18
Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta Syntéza prekurzorov pre N- arylaminooxazolkarboxamidové VEGFR2 inhibítory obsahujúce močovinový, alebo jemu príbuzný fragment Bakalárska práca Ivan Mäsiar Školiteľ: Mgr. Juraj Dobiaš

Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta. Syntéza prekurzorov pre N-arylaminooxazolkarboxamidové VEGFR2 inhibítory obsahujúce močovinový, alebo jemu príbuzný fragment. Bakalárska práca. Ivan Mäsiar Školiteľ: Mgr. Juraj Dobiaš. Ciele BP. - PowerPoint PPT Presentation

Citation preview

Page 1: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Univerzita Komenského v BratislavePrírodovedecká fakulta

Syntéza prekurzorov pre N-arylaminooxazolkarboxamidové VEGFR2 inhibítory obsahujúce močovinový,

alebo jemu príbuzný fragment

Bakalárska práca

Ivan MäsiarŠkoliteľ: Mgr. Juraj Dobiaš

Page 2: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Ciele BP

• Spracovanie literatúry – vlastnosti, aktivita a príprava metformínu

• Spracovanie literatúry – syntéza predpovedaných inhibítorov

• Návrh syntézy intermediátov a ich príprava• Príprava potenciálneho VEGFR2 TK inhibítora

Page 3: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Metformín a rakovinové kmeňové bunky (CSCs)

• Bisguanidín určuje vlastnosti celej zlúčeniny• Pôvod – liečba „diabetes mellitus“ typu 2• CSCs – dve kľúčové charakteristiky – samoobnoviteľnosť

a schopnosť tvorby nových tumorov • Súvis medzi metformínom a CSCs potláčaním ich funkcie_______________________Pollak, M. Cancer. Prev. Res. 2010, 3, 1060–1065.

N

CH3

H3C

NH

NH

NH2

NH

HCl

Page 4: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Príprava metformínu a jeho aktivita

• Vplyv na veľkosť a výskyt zhubných nádorov u diabetických pacientov

• „hybridná pilulka“ - trvalé znižovanie hladiny inzulínu a potláčanie CSCs vrátane TK receptorov

__________________________________William, A. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 2007, 3, 2208.Dilman, V. M.; Anisimov, V. N.; Gerontology 1980, 26, 241-246.

HN +

H2N

N

NH2

N

N

NH

NH

NH

NH2PhMe

HCl. HCl

96 %

Page 5: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Porovnanie pôsobenia metformínu a konvenčnej chemoterapie

Púpavový fenomén

_______________________________________________________________________Jiralerspong, S.; Palla, S. L.; Giordano, S. H.; Meric-Bernstam, F.; Liedtke, C.; Barnett, C. M.; Hsu, L.; Hung, M. Ch.; Hortobagyi, G. N.; Gonzalez-Angulo, A. M. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 3297-3302.

Page 6: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Oxazolkarboxamidy

PDB: 1Y6A

• Syntetická dostupnosť• Lepšie zasahuje SBCP (salt bridge containing pocket)• Nový skelet a interakcie - selektivita

NH

N

O

S OO

OMe

N

AAZNH

N

O

S OO

OMe

ONH

Ar (SAR)

Page 7: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O

NH2

O

5 Ebind = - 51.30

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O8

NHOH

O

OMe

Ebind = - 57.19

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O12

HN

HN

OMe

Ebind = - 61.07

NH2

HN

Page 8: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

OMeO2N

NH2

O2N OMe

NBoc

H2N OMe

NBoc

NH

N

O

S OO

OMe

ONH

OMe

NH

N

O

S OO

OMe

ONH

R1

1a2 3

Boc Boc

NH

N

O

S OO

OMe

OOH

THF absreflux, 5 h

SnCl2

MeOH40 °C, 18 h

DMF absRT, 18 h

1 M HCl

1,4-dioxán40 °C, 12 h

Boc2ODMAP

NH

N

O

S OO

OMe

ONH

OMe

NH2 NBoc

Boc

56

NH

HOBtEDC 4

O2N

NH2

O2N

NH

H2N

NH

1a, b2a, b, c, d 3a, b, c, d

N2H4.H2O

EtOH, Pd/CRT, 18 h

NH

N

O

S OO

OMe

OOH

DMF absRT, 18 h

HOBtEDC

4

R2

R1: R2: skóre:7a -H -CONH2 -51.307b -OMe -CONH2 -55.257c -OMe -CONHOH -57.197d -OMe -CNHNHCNHNH2 -61.07

i7b

ii7c

iii 7d

R1 R1 R1

i 2a, b

ii 2c

iii 2dR2 R2

i KNCO, AcOH/(CH3)3, RT, 18 h; ii COCl2, NH2OH.HCl, Et3N; iii kyanoguanidín, HCl, reflux

Page 9: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Príprava intermediátov VEGFR2 TK inhibítorov

• Príprava 1-(3-nitrofenyl)močoviny (2)

___________________________________________Walther, R.; Wlodkowski, S. J Praktische Chemie 1899, 2, 269.

AcOH / H2O, RT, 18 h

1 2 61 %

KOCN

NO2

NH2

NO2

HN NH2

O +

VP2

NO2

HN

O

• Väčšia selektivita vzniku hlavného produktu – prikvapkávanie roztoku KOCN

Page 10: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

• Príprava 1-(3-aminofenyl)močoviny (3)

_____________________________Deady, L. W.; Sette, R. M. D. Aust. J. Chem. 2001, 54, 177–180.

NO2

HN

NH2

HN

2 3

4 SnCl2NH2

O O

NH2

MeOH, RT

19 %

NO2

HN

10 % Pd / C, EtOH

NH2

HN

2 3

N2H4 . H2O

RT, 1 h

94 %

NH2

O O

NH2

Page 11: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Príprava potenciálneho VEGFR2 inhibítora

• Príprava 2-(5-(etylsulfonyl)-2-metoxyfenylamino)-N-(3-ureidofenyl)oxazol-5-karboxamidu (5)

• Prítomnosť pomocných činidiel• Nová zlúčenina – charakteristiky uvedené v exp. časti

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O

DMF abs, RT, 15 h

NH2

NH

3 5 57 %

O

NH2

+

OHO

O

NNH

SO O

O4

EDC, HOBT

NH2

O

Page 12: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

1H-NMR karboxamidu 5

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O

5

A24

6

B2 4C 135

5.84 (br)

7.12 (8.0, 1.8, 1.8)

7.17 (8.0, 7.6)

7.26 (7.6, 1.9, 1.8)

7.80 (1.9, 1.8)7.94

a: 10.07 (br), 9.96 (br)

8.69 (2.3)

3.95

7.28 (8.6)7.54 (8.6, 2.3)

3.21 (7.4)1.12 (7.4)

IM0301-14

DMSO-d6 (300 MHz)

NH2

O

8.58 (br)

a

a

Page 13: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

• Príprava bisguanidínu 10

OMe

NH2

NO2

6

H2N NH

NHN

9HCl,

iBuOH, reflux, 3 h, pH 1

OMeHN

NO2

HN NH2

NH NH

10

9

HCl, reflux

H2SO4, 9

DMSO, 18 h, 140 °C

OMe

NH2

6c

H2N NH

NHN

9HCl,

iBuOH, reflux, 3 h, pH 1

OMeHN

HN NH2

NH NH

10a 58 %

Page 14: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Záver

• Spracovali sme literatúru ohľadom vlastností metformínu• Navrhli sme metodiky prípravy prekurzorov VEGFR2• Pripravili sme prekurzory 2 a 3• Nasyntetizovali sme potenciálny inhibítora 5 v celkovom

výťažku 33 %

NH

NH

O

O

NNH

SO O

O

NH2

O

5 Ebind = - 51.3033 %

Page 15: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Ďakujem za pozornosť

Page 16: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Predpokladaný mechanizmus vzniku acetamidu VP2

Mechanizmus vzniku močoviny 2

OH

O

O-

O

HNC

OKOCN

O

O O-

NH tautomerizácia

H+

O

O O

NH2

O

O O

NH2

+ H2N

NO2NO2N

H

O

acetylkarbamát

VP2

OH

O

HNC

OKOCN

tautomerizácia

H+

+ H2N

NO2

HN

NO2

NH-O

HN

NO2

NH-O

HN

NO2

NH2O

2

Page 17: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

Predpokladaný mechanizmus vzniku arylamino--oxazolkarboxamidu (5)

OHO

O

NNH

SO O

O

NH2

NH

O

NH2

+

CN

N

N

OO

O

NNH

SO O

O

HN

N

NEDC4

OO

O

NNH

SO O

O

HN

N

N

+

OO

O

NNH

SO O

O

N

NN

HOBT

aktivovaný ester

OO

O

NNH

SO O

O

N

NN

aktivovaný ester

+

3

NHO

O

NNH

SO O

O

HN

NH2

O

4

NN

N

HO

Page 18: Univerzita Komenského v Bratislave Prírodovedecká fakulta

• Syntéza 1-(5-amino-2-metoxyfenyl)-3-hydroxymočoviny (7)OMe

NH2

NO2

1. COCl2 / DCM

2. NH2OH . HCl, Et3N

OMeHN

NO2

NHOH

O

OMeHN

NH2

NHOH

O

H2, Pd/C

6 76b

OMe

NH2

NO2

OMeHN

NO2

Cl

O

6

6b

OMe

N

NO2

COalebo

DCM, 0 °C

COCl2

OMeNH2

NO2

OMeHN

NO2

HN

O

OMe

NO2

NH2OH.HCl Et3N

OMeHN

NO2

NHOH

O

pomaly

6a