Upload
duncan-nguyen
View
44
Download
5
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta. Syntéza prekurzorov pre N-arylaminooxazolkarboxamidové VEGFR2 inhibítory obsahujúce močovinový, alebo jemu príbuzný fragment. Bakalárska práca. Ivan Mäsiar Školiteľ: Mgr. Juraj Dobiaš. Ciele BP. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Univerzita Komenského v BratislavePrírodovedecká fakulta
Syntéza prekurzorov pre N-arylaminooxazolkarboxamidové VEGFR2 inhibítory obsahujúce močovinový,
alebo jemu príbuzný fragment
Bakalárska práca
Ivan MäsiarŠkoliteľ: Mgr. Juraj Dobiaš
Ciele BP
• Spracovanie literatúry – vlastnosti, aktivita a príprava metformínu
• Spracovanie literatúry – syntéza predpovedaných inhibítorov
• Návrh syntézy intermediátov a ich príprava• Príprava potenciálneho VEGFR2 TK inhibítora
Metformín a rakovinové kmeňové bunky (CSCs)
• Bisguanidín určuje vlastnosti celej zlúčeniny• Pôvod – liečba „diabetes mellitus“ typu 2• CSCs – dve kľúčové charakteristiky – samoobnoviteľnosť
a schopnosť tvorby nových tumorov • Súvis medzi metformínom a CSCs potláčaním ich funkcie_______________________Pollak, M. Cancer. Prev. Res. 2010, 3, 1060–1065.
N
CH3
H3C
NH
NH
NH2
NH
HCl
Príprava metformínu a jeho aktivita
• Vplyv na veľkosť a výskyt zhubných nádorov u diabetických pacientov
• „hybridná pilulka“ - trvalé znižovanie hladiny inzulínu a potláčanie CSCs vrátane TK receptorov
__________________________________William, A. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 2007, 3, 2208.Dilman, V. M.; Anisimov, V. N.; Gerontology 1980, 26, 241-246.
HN +
H2N
N
NH2
N
N
NH
NH
NH
NH2PhMe
HCl. HCl
96 %
Porovnanie pôsobenia metformínu a konvenčnej chemoterapie
Púpavový fenomén
_______________________________________________________________________Jiralerspong, S.; Palla, S. L.; Giordano, S. H.; Meric-Bernstam, F.; Liedtke, C.; Barnett, C. M.; Hsu, L.; Hung, M. Ch.; Hortobagyi, G. N.; Gonzalez-Angulo, A. M. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 3297-3302.
Oxazolkarboxamidy
PDB: 1Y6A
• Syntetická dostupnosť• Lepšie zasahuje SBCP (salt bridge containing pocket)• Nový skelet a interakcie - selektivita
NH
N
O
S OO
OMe
N
AAZNH
N
O
S OO
OMe
ONH
Ar (SAR)
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O
NH2
O
5 Ebind = - 51.30
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O8
NHOH
O
OMe
Ebind = - 57.19
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O12
HN
HN
OMe
Ebind = - 61.07
NH2
HN
OMeO2N
NH2
O2N OMe
NBoc
H2N OMe
NBoc
NH
N
O
S OO
OMe
ONH
OMe
NH
N
O
S OO
OMe
ONH
R1
1a2 3
Boc Boc
NH
N
O
S OO
OMe
OOH
THF absreflux, 5 h
SnCl2
MeOH40 °C, 18 h
DMF absRT, 18 h
1 M HCl
1,4-dioxán40 °C, 12 h
Boc2ODMAP
NH
N
O
S OO
OMe
ONH
OMe
NH2 NBoc
Boc
56
NH
HOBtEDC 4
O2N
NH2
O2N
NH
H2N
NH
1a, b2a, b, c, d 3a, b, c, d
N2H4.H2O
EtOH, Pd/CRT, 18 h
NH
N
O
S OO
OMe
OOH
DMF absRT, 18 h
HOBtEDC
4
R2
R1: R2: skóre:7a -H -CONH2 -51.307b -OMe -CONH2 -55.257c -OMe -CONHOH -57.197d -OMe -CNHNHCNHNH2 -61.07
i7b
ii7c
iii 7d
R1 R1 R1
i 2a, b
ii 2c
iii 2dR2 R2
i KNCO, AcOH/(CH3)3, RT, 18 h; ii COCl2, NH2OH.HCl, Et3N; iii kyanoguanidín, HCl, reflux
Príprava intermediátov VEGFR2 TK inhibítorov
• Príprava 1-(3-nitrofenyl)močoviny (2)
___________________________________________Walther, R.; Wlodkowski, S. J Praktische Chemie 1899, 2, 269.
AcOH / H2O, RT, 18 h
1 2 61 %
KOCN
NO2
NH2
NO2
HN NH2
O +
VP2
NO2
HN
O
• Väčšia selektivita vzniku hlavného produktu – prikvapkávanie roztoku KOCN
• Príprava 1-(3-aminofenyl)močoviny (3)
_____________________________Deady, L. W.; Sette, R. M. D. Aust. J. Chem. 2001, 54, 177–180.
NO2
HN
NH2
HN
2 3
4 SnCl2NH2
O O
NH2
MeOH, RT
19 %
NO2
HN
10 % Pd / C, EtOH
NH2
HN
2 3
N2H4 . H2O
RT, 1 h
94 %
NH2
O O
NH2
Príprava potenciálneho VEGFR2 inhibítora
• Príprava 2-(5-(etylsulfonyl)-2-metoxyfenylamino)-N-(3-ureidofenyl)oxazol-5-karboxamidu (5)
• Prítomnosť pomocných činidiel• Nová zlúčenina – charakteristiky uvedené v exp. časti
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O
DMF abs, RT, 15 h
NH2
NH
3 5 57 %
O
NH2
+
OHO
O
NNH
SO O
O4
EDC, HOBT
NH2
O
1H-NMR karboxamidu 5
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O
5
A24
6
B2 4C 135
5.84 (br)
7.12 (8.0, 1.8, 1.8)
7.17 (8.0, 7.6)
7.26 (7.6, 1.9, 1.8)
7.80 (1.9, 1.8)7.94
a: 10.07 (br), 9.96 (br)
8.69 (2.3)
3.95
7.28 (8.6)7.54 (8.6, 2.3)
3.21 (7.4)1.12 (7.4)
IM0301-14
DMSO-d6 (300 MHz)
NH2
O
8.58 (br)
a
a
• Príprava bisguanidínu 10
OMe
NH2
NO2
6
H2N NH
NHN
9HCl,
iBuOH, reflux, 3 h, pH 1
OMeHN
NO2
HN NH2
NH NH
10
9
HCl, reflux
H2SO4, 9
DMSO, 18 h, 140 °C
OMe
NH2
6c
H2N NH
NHN
9HCl,
iBuOH, reflux, 3 h, pH 1
OMeHN
HN NH2
NH NH
10a 58 %
Záver
• Spracovali sme literatúru ohľadom vlastností metformínu• Navrhli sme metodiky prípravy prekurzorov VEGFR2• Pripravili sme prekurzory 2 a 3• Nasyntetizovali sme potenciálny inhibítora 5 v celkovom
výťažku 33 %
NH
NH
O
O
NNH
SO O
O
NH2
O
5 Ebind = - 51.3033 %
Ďakujem za pozornosť
Predpokladaný mechanizmus vzniku acetamidu VP2
Mechanizmus vzniku močoviny 2
OH
O
O-
O
HNC
OKOCN
O
O O-
NH tautomerizácia
H+
O
O O
NH2
O
O O
NH2
+ H2N
NO2NO2N
H
O
acetylkarbamát
VP2
OH
O
HNC
OKOCN
tautomerizácia
H+
+ H2N
NO2
HN
NO2
NH-O
HN
NO2
NH-O
HN
NO2
NH2O
2
Predpokladaný mechanizmus vzniku arylamino--oxazolkarboxamidu (5)
OHO
O
NNH
SO O
O
NH2
NH
O
NH2
+
CN
N
N
OO
O
NNH
SO O
O
HN
N
NEDC4
OO
O
NNH
SO O
O
HN
N
N
+
OO
O
NNH
SO O
O
N
NN
HOBT
aktivovaný ester
OO
O
NNH
SO O
O
N
NN
aktivovaný ester
+
3
NHO
O
NNH
SO O
O
HN
NH2
O
4
NN
N
HO
• Syntéza 1-(5-amino-2-metoxyfenyl)-3-hydroxymočoviny (7)OMe
NH2
NO2
1. COCl2 / DCM
2. NH2OH . HCl, Et3N
OMeHN
NO2
NHOH
O
OMeHN
NH2
NHOH
O
H2, Pd/C
6 76b
OMe
NH2
NO2
OMeHN
NO2
Cl
O
6
6b
OMe
N
NO2
COalebo
DCM, 0 °C
COCl2
OMeNH2
NO2
OMeHN
NO2
HN
O
OMe
NO2
NH2OH.HCl Et3N
OMeHN
NO2
NHOH
O
pomaly
6a