Click here to load reader

Vesna Bizjak, mag.farm. prof.dr. Aleš Mrhar, mag.farm

  • View
    90

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Pomen farmakokinetike in farmakodinamike pri napovedovanju kliničnih učinkov zdravil za zdravljenje demenc. Vesna Bizjak, mag.farm. prof.dr. Aleš Mrhar, mag.farm. Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana. - PowerPoint PPT Presentation

Text of Vesna Bizjak, mag.farm. prof.dr. Aleš Mrhar, mag.farm

  • Pomen farmakokinetike in farmakodinamike

    pri napovedovanju klininih uinkov zdravil za zdravljenje demencVesna Bizjak, mag.farm.prof.dr. Ale Mrhar, mag.farm.

    Fakulteta za farmacijo, Univerza v LjubljaniAkereva 7, 1000 Ljubljana

  • Demenca Alzheimerjevega tipa je primarna degenerativna moganska bolezen neznane etiologije z znailnimi nevropatolokimi in nevrokemijskimi posebnostmi.

    Holinergina hipoteza pravi, da so pokodbe kognitivnih sposobnosti in motnje v obnaanju, ki prizadenejo bolnike z Alzheimerjevo boleznijo, v glavnem posledica pomanjkanja holinerginega prenosa v moganih.

    Patoloke spremembe pri Alzheimerjevi bolezni namre zajamejo holinergine nevronalne poti, ki potekajo iz sprednjega bazalnega moganskega debla v mogansko skorjo in hipokampus. Ravno te poti pa so pomembne za pozornost, uenje, spomin in druge kognitivne procese.

  • Osnovno vodilo pri iskanju uinkovin za zdravljenje posledic Alzheimerjeve bolezni je ojaanje holinerginega sistema tako, da se povea koliina acetilholina, ki se sprosti iz funkcionalno intaktnega predsinaptinega nevrona.

    Najenostavneja pot za doseg tega cilja je inhibicija encima acetilholinesteraza, ki razgrajuje acetilholin. Inhibicija acetilholinesteraze je povezana z

    glavnimi uinki (izboljanje kognitivnih sposobnosti) in s stranskimi uinki (bruhanje, diareja, zbeganost)

    inhibitorjev tega encima.

  • Acetilholinesterazne inhibitorje razdelimo v tri skupine:

    reverzibilni (takrin, donepezil in galantamin), psevdoreverzibilni (fizostigmin, eptastigmin in rivastigmin) in ireverzibilni (metrifonat).

    Ireverzibilne in psevdoreverzibilne inhibitorje imenujemo tudi acilirajoi, ker acilirajo encim in delujejo enako kot acetilholin. Razlika je predvsem kvantitativna, ker je deacilacija pri psevdoreverzibilnih inhibitorjih zelo poasna, pri ireverzibilnih pa se zgodi, da sploh ne potee. Encim ostane v tem primeru zelo dolgo aciliran in ne more hidrolizirati acetilholina.

    Reverzibilni inhibitorji pa z encimom tvorijo le aditivni kompleks. Vezava reverzibilnega inhibitorja na katalitino mesto encima upoasni hitrost hidrolize acetilholina kot rezultat tekmovanja med acetilholinom in inhibitorjem.

  • Klinini uinek je najvekrat posledica sosledja procesov (dogodkov), ki jih je mogoe predstaviti kot sledi:

    1.Farmakokinetini procesi uinkovine (sproanje, absorpcija, porazdeljevanje, metabolizem, eliminacija); rezultat teh procesov je asovni potek koncentracije uinkovine (metabolita) v plazmi.

    2.Procesi porazdeljevanja uinkovine iz plazme v biofazo; obseg in hitrost sta odvisna od anatomske lokacije tarnega tkiva, njegove prekrvavljenosti in permeabilnostnih sposobnosti uinkovine; proces je lahko hiter ali poasen.

    3.Proces interakcije med uinkovino in receptorjem (encimom); poteka v skladu s Hillovim modelom in selekcionira uinkovine glede na jakost in uinkovitost.

    4.Transdukcijski procesi; poteejo po vezavi uinkovine na receptor (encim); so lahko hitreji ali poasneji od procesov porazdeljevanja uinkovine v biofazo.

    5.Sekundarni postreceptorski procesi; rezultat teh procesov je klinini uinek (glavni, stranski), ki ga opazimo (merimo).

  • Tabela 1. Farmakokinetine in farmakodinamine lastnosti izbranih inhibitorjev acetilholinesteraze

    donepezilrivastigmingalantaminodmerek (mg/dan) 5-10310bioloka uporabnost (%) 90-10030-4080-100tmax (h) 3-40,5-1,51-2Vd (L) 800-900120-200170-190Cl (l/h) 7-10ni podatka15-30t (h) 70-1001-25-10odmerjanje 5 mg/dan, po 1 mesecu lahko poveamo na 10 mg/danenkrat dnevno2 mg/dan, poasi titriramo do 6-12 mg/dandvakrat dnevno16 mg/dan v dveh odmerkihPo 1 mesecu lahko poveamo na 24 mg/dandvakrat dnevnovpliv hrane ne vplivatmax se poveaCmax se zmanjaAUC se poveaUpoasni se hitrost absorpcije, ne spremeni pa se obseg absorpcijepresnova V jetrih CYP 2D6 in 3A4V jetrihV jetrih CYP 2D6 in 3A4tmaxChE (h) 4-51-22-3t1/2ChE (h) 130-1801-38-12

  • Poznavanje

    farmakokinetike

    acetilholinesteraznih inhibitorjev je pomembno za izbor reima doziranja teh uinkovin.

  • AbsorpcijaHitrost absorpcije doloa, kdaj se bo pojavila farmakodinamska aktivnost. Uinkovine, ki se hitro absorbirajo, lahko prehitro vzbudijo holinergini sistem, s tem pa povzroajo tudi nastanek neelenih stranskih uinkov. Nasprotno, poasna absorpcija dovoljuje organizmu, da se poasi adaptira na holinergino stimulacijo.

    Donepezil se absorbira relativno poasi (tmax=3-4 h) v primerjavi z rivastigminom (tmax=0,51,5 h), ki ima zaradi te lastnosti vejo tendenco k povzroanju neelenih stranskih uinkov.

    Soasno uivanje rivastigmina s hrano upoasni absorpcijo (tmax se podalja za 90 min), zmanja maksimalno koncentracijo (cmax se zmanja za priblino 30%) in povea obseg absorpcije (AUC se povea za okoli 30%).

  • DistribucijaPorazdeljevanje inhibitorjev acetilholinesteraze lahko vpliva na njihovo toksinost. Uinkovine, ki se porazdeljujejo predvsem v mogane imajo manj stranskih uinkov.

    Vse uinkovine, ki jih omenjamo, prehajajo hematoencefalno bariero.

    Visoke vrednosti volumna porazdelitve kaejo na veliko ekstravaskularno porazdelitev v primerjavi s plazemsko. Med uinkovinami ima donepezil dale najveji volumen porazdelitve (800-900 L) iz esar sklepamo, da se najve porazdeljuje periferno.

    Rivastigmin (za ostale uinkovine ni podatkov) dosee maksimalno koncentracijo v cerebrospinalni tekoini v 1,4 do 2,6 urah in znaa priblino 40% tiste v plazmi.

  • MetabolizemDonepezil se vee v velikem obsegu na plazemske albumine in 1-kisli glikoprotein (93% - 96%). Metabolizira se preko CYP 450 izoencimov 2D6 in 3A4 in konjugacije z glukuronsko kislino. Zato je potrebno doziranje donepezila izvajati pazljivo pri soasni uporabi uinkovin, ki inhibitorno ali induktivno vplivajo na encime citokroma P450. Po aplikaciji donepezila z radioaktivno oznaenim atomom 14C so v plazmi nali veinoma nespremenjen donepezil (53%) in njegov metabolit 6-O-desmetil donepezil (11%), za katerega so potrdili, da inhibira acetilholinesterazo priblino enako uinkovito kot donepezil.

    Rivastigmin se v telesu hitro metabolizira. Razgradnja v dekarbamilirane metabolite poteka v glavnem preko hidrolize s pomojo acetilholinesteraze. Raziskave na ivalih in vitro so pokazale, da pri metabolizmu rivastigmina le minimalno sodelujejo citokromni P 450 izoencimi. V skladu s temi rezultati tudi pri loveku niso odkrili pomembnih interakcij z uinkovinami, ki se presnavljajo preko encimov citokroma P450.

  • Pri veini acetilholinesteraznih inhibitorjev kinetika farmakodinamskih uinkov ne sovpada s farmakokinetinim profilom, predvsem zaradi nastanka aktivnih metabolitov in/ali zaradi ireverzibilnosti ali poasne reverzibilnosti encimske inhibicije.

  • Poznavanje

    farmakodinamike

    acetilholinesteraznih inhibitorjev je pomembno za napoved in interpretacijo glavnih in stranskih uinkov teh uinkovin.

  • Acetilholinesteraza se nahaja v holinerginih sinapsah v

    centralnem ivnem sistemu in na periferiji.

    Aktivnost periferne acetilholinesteraze se meri v eritrocitih in je merilo za aktivnost v centralnem ivnem sistemu. Zato je procent inhibicije tega encima v eritrocitih merilo za uinkovitost inhibitorjev acetilholinesteraze. Mnoge klinine tudije so namre dokazale pozitivno korelacijo med procentom inhibicije acetilholinesteraze v eritrocitih in izboljanjem kognitivnih sposobnosti pri pacientih z Alzheimerjevo boleznijo.

  • Ker je merjenje acetilholinesteraze v eritrocitih mono in relativno enostavno, v centralnem ivnem sistemu razen v cerebrospinalni tekoini pa ne, tovrstna korelacija omogoa opredelitev povezave med farmakokinetinimi lastnostmi, farmakodinaminimi lastnostmi in klininimi uinki zdravil za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni oz. med plazemskimi koncentracijami, od katerih so odvisne koncentracije v eritrocitih, od teh pa je odvisna stopnja inhibicije acetilholinesteraze ter glavnimi in stranskimi uinki.

    Nezaeljeni stranski uinki inhibitorjev acetilholinesteraze so posledica prevelike stimulacije holinerginega sistema.

    Manifestirajo se kot:

    slabost, bruhanje, diareja, anoreksija, izguba telesne tee, boleine v trebuhu terutrujenost, oslabelost, vrtoglavica, zbeganost

    e ve, ugotovili so, da incidenca nekaterih stranskih uinkov (slabost, oslabelost, diareja in zbeganost) eksponencialno naraa, kar onemogoa doloevanje optimalnega terapevtskega odmerka.

  • Pri nekaterih zdravilih iz te skupine pa stranski uinki niso posledica samo prevelike stimulacije holinerginega sistema. Takrin naprimer povzroa znatno povianje jetrnih transaminaz.Eptastigmin povezujejo s toksinim uinkom na kostni mozeg. Metrifonat povzroa miino slabelost. Zato nekatera od teh zdravil niso oz. ne bodo registrirana.

    Kognitivne sposobnosti in globalni klinini odziv vrednotijo pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo z dvema relativnima skalama: ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale, Cognitive Portion) in CIBIC-Plus (Clinician's Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input scale).

    S pomojo obeh skal je bil opredeljen odnos med procentom inhibicije acetilholinesteraze v eritrocitih in uinkom. V tem primeru vrednosti na skalah, ki merita glavni uinek do doloenega procenta inhibicije acetiholinesteraze (okoli 70%) naraata, nato pa se ustalita oziroma prienjata upadati.

  • Takoimenovani obrnjeni U-profil je bil dokazan v predklininih tudijah, v klininih tudijah pa ne, ker niso mogli preiskusiti uinkovitosti inhibitorjev acetilholinesteraze pri vijih dozah zaradi visoke incidence stranskih uinkov.

    Za fenomen obrnjenega U-profila terapevtskega uinka obstaja razlaga: nizke koncentracije acetilholina v moganih selektivno stimulirajo samo postsinaptine M1 receptorjevisoke koncentracije acetilholina lahko aktivirajo tudi predsinaptine M2 receptorje, kar pa vodi k zmanjanju sproanja acetilholina.

    Inhibitorji acetilholinesteraze vzbujajo zaradi poveanih koncentracij acetilholina obe vrsti receptorjev, kar po daljem asu rezultira z zmanjanim sproanjem acetilholina in posledino z zmanjanjem aktivnosti holinerginega sistema.

    Zato je potrebno izbrati take reime doziranje, ki zagotavljajo optimalno terapevtsko okno z najvejo verjetnostjo za izboljanje kognitivnih sposobnosti in minimalno verjetnostjo za nastop nezaeljenih stranskih uinkov. To se da dosei z izbiro primernega (individualnega) odmerka, ki ga je potrebno dosei postopoma.

  • Literatura1.http://www.aricept.com/productinfo.html.2.http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/exelon.pdf3.http://www.janssen.com/products/pi_files/reminyl.pdf4.http://ffa-server.ffa.uni-lj.si/Bf/Zasebni/Uni/Kf/Monografije zdravil:AlendronatAlprazolamAmlodipinAmoksicilin-KlavulanatAzitromicinCisapridDiklofenakEnalaprilGliceriltrinitratLoratadinLosartanOlanzapinOmeprazolPentoksifilinRanitidinSimvastatinTramadol

  • Rast stareje populacije v R Sloveniji

    Vir: Zdravstveni statistini letopis Slovenija

    Sheet:

    stevilo prebivalcev, starih nad 65. let

  • Metode delaVpraalnik (anonimen)za farmacevte v lekarnahza zdravnike splone prakse

    poiljanje po potizbiranje vpraalnikovobdelava podatkov

  • Preizkuanje delovnih hipotezSPSS2 testPrimer hipoteze:H6Poklic anketirancev (farmacevt ali zdravnik) vpliva na poznavanje, v katerem ivljenjskem obdobju se pojavlja Alzheimerjeva bolezen.

  • Primer preverjanja hipotezePrimer kontingenne tabele ugotovljenih frekvencPoklicKdaj se AB najpogosteje pojavljaanketiranca po 50. letu po 60. letu po 65. letu po 70. letu Skupajfarmacevt 10 35 28 10 83zdravnik 9 24 21 9 63Skupaj 19 59 49 19 146

    Primer kontingenne tabele priakovanih frekvencPoklicKdaj se AB najpogosteje pojavljaanketiranca po 50. let po 60. letu po 65. letu po 70. letu Skupajfarmacevt 10,8 33,5 27,9 10,8 83,0zdravnik 8,2 25,5 21,1 8,2 63,0Skupaj 19,0 59,0 49,0 19,0 146,0

    P = 0,935

  • AB je najpogosteji vzrok demence.

    levo: farmacevti desno: zdravniki splone prakse

  • Kdaj se AB najpogosteje pojavlja?

    levo: farmacevti desno: zdravniki splone prakse

  • Poznavanje zdravil za zdravljenje AB

    levo: farmacevti desno: zdravniki splone prakse

  • Preizkuanje delovnih hipotezH1Starost farmacevtov vpliva na trditev: ''Alzheimerjeva bolezen je najpogosteji vzrok za demenco''.

    P = 0,357

  • H2Starost zdravnikov vpliva na trditev: ''Alzheimerjeva bolezen je najpogosteji vzrok za demenco''.

    P = 0,285

  • H3Starost anketirancev (zdravnikov in farmacevtov) vpliva na trditev: ''Alzheimerjeva bolezen je najpogosteji vzrok za demenco''.

    P = 0,193

  • H4Poklic anketirancev (farmacevt ali zdravnik) vpliva na trditev: ''Alzheimerjeva bolezen je najpogosteji vzrok za demenco''.

    P = 0,000

  • H5Dolina opravljanja prakse v sploni medicini vpliva na to, da ima zdravnik med svojimi bolniki tudi bolnika z AB.

    P = 0,662

  • H6Poklic anketirancev (farmacevt ali zdravnik) vpliva na poznavanje, v katerem ivljenjskem obdobju se pojavlja AB.

    P = 0,935

  • H7Starost zdravnika vpliva na odloitev, h kateremu specialistu napotiti bolnika z demenco.

    P = 0,529

  • H8Delovna doba farmacevtov vpliva na odloitev, kam napotiti bolnika z demenco.

    P = 0,162

  • H9Poklic anketirancev (farmacevt ali zdravnik) vpliva na poznavanje zdravil, ki so v Republiki Sloveniji registrirana za zdravljenje AB.

    P = 0,058

  • H10Starost anketirancev (zdravnikov in farmacevtov) vpliva na odloitev o tem, ali bi morali s problematiko AB seznaniti iro javnost.

    P = 0,370

  • H11Poklic anketirancev (farmacevt ali zdravnik) vpliva na poznavanje drutva za pomo bolnikom z demenco.

    P = 0,279

  • H12Starost anketirancev (zdravnikov in farmacevtov) vpliva na poznavanje drutva za pomo bolnikom z demenco.

    P = 0,275

  • H13 Starost anketirancev (zdravnikov in farmacevtov) vpliva na eljo po dodatnem izobraevanju o demenci in AB.

    P = 0,817

  • H14Starost anketirancev (zdravnikov in farmacevtov) vpliva na uporabo strokovne literature pri odgovarjanju na vpraalnik.

    P = 0,391

  • H15Starost anketirancev vpliva na poznavanje problematike AB v Sloveniji (Vpraanje:''Ali se vam zdi, da AB predstavlja velik problem slovenskemu zdravstvu?'').

    P = 0,364

  • H16Poklic (farmacevt ali zdravnik) vpliva na poznavanje problematike AB v Sloveniji.

    P = 0,051

  • ZakljuekProblematika AB v svetu in v SlovenijiZnanje farmacevtov je primerljivo z znanjem zdravnikov splone prakseNujno potrebno dodatno izobraevanje strokovne javnosti