Boala inflamatorie intestinala

- doua entitati distincte: - colita ulcerativa = inflamatie cronica a mucoasei si submucoasei colonice- boala Crohn = inflamatia celor 4 straturi ale mucoasei – mai ales ileon si/sau colon proximal

Etiologie- nu a fost identificat un agent cauzal- asociate cu un răspuns imun exagerat al mucoasei tractului gastrointestinal la propria floră bacteriană

- susceptibilitatea genetică → au fost propuse multe gene care explică predispoziţia genetică; există o legatură stabilită între boala Crohn şi variantele genei CARD15 (cunoscută şi ca gena NOD2), dar această genă joacă un rol doar la unii pacienţi cu boală Crohn şi nu influenţează riscul de colită- gena receptorilor interleukinei 23 (IL-23) → recent, gena receptorilor interleukinei 23 (IL-23) s-a dovedit a avea un efect mult mai important privind riscul atât de boală Crohn cât şi de colită. IL-23 are o importanţă particulară întrucât studii cu anticorpi monoclonali îndreptaţi împotriva subunităţilor p40 au demonstrat beneficii în tratamentul bolii Crohn. Genele HLA se asociază atât cu colita ulcerativă cât şi cu BC- genele HLA se asociază cu CU şi BC

Fiziopatologie - la indivizii predispusi genetic → răspuns inflamator iniţiat de factori necontrolaţi de mecanismele homeostatice- infecţii bacteriene şi virale - fumatul

Common Cellular Pathways of Activation in Inflammatory Bowel DiseaseActivation of the protean transcriptional regulatory factor nuclear factor k B (NFk B) is a common pathway central to cell activation and the production of diverse inflammatory mediators, including a variety of cytokines and chemokines. It also modulates resistance to programmed cell death (apoptosis). Several inflammatory factors implicated in inflammatory bowel disease activate NFk B by eventually stimulating an intermediate kinase such as NFk B–inducing kinase (NIK) or mitogen-activated protein kinase kinase 1 or 3 (MEKK1 or MEKK3) or by binding to receptor-interacting protein 2. These lead to phosphorylation of the inhibitor of k B kinase (IKK) and subsequent dissociation of NFk B (itself a dimer). NFk B then travels to the nucleus, where it can effect gene transcription. The phosphorylated constituents are subject to degradation by proteosomes after ubiquitination. The spectrum of mediators that activate this pathway includes inflammatory cytokines such as interleukin-1 and tumor necrosis factor (TNF), which bind to their respective cell-surface receptors, as well as microbial products such as lipopolysaccharide, which bind to cell-surface receptors that are members of the toll-like receptor family of pattern-recognition receptors. The pathwayis also activated by NOD2 (also referred to as CARD 15), an intracytoplasmic receptor that is activated by the entry, through mechanisms yet to be defined, of bacterial lipopolysaccharide into the cytoplasm. NOD2 is the product of the IBD1 gene; germ-line mutations, which are present in many patients with Crohn’s disease, appear to alter the activation of the NFk B pathway. MyD88 denotes myeloid differentiation factor 88.

Colita ulcerativă- cea mai frecventă cauză de diaree cu sânge, mucus şi puroi- afectează rectul > 95%- se extinde proximal la colon în proporţii variate

- 25% exclusiv rect, - 50% partea stinga a colonului- 25% pancolită

Epidemiologie:- incidenţă bimodală - decadele 3 şi 5- mai frecventă la bărbaţi cu 20%- mai frecventă în zone urbane- redusă cu 50% la fumători - risc de 15 x > la rudele de gradul I

Anatomie patologică• macro

- modificările inflamatorii se opresc la valva ileocecală - extensie continuă- ulceraţii superficiale (rar trec de musculară)- ulcere longitudinale de-a lungul teniaei coli (1/5) - polipi inflamatori

• micro - infiltrat cu plasmocite şi neutrofile în lamina propria şi în glande – abcese criptice- depleţia celulelor caliciforme- in exacerbări repetate mucoasa se distruge pe toată grosimea – absenţa glandelor, fibroză

Manifestari clinice• rectita - scaune formate (1-2/ zi), evacuare intermitentă de mucus sangvinolent

- constipatie / scibale - tenesme, urgenţă

• sigmoidita / colita stanga / pancolita - diaree sangvinolentă - rectoragii + mucus - tenesme, incontinenţă - crampe hipogastrice

• forme severe - febră, anorexie, scadere ponderela, greaţă, manifestarile anemiei, manifestarile hipoalbuminemieiExamen fizic

- caşexie, febra, stare generala alterata- hipocratism- sensibilitate la palparea colonică, meteorism (megacolon toxic) - boală perirectală – mai rar ca în BC

Stadializare (Truelove) → forma de boala- uşoară < 4 scaune/zi ,fără toxicitate- moderată ≥ 4 scaune/zi ,cu toxicitate minimă- severă ≥ 6 scaune/zi, şi/sau toxicitate

* Toxicitate: febră, tahicardie, anemie, VSH crescuta Investigatii de laborator

- leucocitoză, VSH, PCR ↑- trombocitoză- anemie hipocroma microcitara/posthemoragica - hipopotasemie - Ac pANCA crescuţi (75% cazuri)

Endoscopie- colită începând cu rectul – circumferenţial până la mucoasă normală- granularitate, friabilitate, ulceraţii- pierderea pattern-ului vascular- polipi şi stricturi în canalul anal sau la 8-9 cm deasupra

Beneficiile endoscopiei - diagnosticul de CU - diagnosticul diferential cu BC- extensia si severitatea bolii - raspunsul la tratament - urmarire pentru displazie

Biopsia- infiltrat inflamator limitat la mucoasă, abcese şi distorsiuni criptice- scăderea numărului celulelor caliciforme, - ulceraţii epiteliale, - dezorganizarea arhitecturii normale – glande atrofiate, ramificate

Radiologie• rx abdominala simpla

- megacolon toxic - perforaţie - polipi vizibili pe fondul aerului din colonul transvers

• irigografie- complicaţii locale, extinderea bolii- CI la p. cu colon dilatat sau în stare gravă - normală în stadiile precoce sau afectarea rectală - cresterea spatiului dintre rect si sacru - cronicitate - in stadii avansate: - pierderea haustraţiilor, colon tubular

- distorsiunea mucoasei - colon scurtat - polipi inflamatori - ulceraţii - ileită retrogradă - stază fecală

Complicaţii locale• hemoragia - brusc masivă

- necesită transfuzii de sânge, colectomie de urgenţă• polipi inflamatori

- detectaţi radiologic şi endoscopic- nu se transf malign- protruzii polipoide ale mucoasei, edem, hiperplazia epitelială, ţesut de granulaţie- diagnostic diferenţial cu adenomul/ neoplazia

• stricturile - pancolită 10% cazuri- hipertrofia musculaturii; unice, localizate sau multiple, difuze- diagnostic radiologic şi endoscopic- cel mai frecvent în rect- test cu propantelină i.v.

• dilataţia toxică- 1-2% din cazuri- forme severe → colectomie de urgenţă- din cauza scăderii capacităţii de contracţie; segment adinamic – colonul transvers se destinde şi perforează- cauze – depleţia de K, anticolinergice, opiacee, sulfat de bariu- clinic – stare generală alterată, febră, leucocitoză, abdomen destins, număr scăzut al scaunelor; - rx - dilataţie > 6 cm diametru colonului transvers - tratament - colectomie după transfuzii sangvine şi plasmă;

- antibioterapie intestinală • perforaţia - in acutizări peretele subţire perforează

- peritonită generalizată fecala – fatala in 75%- in spaţiul retroperitoneal sau perirectal – fistule- radiologic – aer sub diafragm - se instalează insidios (Rx. seriate)- clinic – matitatea hepatică dispare

• carcinomul colorectal - 7-14% la 25 ani (riscul creşte după 8 ani de boală cu 0,5-1% /an)- displazie – neoplazie a mucoasei, precede cancerul invaziv; - displazie de grad mic, înalt, nedefinit

Manifestările extraintestinale BII- in legătură cu activitatea bolii: artrita periferică, eritemul nodos, manifestări oftalmologice- fără legătură cu activitatea bolii: spondilita anchilozantă, CSP, calculii biliari- relaţie neclară cu activitaea bolii: pyoderma gangrenosum, osteopenia metabolică, calculii renali

Complicaţii sistemice- articulare - 10-15% - artropatii acute – articulaţii mari, sau articulaţii mici, afectare simetrică

- sacroileita – 9-11% - spondilita anchilozantă – 1-3%

- uveită şi episclerită – 5-15%- eritem nodos – 10-15%- pyoderma gangrenosum – 1-2%- colangită sclerozantă – 2-7%- steatoză - osteoporoză - litiaza renala

Diagnostic diferenţial• colita infecţioasă acută → Salmonella / Shigella / Yersinia / Amebia / Chlamydia / E. coli / Mycobacterium tuberculosis • colita ischemică• colita medicamentoasă• colita de iradiere• boala crohn - conservă rectul, afectează intestinul subţire

- aspectul histologic- 5-10% nu pot fi diferenţate (colită nedeterminată)

Tratament• măsuri generale - repaus la pat la cei cu stare generală alterată

- agenţi antidiareici – tinctură de belladonă, codeină, opiacee - transfuzii de sânge - deficitul de K, hipoproteinemie, depleţie de apă şi sare- dieta - rezidii alimentare în cantitate scăzută

• terapia medicală - 5-ASA (sulfasalazina, olsalzina, balsalazida, mesalamina: oral, rectal) → inducţie/ întreţinere - CST (oral, iv, rectal) → inducţie, nu intreţinere

- colită extinsă, scadere ponderala, anemie – prednison de la început

- cei ce nu răspund la prednison recidivează frecvent – azatioprină, 6 mercaptopurină, colectomie- prednison: - 40-60mg/ zi prednison

- la ameliorarea simptomelor, prednisonul se scade cu 5mg / săpt- la 20mg prednison – se reia 5-ASA

- 6 MP/ AZT → renunţarea la steroizi, întreţinere- anti TNFα: infliximab, adalimumab → inducţie / întreţinere

• rectita - supozitoare cu mesalamină - supozitoare cu hidrocortizon - rar necesar steroizi oral

• rectosigmoidita - cei fără toxicitate – clisme cu mesalamină; - 5-ASA - salazopirina 2-4 g/zi → efecte secundare mai mari (din cauza sulfapiridinei): greaţă, cefalee, disconfort epigastric, rash, agranulocitoză, hemoliză, scaderea numarului de spermatozoizi

- 1 mg folat oral• boală extinsă dincolo de sigmoid

- salazopirină oral- adăugare de clisme cu mesalamină - pentru un control mai rapid al bolii- olsalazina - dimer 5-ASA

• boală severă - toxicitate severă sistemică → spitalizare- metilprednisolon 60-80mg - antibiotice intravenos- se evită opiaceele, anticolinergicele, antidiareicele (megacolon toxic)- fără răspuns– colectomie - ciclosporina i.v. poate grăbi colectomia- anti TNFα

• tratament chirurgical → indicatii: - hemoragie- absenţa remisiei cu tratament medical timp de 7-10 zile- corticodependenţă sau intoleranţă la azatioprină, - alterarea calităţii vieţii

• colectomie subtotală (păstrarea rectului) - mai puţin periculoasă• colectomia totală anastomoză ileoanală • rezectia rectala cu ileostomie poate fi efectuată ulterior

• supraveghere colonoscopică- anuală după 8-10 ani de evoluţie- nu e concludentă în determinarea speranţei de supravieţuire- displazia de orice grad– colectomie

Tratamentul pe baza activităţii

Activitatea bolii Opţiune terapeutică principală

Uşoară 5ASA, nicotină

Moderată 5ASA, corticosteroizi oral,

Severă Corticosteroizi i.v.,infliximab, chirurgie

Boala crohnEpidemiologie - cauza necunoscută

- distribuţie bimodală: decada a 3-a şi a 6-a- incidenţa a crescut în 30 ani- fumatul dublează riscul- risc de 15 ori mai mare la rudele de grad I

Manifestari clinice- afectează tractul digestiv de la esofag la anus- multiple manifestări extraintestinale- distribuţie: - ileon distal 30%

- stenozant: durere abd; obstrucţia intestinală subacută intermitentă; - penetrant: fistule enteroenterice sau abcese → durere abdominală; febră, anemie, pierdere ponderală

- colon 20% → colita: diaree severa, conserva rectul - intestin subţire şi gros 50% - perianal → penetrant: fistule enterocutanate, rectovaginale, colo-vezicale, abces perianal cu durere si febră *Boala ileocolonică este frecventă; manifestările pot determina o combinație a acestora

Manifestari clinice• boala ileală distală

- durere în fosa iliacă dreaptă, - diaree, - scădere ponderală, - rareori sângerare vizibilă, - ocluzia (crampe, durere abd postprandială, meteorism, diaree)

• boala perianală - fisuri - fistule enterovezicale/enterice/cutanate /rectovaginale - abcese - poate preceda cu câţiva ani debutul afecţiunii

• boala extraintestinala- afectare tegumentară: eritem nodos, pyoderma gangrenosum ( ulcere sterile profunde) - uveită - colangită sclerozantă- afectare articulară - artrită periferică nedistructivă a articulaţiilor mari 15-20%,

- spondilită anchilozantă 3-5%, - sacroileită 9-11%

Examen fizic: febră, caşexie, formaţiuni palpabile (abcese, anse inflamate, comasate)Explorări paraclinice

- de laborator- rx → ingustarea lumenului ileonului distal, fistule- CT→ abcese, îngroşarea peretelui intestinal, distinge BC de apendicită

Colonoscopie- diagnostic iniţial/ recidivei/supraveghează displazia- rect frecvent normal, - inflamaţie discontinuă, - ulcere aftoase pe fond de mucoasă normală

Complicaţii- cancer colorectal, tumori maligne de intestin subţire, limfoame- malabsorbţie, osteoporoză- complicatii renale: litiaza renala (pietre cu oxalati (hiperoxalurie enterica), pietre cu acid uric), infectii, dezhidratare, fistule vezicale + retroperitoneale (hidroureter, hidronefroza), amiloidoza

- asociate mai mult cu boala Crohn de IS decat cu cea colonica- asociate mai mult cu supuratia cronica

Diagnostic diferenţial• colita ulcerativă: afectare parcelară, conservă rectul → endoscopie, histologie • colită nedeterminată 5-10% • afecţiuni manifestate cu diaree cronică: sindrom de intestin iritabil, diareea medicamentoasă

Tratament• boală uşoară → tratament ambulatoriu / tolerează dieta orală

- salazopirina mai puţin eficace decât preparatele ce conţin mesalamină- asacol – eliberează mesalamina în ileonul distal şi colon; pentaza - metronidazol - ciprofloxacin

• boală severă: • corticosteroizi: - prednison 40-60 mg/zi (efecte secundare – hiperglicemie, HTA, osteoporoză, necroză aseptică de şold, miopatie depresie, insomnie)

- budesonid – foarte eficace topic- metilprednisolon

• modulatori imuni - azatioprină – 6 mercaptopurină – 6 tioguanina (activ) (efecte secundare – greaţă, rash, pancreatită, hepatită, supresie medulară)

- infliximab – foarte scump; produs prin tehnici de biologie moleculară -anti TNFαTratament chirurgical → complicaţii: ocluzii, hemoragii, abcese, fistule