University of Groningen Acetylcholine beyond ... Acetylcholine beyond bronchoconstriction A regulator

  • View

  • Download

Embed Size (px)

Text of University of Groningen Acetylcholine beyond ... Acetylcholine beyond bronchoconstriction A...

  • University of Groningen

    Acetylcholine beyond bronchoconstriction: a regulator of inflammation and remodeling Kistemaker, Loes

    IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

    Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record

    Publication date: 2015

    Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

    Citation for published version (APA): Kistemaker, L. (2015). Acetylcholine beyond bronchoconstriction: a regulator of inflammation and remodeling. [S.l.]: [S.n.].

    Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

    Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

    Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

    Download date: 10-03-2020


    Acetylcholine beyond bronchoconstriction: 

    a regulator of inflammation and remodeling 

            Loes E.M. Kistemaker



    The  studies  described  in  this  thesis  were  performed  within  the  framework  of  the  Groningen University  Institute for Drug Exploration (GUIDE) and the Groningen Research  Institute for Asthma and COPD (GRIAC), and financially supported by the Netherlands Lung  Foundation. 

    Printing of this thesis was financially supported by:  Univeristy of Groningen  Groningen Graduate School of Science  Netherlands Lung Foundation  Boehringer Ingelheim  Holaira            

    Paranimfen:   Anita Spanjer ‐ van Dijk      Els Vernooij ‐ Kistemaker           

    ISBN: 978‐90‐367‐7618‐9  ISBN: 978‐90‐367‐7617‐2 (electronic version) 

    Cover:  The  bronchial  tree  of  fetal  pig  lung,  stained  for  nerves  and  smooth  muscle;  previously published in The Lung: Development, Aging and the Environment, MP Sparrow,  Development of the Airway Innervation, 33‐53, Copyright Elsevier (2003). 

    Cover design: Bart Leferink 

    Printed by: Ipskamp Drukkers BV, Enschede 

    Copyright © L.E.M. Kistemaker, 2015 

    All  rights  reserved. No  part  of  this  book may  be  reproduced  in  any manner  or  by  any  means without permission.   



    Acetylcholine beyond bronchoconstriction  A regulator of inflammation and remodeling 



    ter verkrijging van de graad van doctor aan de   Rijksuniversiteit Groningen 

    op gezag van de  rector magnificus prof. dr. E. Sterken, 

    en volgens het besluit van het College voor Promoties.   

    De openbare verdediging zal plaats vinden op   

    vrijdag 6 maart 2015 om 16.15 uur       


    Loes Elisabeth Maria Kistemaker   

    geboren op 4 september 1986  te Oldenzaal  



    Promotores    Prof. dr. R. Gosens  Prof. dr. H. Meurs  Prof. dr. H.A.M. Kerstjens      Beoordelingscommissie  Prof. dr. A.J. Halayko  Prof. dr. W. Kummer  Prof. dr. D.S. Postma   



    Table of contents 

    Chapter 1   

    General introduction  

    Chapter 2  Regulation of airway inflammation and remodeling by muscarinic  receptors: perspectives on anticholinergic therapy in asthma and  COPD  Life Sci, 2012, 91(21‐22):1126‐33   


    Chapter 3  Muscarinic receptor subtype‐specific effects on cigarette smoke‐ induced inflammation in mice  Eur Respir J, 2013, 42(6):1677‐88   


    Chapter 4  Muscarinic M3  receptors  on  structural  cells  regulate  cigarette  smoke‐induced neutrophilic airway inflammation in mice  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 308(1):L96‐L103   


    Chapter 5  Anti‐inflammatory  effects  of  acetylcholine  inhibition  after  targeted lung denervation in patients with COPD  Submitted to Thorax, 2015   


    Chapter 6  Muscarinic M₃  receptors  contribute  to  allergen‐induced  airway  remodeling in mice  Am J Respir Cell Mol Biol, 2014, 50(4):690‐8   


    Chapter 7  Murine precision‐cut  lung slices as a model  to study TGF‐β and  bronchoconstriction‐induced remodeling   


    Chapter 8  Tiotropium  attenuates  IL‐13‐induced  goblet  cell  metaplasia  of  human airway epithelial cells  Thorax, 2015, In revision   


    Chapter 9  General discussion and summary Trends Pharmacol Sci, 2014, Epub   


    Nederlandse samenvatting   




    Curriculum vitae   


    List of publications  219     








    CHAPTER 1 


  • Chapter 1 


    The  objective  of  this  thesis  is  to  establish  the  role  of  acetylcholine  and  individual  muscarinic  receptor  subtypes  in  inflammation  and  remodeling  of  the  airways.  Inflammation and remodeling are two  important pathophysiological processes  in asthma  and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), affecting the decline  in  lung function  and  severity  of  the  disease.  In  the  airways,  acetylcholine  acts  as  a  parasympathetic  neurotransmitter,  but  also  as  an  autocrine  and/or  paracrine  hormone.  Muscarinic  receptors are target receptors  for acetylcholine and muscarinic receptor antagonists are  used  as  a  therapy  for  COPD,  and  to  a  lesser  extent  also  for  asthma.  Consequently,  a  potential role for acetylcholine in inflammation and remodeling in COPD and asthma could  have important therapeutic implications. 

      Acetylcholine, a neurotransmitter and a hormone 

    Acetylcholine – a neurotransmitter  Acetylcholine  is  the  primary  parasympathetic  neurotransmitter  of  the  airways.  Acetylcholine was detected by Otto Loewi and Sir Henry Dale in the early 1920s, for which  they received the Nobel prize in 1936. As a neurotransmitter, acetylcholine is synthesized  in nerve endings from the substrates choline and acetyl‐CoA by the enzyme choline acetyl  transferase  (ChAT)  (1).  The  uptake  of  choline  from  the  extracellular  space  is  the  rate‐ limiting  step  in  this  process  (2).  Synthesized  acetylcholine  is  translocated  into  synaptic  vesicles  via  the  vesicular acetylcholine  transporter  (VAChT), and  released by exocytosis.  Exocytosis  is  triggered  by  a  depolarizing  stimulus  and modulated  by  several  regulatory  mechanisms  in the neuroeffector  junction (1). This results  in the release of acetylcholine  from airway parasympathetic nerve endings  in the extracellular space, where  it  interacts  with  postsynaptic  target  receptors,  but  also with  presynaptic  receptors  on  cholinergic  nerve  terminals  themselves.  Target  receptors  of  acetylcholine  include  muscarinic  receptors  and  nicotinic  receptors,  which  will  be  introduced  in  more  detail  below.  Acetylcholine  in  the  synaptic  cleft  is  rapidly  degraded  into  acetate  and  choline  by  the  highly expressed enzyme acetylcholine esterase (AChE). Alternatively, acetylcholine can be  degraded by butyrylcholinesterase (BChE) (1). Choline can be taken up again by the nerve  for acetylcholine synthesis. The acetylcholine synthesis pathway in neurons is summarized  in figure 1A, together with the non‐neuronal synthesis pathway, which will be elaborated  on later. 



  • General introduction 



    Figure 1. Schematic representation of acetylcholine synthesis, release, action and breakdown in neuronal cells at  a  cholinergic nerve  terminal  (A) and  in non‐neuronal  cells,  such as epitheli