redčenju ustrezajo zahtevam za injekcije ali infuzije

testi: endotoksini – pirogeni

industrijsko ugodneje naredit, enostavna priprava, za individualnega pacienta, saj

lahko prirejamo odmerek, v lekarni naredijo individualno recepturo

praški za pripravo injekcij ali infuzij:

trdne sterilne snovi

na voljo sov končnih vsebnikih (viale)

pred uporabo jih raztopimo s predpisanim volumnom sterilne tekočine, ki tvorijo

raztopine ali homogene suspenzije

po tem morajo ustrezati zahtevam za injekcije ali infuzije

liofilizati so praški za injekcije ali i.v. infuzije

testi: endotoksini – pirogeni, enakomernost vsebnosti, mase, odmernih enot

98

geli za injekcije:

sterilni geli z viskoznostjo, ustrezno za zagotavljanje prirejenega sproščanja ZU

na mestu injeciranja

implantanti:

sterilne FO

primerne za parenteralno implantacijo ali sproščanje ZU v določenem časovnem

obdobju nadzorovano sproščanje

na voljo posamezno v sterilnih vsebnikih

Načini parenteralne aplikacije:

s.c. slaba absorpcija V<1ml

i.d. intradermalno: med epidermisom in dermisom, slaba absorpcija; za

diagnostiko, ne za sistemski učinek 0,02-0,5ml

i.m.: variabilna absorpcija do 5ml

i.v.: direktna absorpcija do 3L/dan

intertekalna: v hrbtenjačo v subarahnoidalni prostor

periduralna: predremo piomater – najbolj notranjo membrano v možganih

intracisternalna: pod male možgane

intraarterialna: v arterijo, za direkten organ, ki ga arterija oblika; zahtevne za

dajanje, ker so globlje od ven

Volumen:

SVP: small volume V<100ml

LVP: large volume V>100ml

Vehikel:

zahteve:

fiziološka intertnost

netoksičnost

fiz kem stabilnost

zagotavljanje ustrezne topnosti ZU

idealen = voda za injekcije telo jo dobro prenaša, a lahko pride do hidrolize ZU,

slabe topnosti

sotopila: propilenglikol, glicerol, EtOH, tekoči PEG

nevodni vehikli: olja, estri, preveč viskozni, lahko povzročajo bolečino ob aplikaciji,

oteženo čiščenje siringov, predvsem za i.m. aplikacijo

Voda:

a) prečiščena voda – Aqua purificata

b) visoko prečiščena voda – Aqua valde purificata: iz pitne vode, pridobljena z

dvostopenjsko reverzno osmozo, ultrafiltracijo, deionizacijo

c) voda za injekcije – Aqua ad iniectabilia

voda za injekcije za nadaljnjo uporabo: namenjena izdelavi zdravil za

parenteralno uporabo, kadar je vehikel voda

pridobivanje z destilacijo iz neoporečne pitne ali prečiščene vode v

aparatu, katerega deli so v stiku z vodo in so iz nevtralnega stekla,

kremena ali ustrezne kovine

99

kakovost: 10 MO/100ml, specifična prevodnost 1,1μScm-1

pri 20°C,

skupni organski ogljik največ 0,5mg/l

testi: nitrati največ 0,2ppm, Al največ 10ppb, bakterijski endotoksini

manj kot 0,25 i.e/ml

sterilizirana voda za injekcije: za raztapljanje ali redčenje snovi ali FO za

parenteralno uporabo

razdeljena v ustrezne vsebnike, zaprta in sterilizirana s toploto v pogojih,

ki zagotavljajo, da izdelek še ustreza preizkusu na endotoksine

testi: kislost, alkalnost, specifična prevodnost (največ 25μScm-1

),

oksidirajoče snovi, kloridi, nitrati, sulfati, Al, amoniak, Ca, Mg, ostanek

po izparevanju, kontaminacija z delci, sterilnost, bakterijski endotoksini

Osmotski tlak:

idealno je izotoničnost

ponavadi apliciramo rahlo hipertonične, saj je motnja z večjimi volumni večja, kot če

damo rahlo hipertonično (hipertonična je reverzibilna, hipotonična pa ne)

potrebna je počasna aplikacija, da zagotovimo redčenje v krvnem obtoku

pH:

sprejemljiv je: 3-10,5

uporaba pufrov za povečanje stabilnosti, topnosti in absorpcije ZU

pufri ne smejo biti toksični, morajo biti kompatibilni, imeti morajo visoko poufrsko

kapaciteto

citronska kislina, Na fosfat, Na hidrogen fosfat, Na acetat

fiziološki pH = evhidričnost

Popolna parenteralna prehrana:

prehranjevanje bolnika preko infuzijskega sistema v centralni ali periferni venski krvni

obtok

PPH je indicirana takrat, kadar pričakujemo,da bolniku več kot 5 dni ne bomo mogli

dajati hrane na peroralni ali enteralni način (sonda v želodec)

indikacije:

preoperativna stanja bolnikov

postoperativne komplikacije

sindrom kratkega črevesja

gastrointestinalne bolezni

obsežne poškodbe

sestavine: AK (preprečimo razgradnjo), glukoza (vir energije), M (esencialne z

nanoemulzijami O/V), elektroliti, vitamini, elementi v sledeh, voda

ovojnina: infuzijske vrečke iz kopolimer etil in vinil acetata (EVA), 250-3000mL,

lahke, prozorne, brez dodatka plastifikatorja, sterilizirane z ionizirajočim sevanjem,

brezzračne

Ovojnina:

ima pomemben vpliv na stabilnost

e sme vplivati na vsebino

T in tlak pri sterilizaciji ne smeta povzročati sprememb na površini

zaščita vsebine pred svetlobo (fotosenzitivnost)

100

poceni (enkratna uporaba) oz enostavno čiščenje (večkratna uporaba)

omogočati mora pregled vsebine na vidne delce

vrste vsebnikov: ampule, viale, napolnjene brizge, infuzijske stekleničke (plastenke),

infuzijske vrečke (brezzračne, ko se porablja se stiska, manj kontaminacije in

oksidacije)

materiali: nevtralno steklo, polimeri (polietilen visoke gostote, polipropilen, PVC,

EVA, guma)

enoodmerni: popolna tesnitev, ni izgube topila, mogoča je atmosfera z N in CO2, ni

mogoče spreminjati volumna

večodmerni: gumijasti zamašek lahko povzroči adsorpcijo konzervansov ali

kontamiacijo delcev s prebadanjem, variabilnost odvztetega volumna

bloww-fill-seal tehnologija izdelave

ORALNE FO

DEF:

trdne, poltrdne ali tekoče

nea/več ZU

namenjene uporabi v ustni votlini in grlu

lokalno, sistemsko

sem ne spadajo: Fo za dentalno uporabo, žvečljive tablete, zdravilni žvečljivi gumiji,

peroralni liofilizati, vse FO, ki jih v ustih le raztopimo, nato pa pogoltnemo

Ustna votlina:

različna anatomska in fiziološka mesta za dostavo ZU: notranja stran ustnic, dlesen,

trdo in mehkko nebo, sublingvalni prostor, jezik, bukalna sluznica

različna sluznica

žleze slinavke, slina

ustna sluznica je keratinizirana, iz treh plasti (epitelij, bazalna membrana, vezivno

tkivo)

sistemska dostava: sluznica ima bogato krvožilje, ki se steka direktno v vratno veno,

tako da ZU ne gredo skozi jetra in je zato zmanjšan metabolizem prvega prehoda

ZU se ogne kislim pogojem v želodcu

hitreje se doseže terapevtska serumska koncetracija

če pride do iritacije, FO zlahka odstranimo

bariere: debelina in lastnosti sluznice v različnih predelih ust, količina encimov,

bukalna je manj permeabilna kot GIT, nosna, vaginalna ali rektalna sluznica, slina, pH

(6,5-7,5), izločanje sline (0,5-2L/dan), žleze slinavke (FO ne smemo dati na izvodila),

gibanje ust, govorjenje, hranjenje

ZU:

vgrajujemo manjše neionizirane molekule

lipofilne

pKa primeren pH-ju sline

za kardiovaskularni sistem, analgetike, peptidne učinkovine, nikotin

101

Vrste:

a) raztopine za grgranje:

vodne raztopine za grgranje z lokalnim učinkom

ne smemo jih pogoltniti

obstajajo tudi koncentrati, ki jih pred uporabo razredčimo

lahko jih pripravimo tudi iz praškom ali tablet

vsebuje: ZU, sladilo, konzervans, topilo, barvilo, aromo, emulgator oz. močljivec

b) raztopine za izpiranje ust:

vodne raztopine za uporabo na ustni sluznici

ne smemo jih pogoltniti

tudi koncentrati ali iz praškov in tablet

c) raztopine za dlesni:

namenjene nanašanju na dlesni z ustreznim nanašalnikom

d) oralne raztopine in oralne suspenzije:

tekoče FO za uporabo v ustni votlini

nanašamo jih z nanašalnikom

e) poltrdne oralne farmacevtske oblike (ki na primer vključujejo gel za dlesni, pasto za

dlesni, oralni gel, oralno pasto):

hidrofilni geli

paste

za uporabo v ustni votlini ali specifičnem delu (dlesni)

enoodmerne/večodmerne

ustrezati morajo monografiji Poltrdne dermalne FO

f) oralne kapljice, oralna pršila in podjezična pršila (vključno s pršili za usta in žrelo):

raztopine, emulzije ali suspenzije

lokalno ali sistemsko učinkovite

vkapavamo ali pršimo v ustno votlino ali na specifičen del (pod jezik, v žrelo)

pršila so na voljo v vsebnikih s pršilnikom ali v vsebnikih pod tlakom z ustreznim

adapterjem z odmernim ventilom, ki ustrezajo monografili FO pod tlakom

testi: enakomernost mase, vsebnosti, enakomernost dostavljenega odmerka

g) pastile in mehke pastile:

trdne enoodmerne FO za sesanje

učinkujejo lokalno v ustni votlini ali grlu

ena/več ZU v aromatizirani in oslajeni podlagi

razpadejo v ustih med sesanjem

trdne izdelane z vlivanjem: v vodi raztropimo sirup in sladkor, segrevamo 125-

132°C, da nastane viskozna plastična rztopina; nato ohladimo na 40-50°C, vmešamo

ZU, aromo in barvilo ter vlijemo pastile

mehke izdelane: segrejemo PEG na 50°C, homogeno premešamo prahove in

presejemo, zmes prahov med mešanjem dodajamo v PEG in prenehamo s

segrevanjem; ohladimo in dodamo arome, vlijemo, ohladimo

lahko so dodani polimeri ali gumiji za mehkost (PEG)

osnovne sestavine: saharoza (disaharid glukoze in fruktoze), glukozni sirup (nadzor

kristalizacije saharoze, tvori amorfno stanje), ZU, voda, aroma, barvilo

h) stisnjene pastile:

trdne enoodmerne za sesanje

lokalno/sistemsko

s stiskanjem, pogosto romboidne oblike

102

ustrezajo monografiji Tablete

testi: krušljivost neobloženih tablet, trdnost, rztapljanje

od konvencionalnih tbl se ločijo po organoleptičnih lastnostih, ne razpadejo, počasi

se raztapljajo

velike, zelotrde, ravnih površin, prijeten okus težko zagotoviti

izdelava: vlažno granuliranje (suho, direktno stiskanje)

PS iste, ke ne dodamo razgrajeval

i) podjezične tablete in bukalne tablete:

trdne enoodmerne za pod jezik ali bukalno v ustno votlino

učinkujejo sistemsko

izdelane so s stiskanjem zmesi prahov ali granulatov vtbl

ustrezajo monografiji Tablete

morajo biti mehansko odporne, se ne smejo lomiti ali drobiti

testi: krušljivost, trdnost, raztapljanje

j) oralne kapsule:

mehke kapsule

za žvečenje ali sesanje

k) mukoadhezivne farmacevtske oblike:

ena/več ZU

namenjene sistemski absorpciji skozi ustno sluznico skozi daljši čas

izdelujejo s stiskanjem v eno/večplastne tbl

vsebujejo hidrofilne polimere, ki po omočenju s slino tvorijo elastičen hidrogel, ki se

prilepi na ustno sluznico

test: krušljivost, trdnost, raztapljanje

mukoadhezija: adhezija naravnega/sinteznega polimera na mukozno membrano

(mukus)

mukus: 95% vode, mucini, ki so glikozilirani glikoproteini z visoko M, lipidi,

proteini, mukopolisaharidi, v nevtralnem pH-ju se vede kot anionski polielektrolit

lastnosti bioadhezivnih polimerov:

funkcionalne skupine: največ vodikove vezi, zato so primerni polimeri, ki

vsebujejo hidrofilne funkcionalne kot so karboksilna, hidroksilna, amidna in

sulfatna,

stopnja hidratacije: optimalna stopnja hidratacije

pH in naboj: Negativno nabiti polimeri so pri fiziološkem pH dobro ionizirani,

zaradi tega hitro nabrekajo in s tem hitro tvorijo interakcije z mukusom.

Kationski polimeri lahko izkazujejo še večjo bioadhezijo

molekulska masa polimera: velika molekulska masa je esencialna za

premreženje, vendar lahko zaradi prevelike molekulske mase polimer izgubi

zmožnost difuzije in penetracije v mukozno plast

fleksibilnost verig in stopnja premereženja

koncentracija polimera

izdelava: enoplastne, večplastne, granuliranje, direktno stiskanje, oblaganje, obliži,

poltrdne FO

103

MEDICINSKI PRIPOMOČKI

Zdravilom sorodne kategorije:

a) prehranska dopolnila: meja z zdravili je v koncentraciji, ko je ta večja kot je dovoljeno,

gre za zdravilo

živila, katerih namen je dopolnjevati običajno prehrano

so koncentrirani viri hranil (vitamini in mnerali) s hranilnim ali fiziološkim

učinkom, ki se dajejo v promet v obliki kapsul, pastil, tbl, v vrečkah s praškom, v

ampulah s tekočino, v kapalnih stekleničkah

oblikovane tako, da se jih lahko uživa v odmerjenih majhnih enotah

ni nadomestilo za hrano

učinek ni potrebno, da je dokazan

b) medicinski pripomočki

c) kozmecevtiki:

kozmetični izdelek je katerakoli snov ali pripravek

namenjen nanašanju na zunanje dele človeškega telesa: povrhnjica, lasišče, nohti,

ustnice, zunanje spolovilo, zobe, sluznico v ustni votlini

z namenom, da jih odišavi, zašiti, spremeni izgled, odpravi neprijeten vonj

od običajnih kozmetičnih izdelkov se razlikujejo po tem, da z aktivnimi snovmi

podpirajo lastno obrambo kože predvsem pred poškodbami, ki jih izzovejo UV-

svetloba, radikali, stres, onesnažen zrak

MP:

vsak instrument, aparatura, naprava, programska oprema, material

ki se uporavlja v samostojno ali v kombinaciji z dodatki

na ljudeh

svojega glavnega predvidenega učinka na telo ne dosega na farmakološki, imunološki

ali metabolični način

lahko so mu ti procesi pri delovanju v pomoč

namenjeni so za:

diagnosticiranje, preprečevanje, spremljanje, zdravljenje, lajšanje bolezni

diagnosticiranje -||- posledic poškodb, okvar ali invalidnosti

preiskovanje, nadomeščanje, spreminjanje anatomskih funkcij ali fizioloških procesov

organizma

nadzor spočetja

Dodatek k MP:

predmet, ki ni MP

izrecno namenjen za uporabo skupaj z MP

da ta lahko deluje v skladu z namenom

npr. kontaktne leče in čistilna raztopina, kondom in lubrikator, …

Razvrščanje:

a) stopnja tveganja za uporabnika:

razred I: MP z nizko stopnjo tveganja za izbiranje telesnih tekočin,

rokavice, instrumenti za večkratno uporabo, brizge, infuzijski sistemi, obliži,

termometri

104

razred IIa: MP z večjo urinski katetri, obloge za rane, zobni nadomestki,

slušni pripomočki, grelne blazine, rentgenski filmi, šivalni material, razkužila,

transfuzijski sistemi

razred IIb: MP z visoko aparati za dializo, obloge za sekundarno celjenje,

kostni cement, implantanti, stenti, umetni implantanti za male sklepe,

mehanska kontracepcija

razred III: MP z najvišjo umetni implantanti za velike sklepe, implantanti v

stiku s srcem, CŽS, krvnim obtokom

b) trajanje uporabe:

prehodno: manj kot 60min

kratkotrajno: manj kot 30dni

dolgotrajno: več kot 330 dni

c) vezanost na vir energije:

aktivni

neaktivni

d) način in mesto uporabe:

invazivni

neinvazivni

kontracepcija: če je hormonska IN MEHANSKA zaščita, gre za MP, če je le hormonska, je

zdravilo

Zahteve:

ne smejo ogrožati kliničnega stanja ali varnosti bolnikov

tveganje, povezano z uporabo, je sšrejemljivo v primerjavi s koristjo za bolnika

mikrobiološko kvalitetni

varstvo pred sevajnem

označena

navodila za uporabo

oznaka CE: obvešča, da je izdelek skladen z evropsko in nacionalno zakonodajo

(vidna, berljiva, neizbrisana), ni znak kakovosti, je le predpogoj za prost vstop v EU

105

KONZERVANSI

DEF:

snovi, ki jih dodajamo FO za zaščito pred sekundarno MB kontaminacijo

z njimi preprečimo širjenje oz. omejimo MB kontaminacijo v normalnih pogojih

shranjevanja in uporabe

dodatek ne sme nadomestiti ukrepov dobre proizvodne prakse

dodajamo jih tistim izdelkom, ki sami po sebi nimajo zadostne protimikrobne

aktivnosti

ime in koncentracije morajo biti navedene na ovojnini

Tarče:

celična stena – ekstruzija celične vsebine, sprememba oblike, liza

citoplazmatska membrana – sprememba permeabilnosti, interakcije z encimi

citoplazma – vpliv na gensko kontrolo (DNK), sintezo proteinov (ribosomi),

koagulacija protoplazme

Idealen konzervans naj bi imel sledeče lastnosti:

učinkovitost pri nizki koncentraciji

širok spekter delovanja (različni MO)

topnost v FO v zahtevani koncentraciji

netoksičen in neiritirajoč pri uporabljeni koncentraciji

brez barve, vonja in okusa

stabilen v širokem spektru pH in temperatur

relativno poceni

Vodilo pri izbiri ustreznega konzervansa je razmerje med njegovo učinkovitostjo na eni in

varnostjo na drugi strani.

pH:

za zadostno MO zaščito mora biti konzervans prisoten tudi v ustrezni aktivni obliki.

pH vpiva na ionizacijo, ta pa na učinkovitost mnogih konzervansov

organske karboksilne kisline - benzojska, sorbinska so praktično aktivne le v

neionizirani obliki

pKa vrednost tako definira učinkovito pH območje; z rastočim pH pa njihova

učinkovitost močno pada

pH vpliva tudi na stabilnost konzervansov

Porazdelitveni koeficient:

za učinkovitost konzervansa je ključna njegova koncentracija v vodni fazi (Cv)

ta je funkcija porazdelitvenega koeficienta (Kw0=Co/Cv) in volumskega razmerja med

oljno in vodno fazo (f= Vo/Vv )

izračun koncentracije konzervansa v vodni fazi – model po Beanu:

porazdelitveni koef. je funkcija T, pH, narave oljne faze

Faktorji, ki vplivajo na učinkovitost:

vpliv polimerov in suspendiranih delcev

fiz-kem interakcije

106

adsorpcija konzervansov

vpliv ovojnine

T, pH, mečanje, EDTA

Delitev po kemizmu:

a) alifatski in aromatski alkoholi:

alkoholi koagulirajo B in tvorijo lipide MO

uničujejo različne MO

nimajo vpliva na spore

cidna aktivnost raste z dolžino cerige

EtOH: dolga uporaba, antiseptik za razkuževanje kože pred injiciranjem,

optimalen pH je kisel

propilenglikol: manj hlapen, bolj kompatibilen s sestavinami

benzilni alkohol: sotopilo, zmerno antimikrobno učinkovit, učinkovit pri

nevtralnem in zmerno kislem pH, deluje na G+, možne interakcije z ovojnino

bronopol: idealen, brez barve,vonja, okusa, dobro topen v vodi, učinkovit pri

širokem spektru MO in v prisotnosti PAS

b) fenol in derivati:

toksične za kožo in tkiva

kot dezinficiensi (površine)

proti vegetativnim bakterijam in glivam

povzroči lizo celic pri nizki konc. in koagulacijo celičnih sestavin pri visokih konc.

Cl atom zmanjša tox, podaljša protimikrobno učinkovitost

klorkrezol v injekcijah in O/V kremah

bisfenoli (heksakloropan, triklosan): antiseptiki za kožo, kreme, losjoni, ni za

otroke

parabeni: estri p-hidroksibenzojske kisline, proti glivam, kvasovkam, G+,

aktivnost v širokem pH (4-8), topnost v vodi pada z dolžino verige, a učinkovitost

raste

c) aldehidi:

formaldehid: širok spekter delovanja, denaturira proteine

d) organske kisline:

benzojska: bolj učinkovita proti bakterijam

sorbinska: zavira encimski sistem, učinkovitost odvisna od pH, aktivna le

neionizirana oblika, proti glivam, kvasovkam, bakterije omejeno, nizka tox, za

tekoče peroralne, dermatike

e) kvarterne amonijeve spojine:

derivati amonijevega halida

cidna aktivnost je pogojena s strukturo

mile spojine, aktivne pri velikih redčenjih

netoksične

spremeni celično prepustnost

cetrimid, benzalkonijev klorid

f) organske živosrebrove spojine:

kovinski ioni so tox za encime

Ag, Hg, Al

učinek odvisen od pH

shranjevanje zaščiteno pred svetlobo

107

inkompatibilne z anionskimi ZU

fenilživosrebrov nitrat, borat, acetat

Kombinacije konzervansov:

uporaba določene kombinacije se mora odražati:

v povečanem spektru protimikrobne učinkovitosti,

sinergističnem učinku nižje koncentracije posameznih konzervansov,

zmanjšanju toksičnosti

zmanjšanju možnosti resistence

Preskus učinkovitosti konzervansov:

obremenitveni test

Ne smemo dodajati:

parenteralne raztopine, katerih enkratni volumen injiciranja presega 15 ml

parenteralne farmacevtske oblike, ki jih dajemo na mesta, kjer iz medicinskih razlogov

konzervans ni sprejemljiv (intracisterialno, vsa mesta, ki omogočajo dostop do

cerebrospinalne tekočine ali intra- oz. retrokularno)

raztopine za izpiranje očesa, ki jih uporabljamo pri kirurških posegih oz. za prvo

pomoč

pri enoodmernih parenteralnih raztopinah, ki jih steriliziramo s postopkom končne

sterilizacije, dodajanje konzervansov ni potrebno

v cepiva ne dodajamo konzervansov z Hg

benzilalkohola za parenteralne FO za otroke

estri benzojske kisline NE za parenteralne

sulfiti tudi NE