25
1 1. Pendahuluan Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja insulin/resistensi insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada metabolisme karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan protein (1) . Di dunia, prevalensi DMT2 dari tahun ke tahun makin meningkat. Berdasarkan data WHO, prevalensi diabetes melitus tipe 2 (DMT2) di Indonesia akan meningkat 154% di tahun 2030 mendatang (2) . DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskuler seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya diawali oleh adanya resistensi insulin. Resistensi insulin banyak menarik perhatian akhir-akhir ini karena di samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan angka kejadian penyakit kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi insulin melalui pencegahan kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat mencegah penyakit kardiovaskuler dan DMT2 (3) . Oleh karena itu, diperlukan tindakan segera untuk menanggulangi prevalensi DM tipe 2 yang meningkat. Salah satu tindakan untuk menanggulangi hal tersebut adalah dengan memperbaiki resistensi insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien-pasien yang sudah mengalami tahap gula acak terganggu. Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar

Valsartan Edit (Yuni)

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Valsartan Edit (Yuni)

1

1. Pendahuluan

Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik

akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja insulin/resistensi

insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada metabolisme

karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan protein(1). Di dunia,

prevalensi DMT2 dari tahun ke tahun makin meningkat. Berdasarkan data WHO,

prevalensi diabetes melitus tipe 2 (DMT2) di Indonesia akan meningkat 154% di

tahun 2030 mendatang(2). DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit

kardiovaskuler seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya

diawali oleh adanya resistensi insulin. Resistensi insulin banyak menarik perhatian

akhir-akhir ini karena di samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan

angka kejadian penyakit kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi

insulin melalui pencegahan kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat

mencegah penyakit kardiovaskuler dan DMT2(3). Oleh karena itu, diperlukan tindakan

segera untuk menanggulangi prevalensi DM tipe 2 yang meningkat. Salah satu

tindakan untuk menanggulangi hal tersebut adalah dengan memperbaiki resistensi

insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin pada pasien-pasien yang sudah

mengalami tahap gula acak terganggu.

Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan salah satu antihipertensi yang

memberikan manfaat yang sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu

ARB yang mendapat perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini

memang salah satu ikon bagi golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para

dokter. Selain itu, pada penelitian, Valsartan mempunyai pengaruh pada perbaikan

resistensi insulin karena Valsartan merupakan Angiotensin II receptor blocker.

Angiotensin II mempunyai efek menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada

manusia, sehingga dengan memblok Renin-Angiotensin System (RAS) akan terjadi

peningkatan aliran darah ke otot skeletal, sekaligus meningkatkan aliran glukosa dan

insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Selain itu,

melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung

menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan

penggunaan ARB. Angiotensin II juga dapat meningkatkan jumlah adiposit yang

resisten terhadap insulin. Oleh karena itu, dengan melakukan blok pada RAS, dapat

menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit(4). Berdasarkan

Page 2: Valsartan Edit (Yuni)

2

mekanisme kerja tersebut, Valsartan dapat berpengaruh terhadap perbaikan resistensi

insulin sehingga Valsartan dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Makalah ini akan

membahas mengenai penggunaan Valsartan sebagai salah satu cara untuk mengurangi

prevalensi DM tipe 2 melalui peningkatan sensitivitas insulin.

2. Farmasi-Farmakologi Valsartan

a. Sifat fisiko-kimia dan rumus kimia Valsartan

Valsartan memiliki rumus kimia N- valeryl- N[[2- (1H- tetrazol- 5-

yl)biphenyl- 4- yl] methyl] valine dan rumus empiris C24H29N5O3. Valsartan memiliki

berat molekul 435,5 g/mol.

absorp

Gambar 1. Struktur kimia Valsartan (Saydam dan Takka, 2007).

Valsartan berwarna putih, berbentuk mikrokristal, dan memiliki titik lebur

antara 105 – 1100C. Valsartan stabil jika disimpan dalam kondisi kering. Koefisien

partisi P Valsartan adalah 0,033, menunjukkan bahwa senyawa tersebut bersifat

hidrofilik pada pH fisiologis. Kelarutan Valsartan meningkat dan lipofilisitas

Valsartan menurun pada pH 4 – 8 sehingga pH traktus gastrointestinal akan

mempengaruhi absorpsi dari Valsartan. Berdasarkan Biopharmaceutics Classification

System (BCS) dan Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System

(BDDCS), Valsartan termasuk Obat Kelas III dengan permeabilitas yang rendah,

metabolisme yang buruk, dan kelarutan yang tinggi. Valsartan larut dalam air bersuhu

250C (5).

b. Farmasi umum Valsartan

Valsartan terdapat dalam sediaan tablet salut selaput 80 mg. Dosis Valsartan

untuk hipertensi adalah 1 x 80 mg dan dapat ditingkatkan sampai 160 mg. Pada gagal

Page 3: Valsartan Edit (Yuni)

3

jantung, untuk dosis awal 2 x 40 mg sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 80 mg

sehari dan 160 mg. Dosis awal untuk paska infark miokard akut adalah 2 x 20 mg

sehari, dapat ditingkatkan menjadi 2 x 40 mg, 80 mg, 160 mg sehari (6).

c. Farmakologi umum

Salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang sangat besar dalam

penurunan tekanan darah adalah ARB. Salah satu ARB yang mendapat perhatian dari

banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Obat ini memang salah satu ikon bagi

golongan ARB karena banyak diresepkan oleh para dokter. Berdasarkan hasil

studi Val-Systl, penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan

Valsartan setara amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi

Valsartan dan HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg (7).

Indikasi Valsartan:

1. Hipertensi

Dosis awal yang direkomendasikan pada penderita hipertensi adalah

80 mg sehari atau dapat ditambah dengan Hydrochlorothiazide. Dosis

Valsartan ≥ 80 mg menunjukkan penurunan tekanan darah diastolik pada

posisi telentang atau duduk dan penurunan tekanan darah sistolik

dibandingkan placebo (P < 0,05).

2. Gagal jantung kronis

Valsartan memiliki efek menguntungkan terhadap neurohormonal

dan aktivitas hemodinamik pada gagal jantung kronis berdasarkan double

blind placebo study (Valsartan Heart Failure Trial) yang dilakukan terhadap

5010 pasien dan tidak berpengaruh terhadap mortalitas pasien, tetapi pada

pasien yang menerima Valsartan menunjukkan penurunan morbiditas

sebesar 13,2 %.

3. Gagal ginjal

Penelitian terhadap sekelompok pasien dengan gagal ginjal kronis

dan hipertensi menunjukkan bahwa Valsartan dengan dosis 80 mg

menurunkan MAP ketika dibandingkan dengan placebo. Valsartan tidak

mempengaruhi GFR atau aliran darah arteri renalis, tetapi menunjukkan

penurunan yang signifikan pada proteinuria (26%) dan albuminuria (41%).

4. Paska infark miokard

Page 4: Valsartan Edit (Yuni)

4

Sebuah studi bernama VALIANT (Valsartan in acute myocardial

infarction) dilakukan pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri,

gagal jantung, atau keduanya yang mengalami infark miokard akut,

membandingkan efikasi dan keamanan jangka panjang penggunaan

Valsartan, Captopril, dan kombinasi keduanya pada 14.703 pasien risiko

tinggi paska infark miokard. Studi tersebut menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan mortalitas di antara pasien yang mendapat terapi Captopril 50

mg, Valsartan 160 mg, atau kombinasi Valsartan 80 mg dan Captopril 50

mg.

5. Diabetes mellitus

Valsartan (80 mg) menunjukkan respon yang sama dengan

Amlodipin (5mg) pada penurunan tekanan darah. Tetapi, Valsartan

menunjukkan penurunan yang signifikan pada urinary albumin excretion

ratio dibandingkan Amlodipin. Suatu studi bernama MARVAL

(MicroAlbuminaria reduction with Valsartan) terhadap 332 pasien

menunjukkan Valsartan menurunkan albuminaria pada pasien dengan

nefropati diabetik.

6. Hipertrofi ventrikel kiri

Sebuah studi terhadap 69 pasien hipertensi yang belum pernah

diobati menunjukkan bahwa penggunaan Valsartan 80 mg sehari selama 8

bulan menurunkan index massa ventrikel kiri sejumlah 21 g/m2

dibandingkan atenolol sejumlah 10 g/m2.

Valsartan tidak boleh digunakan pada pasien dengan gangguan liver yang berat,

sirosis hepar, dan obstruksi bilier. Sebuah studi menunjukkan bahwa terdapat

peningkatan bilirubin pada pasien yang mendapat terapi Valsartan. Valsartan juga

tidak boleh digunakan pada kondisi kehamilan dan laktasi akibat kerja Valsartan pada

RAAS yang dapat menghambat bahkan mengakibatkan kematian fetus (8).

3. Farmakodinamik Valsartan

Valsartan termasuk obat antihipertensi golongan Angiotensin II receptor blocker

(ARB). Valsartan antagonis reseptor Angiotensin I (AT1) yang spesifik dan selektif,

menghambat peningkatan tekanan darah yang merupakan efek dari Angiotensin II

melalui Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS). RAAS merupakan

Page 5: Valsartan Edit (Yuni)

5

mekanisme homeostatis untuk mengatur keseimbangan hemodinamik, air, dan

elektrolit. Saat stimulasi simpatis atau saat tekanan darah arteri renalis atau aliran

darah arteri renalis berkurang, Renin dilepaskan dari sel granular oleh juxtaglomerular

apparatus di ginjal. Renin memecah Angiotensinogen yang beredar menjadi

Angiotensin I. Kemudian Angiotensin I dipecah oleh Angiotensin Converting Enzyme

(ACE) menjadi Angiotensin II. Angiotensin II meningkatkan tekanan darah melalui

peningkatan resisten perifer total, meningkatkan penyerapan natrium dan air di ginjal

melalui sekresi aldosteron, dan mengubah struktur kardiovaskular. Angiotensin II

terikat pada dua reseptor, AT1 dan reseptor Angiotensin II tipe 2 (AT2). AT1

merupakan G-protein coupled receptor (GPCR) yang memediasi efek vasokonstriksi

dan sekresi aldosteron oleh Angiotensin II. ARB merupakan kompetitif inhibitor AT1

non peptida. ARB menghambat kemampuan Angiotensin II untuk menstimulasi

proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi

yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek ARB adalah penurunan tekanan

darah (9).

4. Farmakokinetik Valsartan

a. Pola ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, Ekskresi)

Absorpsi

Valsartan dapat diabsorpsi secara cepat dengan penggunaan oral, Valsartan

kapsul 50% diabsorbsi dalam 1,6 jam dan 90% diabsorbsi dalam 4 - 6 jam.

Absorpsi terjadi dengan proses difusi pasif. Makanan tidak berpengaruh pada

absorbsi Valsartan sehingga bisa digunakan dengan atau tanpa makanan (8).

Distribusi

Valsartan mempunyai distribusi terbatas pada kompartmen di luar plasma dan

berikatan kuat dengan protein plasma (94-97%). Terdapatnya grup carboxylic

menyebabkan Valsartan larut pada pH netral dan dalam bentuk terionisasi pada pH

fisiologis. Volume distribusi adalah sekitar 17 L pada orang dewasa (8).

Metabolisme dan ekskresi

Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui

empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan

per oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk

obat yang tidak berubah. Metabolit primer pada Valsartan sekitar 9% dari dosis

Page 6: Valsartan Edit (Yuni)

6

yaitu valeryl 4-hydroxy Valsartan (M1) dan metabolit ini inaktif pada hipertensi.

Afinitas M1 pada reseptor Angiotensin I 200 kali lebih rendah daripada Valsartan

itu sendiri. Metabolit ini terbentuk dari biotransformasi oksidatif dan terhitung

9±3% dari dosis pada ekskreta. Enzim yang bertanggung jawab terhadap

metabolisme Valsartan belum dapat diidentifikasi tetapi bukan CYP 450

isoenzymes. Fungsi renal yang berkurang tidak merubah klirens dari Valsartan.

Namun, kegagalan fungsi hepatobilier dapat menimbulkan dampak pada

metabolisme dan eksresi pada Valsartan.

Pada suatu penelitian yang membandingkan farmakokinetik dari Valsartan

tablet dan kapsul didapatkan tidak ada perbedaan yang signifikan pada level

konsentrasi plasma pada kedua sediaan obat tersebut (5).

b. Waktu paruh (t ½ )

Waktu paruh Valsartan berkisar antara 6-9 jam(5).

c. Ikatan protein

Ikatan Valsartan dengan protein sangat tinggi yaitu sekitar 95% berikatan dengan

albumin (10).

d. Bioavailabilitas

Bioavailabilitas Valsartan adalah 25% (sekitar 10-35%)

5. Toksisitas Valsartan

a. Efek samping dan toksisitas

Berdasarkan penelitian surveilance setelah pemasaran pada 12881 pasien di

Inggris (penelitian safety Valsartan terbesar yang dilaporkan dari kriteria Medline

dan Embase), efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien),

pusing (11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue

(10%), kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia. Fungsi renal

dan klirens kreatinin, ekskresi elektrolit dan asam urat tidak terpengaruh pada

pemakaian Valsartan. Pada penelitian lain dilaporkan efek samping obat yang

tergantung dosis yaitu hipotensi ortostatik, kemerahan, hiperkalemi (5%), kelainan

saluran napas, nausea, muntah (1,4%), intoleransi, diare, dyspnea, impotensi/

kegagalan ejakulasi, dyspepsia dan edema (8).

b. Gejala toksisitas dan penanggulangan

Page 7: Valsartan Edit (Yuni)

7

Pada sukarelawan yang sehat jarang terjadi gejala toksisitas pada penggunaan

dosis tunggal maupun multipel. Efek samping yang sering terjadi adalah sakit

kepala, pusing dan lelah (5).

6. Studi Yang Pernah Dilakukan Orang Lain

Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun

ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Beberapa tahun terakhir,

penggunaan Nateglinide dan Valsartan dalam sebuah penelitian terhadap penderita

dengan gula darah acak terganggu menunjukkan bahwa pengobatan dengan ARB

Valsartan selama 5 tahun menurunkan 14 % kejadian DMT2 pada pasien dengan

gula darah acak terganggu. Penelitian yang dilakukan oleh Zijil dan Moors et al

menggunakan Valsartan selama 26 minggu untuk melihat pengaruhnya terhadap

fungi sel ß dan sensitifitas insulin pada pasien dengan gula darah puasa terganggu

dan/atau gula darah acak terganggu. Pasien mendapat 160 mg Valsartan atau plasebo

sekali sehari selama dua minggu. Kemudian, dosis tersebut digandakan menjadi 320

mg Valsartan atau plasebo selama 24 minggu. Sebelum dan setelah 26 minggu terapi,

peneliti membuat kondisi hiperinsulinemik-euglikemik dan clamp hiperglikemik

dengan stimulasi arginin dan 2 jam 75 g OGTT pada kedua grup. Awalnya, tidak ada

perbedaan sekresi insulin antara 2 grup yang diberi terapi. Pada minggu ke-26,

Valsartan dibandingkan plasebo, menunjukkan peningkatkan sekresi insulin yang

distimulasi oleh glukosa pada fase pertama dan kedua, sedangkan sekresi insulin oleh

stimulasi arginin tidak menunjukkan perbedaan. Dengan menggunakan clamp

pengukur fungsi sel ß, terapi dengan Valsartan meningkatkan indeks insulinogenik

yang menunjukkan peningkatan sekresi insulin fase pertama selama OGTT. Dalam

hal sensitivitas insulin, terjadi peningkatan sensitivitas insulin yang signifikan pada

terapi dengan Valsartan dibandingkan plasebo. Keseluruhan penelitian ini

menunjukkan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu meningkatkan fungsi sel ß

dan sensitivitas insulin dibandingkan plasebo pada penderita dengan gula darah acak

terganggu.

Pada studi ini dan studi yang dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara

langsung mempengaruhi pankreas sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada

pankreas terdapat RAS, di mana Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan

Page 8: Valsartan Edit (Yuni)

8

pada sel islet dan sel endotel pembuluh darah pankreas. Hubungan antara

hiperglikemi dan aktivasi RAS diteliti secara in vitro. Ketika terpapar oleh kadar

glukosa yang tinggi, terjadi regulasi komponen RAS pada sel ß pankreas pada tikus

dan manusia sehingga meningkatkan sekresi insulin. Glukosa menginduksi aktivasi

RAS yang meningkatkan produksi ROS, inflamasi jaringan, dan meningkatkan

proliferasi serta apoptosis sel. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat mencegah

kerusakan sel ß pankreas akibat kondisi hiperglikemik.

Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh, pertama, Angiotensin II

menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia, sehingga dengan memblok

RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot skeletal. Hal ini juga

meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal sehingga meningkatkan

penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus, didapatkan bahwa

Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada otot skeletal yang

dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu, Angiotensin II dapat

meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin melalui inhibisi

diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat menurunkan ukuran

adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit (4).

Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun

2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh

glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Pada

penelitian tersebut didapatkan bahwa Valsartan pada berbagai konsentrasi

meningkatkan sekresi insulin yang diinduksi glukosa melalui teknik isolasi pankreas

pada tikus. Hal ini dijelaskan sebagai berikut. Pertama, Valsartan menggantikan

Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga Valsartan memiliki efek antagonis

terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini menimbulkan efek inhibisi yang kecil

dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh

darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan terjadinya peningkatan sekresi insulin

dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar gula yang tinggi. Kedua, Valsartan

memiliki efek pada pembuluh darah mikro pankreas yang memiliki peranan penting

pada pengaturan sekresi insulin. Fase pertama pelepasan insulin terhambat pada

respon terhadap glukosa karena adanya Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan

dari efek vasokonstriksi oleh Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat

efek vasokonstriksi tersebut sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro

Page 9: Valsartan Edit (Yuni)

9

pankreas. Ketiga, beberapa hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak

langsung terlibat dalam pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II

intrapankreas atau neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin.

Hal ini telah dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi

sintesis prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon (11).

Penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun 2012 menyatakan bahwa

penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa pada penderita dengan

metabolisme gula darah terganggu. Peneliti memberikan terapi 160 mg Valsartan dan

plasebo selama 2 minggu kepada masing-masing 19 orang penderita. Kemudian

dosis ini digandakan menjadi 320 mg pada 24 minggu selanjutnya. Peneliti

menemukan bahwa terapi Valsartan selama 26 minggu menurunkan ukuran sel

adiposit subkutan abdomen dan marker infiltrasi makrofag pada jaringan adiposa,

dan meningkatkan aliran darah ke jaringan adiposa pada penderita dengan

metabolisme gula darah terganggu. Valsartan dapat menurunkan ukuran sel adiposit

melalui penurunan ekspresi marker infiltasi makrofag pada jaringan adiposa yaitu

marker M1 (CD11b) dan M2 (CD163 dan CD206). Valsartan menurunkan diameter

rata-rata sel adiposit dan meningkatkan proporsi sel adiposit yang berukuran kecil, di

mana hipertrofi sel adiposit subkutan abdomen merupakan penanda adanya resistensi

terhadap insulin. Hal ini mengakibatkan perubahan profil sekresin insulin yang

bermanfaat pada perubahan metabolisme yang menguntungkan. Dengan kata lain,

Valsartan dapat mencegah kerusakan jaringan adiposa lebih lanjut pada penderita

dengan metabolisme gula darah terganggu. Adanya perbaikan fungsi jaringan

adiposa dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan menurunkan kejadian DMT2

setelah penggunaan ARB dalam jangka lama pada penderita yang berisiko tinggi (12).

4. Diskusi

Penyakit pembuluh darah hipertensi tak hanya menyebabkan serangan jantung,

gagal jantung, dan stroke, tetapi dalam banyak kasus memunculkan adanya penyakit

diabetes mellitus baru..Munculnya diabetes baru berhubungan erat dengan adanya

zat Angiotensin II dalam penderita hipertensi. Angiotensin II adalah mikrovaskuler

penghambat aliran darah dalam tubuh yang mengakibatkan hipertensi. Namun, zat

itu juga menghambat produksi pelepasan insulin. Akibatnya, penderita hipertensi

Page 10: Valsartan Edit (Yuni)

10

bisa terkena penyakit baru, yaitu diabetes mellitus. Pemakaian obat anti-hipertensi

memang bisa menurunkan tekanan darah, tetapi penderita tetap bisa menderita

diabetes. 

Valsartan merupakan ARB, kompetitif inhibitor dari reseptor Angiotensin I,

yang memiliki efek menurunkan tekanan darah. Selain menurunkan tekanan darah,

akhir-akhir ini diteliti bahwa penggunaan Valsartan dalam jangka lama dapat

menurunkan insiden DMT2 pada pasien yang memiliki risiko tinggi. Telah kita

ketahui bahwa DMT2 didahului oleh berbagai faktor risiko penyakit kardiovaskuler

seperti kegemukan, hipertensi, dislipidemia yang pada dasarnya diawali oleh adanya

resistensi insulin. Terapi Valsartan dapat meningkatkan fungsi sel ß pankreas dan

meningkatkan sensitivitas insulin. Peningkatan fungsi sel ß pankreas terjadi melalui

beberapa mekanisme, di mana secara keseluruhan Valsartan menghambat efek

Angiotensin II yang memodulasi sekresi insulin oleh sel ß pankreas. Peningkatan

sensitivitas insulin oleh Valsartan juga terjadi melalui beberapa mekanisme, yaitu

melalui peningkatan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal dan memperbaiki

fungsi jaringan adiposa. Dengan demikian, Valsartan dapat digunakan sebagai terapi

pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2. Namun, masih perlu dilakukan

berbagai penelitian untuk menilai apakah ada efek samping yang merugikan dari

penggunaan Valsartan tersebut.

5. Ringkasan dan Kesimpulan

Diabetes Melitus tipe 2 (DMT2) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik

akibat kelainan sekresi insulin oleh sel beta pankreas, gangguan kerja

insulin/resistensi insulin, atau keduanya sehingga terjadi gangguan primer pada

metabolisme karbohidrat dan gangguan sekunder pada metabolisme lemak dan

protein (1). Resistensi insulin banyak menarik perhatian akhir-akhir ini karena di

samping mempunyai hubungan dengan DMT2, juga dengan angka kejadian penyakit

kardiovaskuler, sehingga tindakan mencegah resistensi insulin melalui pencegahan

kegemukan, hipertensi dan dislipidemia diharapkan dapat mencegah penyakit

kardiovaskuler dan DMT2 (3).

ARB merupakan salah satu antihipertensi yang memberikan manfaat yang

sangat besar dalam penurunan tekanan darah. Salah satu ARB yang mendapat

perhatian dari banyak peneliti dunia adalah Valsartan. Berdasarkan hasil studi Val-

Page 11: Valsartan Edit (Yuni)

11

Systl, penurunan tekanan darah sistolik dan diastolik yang diberikan Valsartan setara

amlodipin. Sementara bila ditambahkan dengan diuretik, kombinasi Valsartan dan

HCT 160 mg/25 mg lebih unggul daripada amlodipin 10 mg (7).

Indikasi penggunaan valsartan adalah hipertensi, gagal jantung kronis, gagal

ginjal, pasca infark miokard, diabetes mellitus dan hipertrofi ventrikel kiri. ARB

merupakan kompetitif inhibitor AT1 non peptida. ARB menghambat kemampuan

Angiotensin II untuk menstimulasi proliferasi sel. Tidak seperti ACE inhibitor, ARB

tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi oleh bradikinin. Keseluruhan efek

ARB adalah penurunan tekanan darah (9). Absorbsi Valsartan yang paling baik adalah

dengan per oral, valsartan berikatan kuat dengan albumin 95% dengan waktu paruh 6-

9 jam. Proses eliminasi utama Valsartan dan metabolit inaktifnya adalah melalui

empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Pada Valsartan yang digunakan per

oral didapatkan ekskresi dalam feses 83% dan urine sekitar 13% dalam bentuk obat

yang tidak berubah (5,8).

Efek samping yang sering adalah malaise (13,7% per 1000 pasien), pusing

(11,7%), sakit kepala dan migraine (10,3%), epistaksis (0,5%), fatigue (10%),

kemerahan (1,1%), kekakuan sendi, kram otot dan myalgia (8).

Penelitian terakhir menunjukkan bahwa penghambatan RAS oleh ARB maupun

ACE inhibitor dapat menurunkan kejadian baru DMT2. Pada studi ini dan studi yang

dilakukan oleh Suzuki et al, Valsartan secara langsung mempengaruhi pankreas

sehingga meningkatkan sekresi insulin. Pada pankreas terdapat RAS, di mana

Angiotensinogen dan reseptor AT1 diekspresikan pada sel islet dan sel endotel

pembuluh darah pankreas. Meningkatnya sensitivitas insulin disebabkan oleh,

pertama, Angiotensin II menurunkan aliran darah ke otot skeletal pada manusia,

sehingga dengan memblok RAS akan terjadi peningkatan aliran darah ke otot

skeletal. Hal ini juga meningkatkan aliran glukosa dan insulin ke otot skeletal

sehingga meningkatkan penggunaan glukosa. Kedua, melalui percobaan pada tikus,

didapatkan bahwa Angiotensin II secara langsung menghambat sinyal insulin pada

otot skeletal yang dapat dinetralkan dengan penggunaan ARB. Selain itu,

Angiotensin II dapat meningkatkan jumlah adiposit yang resisten terhadap insulin

melalui inhibisi diferensiasi adiposit. Oleh karena itu, blok pada RAS dapat

menurunkan ukuran adiposit dan memperbaiki fungsi adiposit (4). Pengaruh pada sel

adiposit ini juga dibuktikan dengan penelitian yang dilakukan Goosens et al tahun

Page 12: Valsartan Edit (Yuni)

12

2012 menyatakan bahwa penggunaan Valsartan memperbaiki fungsi jaringan adiposa

pada penderita dengan metabolisme gula darah terganggu (12).

Hal ini juga didukung penelitian yang dilakukan oleh Ayob et al pada tahun

2006. Penelitian tersebut bertujuan untuk menilai sekresi insulin yang diinduksi oleh

glukosa pada tikus yang telah diberi Valsartan pada berbagai konsentrasi. Didapatkan

hasil pertama, Valsartan menggantikan Angiotensin II pada reseptor AT1, sehingga

Valsartan memiliki efek antagonis terhadap Angiotensin II. Efek antagonis ini

menimbulkan efek inhibisi yang kecil dari Angiotensin II terhadap reseptor AT1 di

endokrin, eksokrin, dan sel pembuluh darah pada pankreas. Hal ini mengakibatkan

terjadinya peningkatan sekresi insulin dengan adanya Valsartan pada kondisi kadar

gula yang tinggi. Kedua, Valsartan memiliki efek pada pembuluh darah mikro

pankreas yang memiliki peranan penting pada pengaturan sekresi insulin. Fase

pertama pelepasan insulin terhambat pada respon terhadap glukosa karena adanya

Angiotensin II. Hal ini mungkin diakibatkan dari efek vasokonstriksi oleh

Angiotensin II. Adanya Valsartan dapat menghambat efek vasokonstriksi tersebut

sehingga terjadi vasodilatasi pembuluh darah mikro pankreas. Ketiga, beberapa

hormon, neurotransmitter dan neuropeptida secara tidak langsung terlibat dalam

pelepasan insulin. Valsartan menghambat Angiotensin II intrapankreas atau

neurotransmitter tersebut sehingga memodulasi pelepasan insulin. Hal ini telah

dibuktikan sebelumnya bahwa reseptor Angiotensin II mempengaruhi sintesis

prostaglandin yang pada akhirnya memodulasi sekresi insulin dan glukagon (11).

Dari beberapa data diatas dapat disimpulkan penggunaan valsartan mempunyai

manfaat dalam menurunkan resiko diabetes mellitus tipe 2 sehingga dapat sebagai

terapi pada pasien hipertensi yang memiliki resiko DMT2.

6. Summary and conclusion

Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is a group of metabolic diseases caused by

disorders of insulin secretion by pancreatic beta cells, impaired insulin / insulin

resistance, or both causing disorder of carbohydrate metabolism and the metabolism

of fats and proteins (1). Insulin resistance gets a lot attention lately because beside

having a relationship with T2DM, also with the incidence of cardiovascular disease,

so the prevention of insulin resistance through preventing obesity, hypertension and

dyslipidemia are important to prevent cardiovascular disease and T2DM (3).

Page 13: Valsartan Edit (Yuni)

13

ARB is one of antihypertensive drugs that give enormous benefits in lowering

blood pressure. One of ARB that gets the attention of many researchers is valsartan.

Based on the result of Val-Systl study, decreased systolic and diastolic blood

pressure were given valsartan amlodipine equivalent. Meanwhile, when added to a

diuretic, the combination of valsartan and HCT 160 mg/25 mg was superior to

amlodipine 10 mg (7).

Valsartan may be used for hypertension, chronic heart failure, renal failure, post-

myocardial infarction, diabetes mellitus and left ventricular hypertrophy. ARB is a

competitive inhibitor of AT1 non-peptide. ARBs block the ability of Angiotensin II

to stimulate pressor and cell proliferative effects. Unlike ACE inhibitors, ARBs do

not affect bradykinin-induced vasodilation. The overall effect of ARBs is a decrease

in blood (9). Valsartan is rapidly absorbed orally, valsartan bind strongly to albumin

95% with a half life 6-9 hours. Valsartan main elimination process and its inactive

metabolites is via the bile into the intestine and eliminated in the feces. Valsartan is

primarily recovered in the feces (about 83%) and urine (about 13%). Recovery is

mainly unchanged drug (5,8).

The most common side effects were malaise (13.7%), dizziness (11.7%),

headache and migraine (10.3%), epistaxis (0.5%), fatigue (10%), rash (1.1%), joint

stiffness, muscle cramps, and myalgia (8).

The recent study have suggested that RAS inhibition with Angiotensin II receptor

blockers (ARBs) or ACE inhibitors may reduce the incidence of new onset type 2

diabetes. On this study and the study by Suzuki et al, Valsartan directly affect the

pancreas thereby increasing insulin secretion. In the pancreas, a local RAS is present,

with the expression and localization of angiotensinogen and AT1 receptors

particularly localized in the islets and endothelial cells of the pancreatic vasculature.

Several mechanisms may underlie the valsartan-induced improvement in peripheral

insulin sensitivity. First, Angiotensin II decreases skeletal muscle blood flow in

humans. Accordingly, RAS blockade resulted in increased forearm blood flow,

thereby increasing glucose and insulin delivery to skeletal muscle, which may lead to

increased glucose utilization. Second, in rodents, Angiotensin II directly inhibited

insulin signaling in skeletal muscle, which was counteracted by ARB treatment.

Finally, Angiotensin II may increase the number of large insulin-resistant adipocytes

via inhibition of adipocyte differentiation.RAS blockade reduced adipocyte size and

Page 14: Valsartan Edit (Yuni)

14

improved adipose tissue function (4). Effect of adipocyte cells was also proved by a

study conducted Goosens et al in 2012 stated that the use of valsartan improve

adipose tissue function in patients with impaired blood sugar metabolism (12).

It is also supported by study conducted by Ayob et al in 2006. The study aimed to

assess insulin secretion induced by glucose in rats that had been given valsartan at

various concentrations. The first results obtained, Valsartan displaces Angiotensin II

from AT1 subtype receptors, thus antagonizing the effects of Angiotensin II. The

antagonistic effect of valsartan may subsequently cause less inhibitory effect of

Angiotensin II on AT1 receptors on the endocrine, exocrine and vascular cells of

pancreas. Therefore, the less inhibitory effect of Angiotensin II would subsequently

increase insulin release particularly in the presence of valsartan in the high glucose

concentration. Secondly, there is a possibility that valsartan has an effect on

microvessels of the pancreas, in which it may play an important role in regulating

insulin release. the first phase of insulin release was delayed in response to glucose

with the presence of Angiotensin II (exogenous) in the medium. This was

presumably due to the vasoconstrictive action of Angiotensin II. With the presence

of valsartan, it may inhibit the vasoconstrictive effect of the basal intra-pancreatic

Angiotensin II. This would lead to vasodilatation of the intrapancreatic microvessels.

Thirdly, some of the hormones, neurotransmitters,and neuropeptides were indirectly

involved in the regulation of insulin release. It is possible that valsartan may inhibit

the intra-pancreatic Angiotensin II or neurotransmitters. Thus modulates the insulin

release. It has been demonstrated that Angiotensin II receptors influence

prostaglandin synthesis which in turn may modulate secretion of insulin and

glucagons (11).

The datas above explain the beneficial role of valsartan in loweing the risk of

incident type 2 Diabetes Mellitus so valsartan can be used for therapy in

hypertention patient with DMT2 risk.

7. Daftar Pustaka

1. Tjokroprawiro A. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Surabaya: Airlangga University

Press, 2007: 29-76

Page 15: Valsartan Edit (Yuni)

15

2. Widyahening IS, Soewondo P. Capacity for Management of Type 2 Diabetes Mellitus

(T2 DM) in Primary Health Centers in Indonesia. J Indon Med Assoc. 2012: 62; 11:

439-443

3. Merentek E. Resistensi Insulin pada Diabetes Mellitus Tipe 2. Cermin Dunia

Kedokteran No 150 2006; 38-41.

4. Zijil N, Moors C, Goosens GH, Hermans M, Blaak EE, Diamant M. Valsartan

Improves ß-cell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Glucose

Metabolism: a randomized controlled trial. Diabetes Care. 2011; 34; 845 – 851.

5. Saydam M, Takka S. Bioavailability File: Valsartan. FABAD J. Pharm. Sci. 2007; 32;

185-196.

6. Ikatan Apoteker Indonesia. ISO (Informasi Spesialite Obat) Indonesia. Vol. 46.

Jakarta: PT. ISFI, 2010; 331.

7. Anonym. Valsartan, a Better Cardiovascular Protection. Medika (Jurnal Kedokteran

Indonesia), 2011; 5; 37.

8. Siddiqui N, Husain A, Chaudry L, Alam MS, Mitra M, Bhasin PS. Pharmacological

and Pharmaceutical Profile of Valsartan: A Review. Journal of Applied

Pharmaceutical Science 01 (04), 2011; 12-19.

9. Anonymous. Pharmacology of Valsartan. About Pharmacology. 2012. Diambil dari

http://www.about-pharmacology.com/2012/09/pharmacology-of-valsartan.html.

10. Ho Q, Lopez A. Valsartan (Diovan, Novartis). Austin: University of Texas. 2006.

11. Ayob A, Hashim S, Azdan Z, Razak TA. Angitensin II Receptor Blocker Valsartan

Enhances Glucose-Induced Insulin Secretion. Medical Journal of Islamic World

Academy of Sciences. 2006: 16; 1; 11-17.

12. Goosens GH, Moors CCM, Zijl NJ et al. Valsartan Improves Adipose Tissue Function

in Humans with Impaired Glucose Metabolism: A Randomized Placebo-Controlled

Double-Blind Trial. PLos One. 2012: 7; 6; 1-10.