Università degli Studi di BariDipartimento di Oftalmologia

Dir. Prof. Carlo Sborgia

PROSTAGLANDINE EFLUSSO EMATICO OCULARE

(analisi EBM)

Michele Vetrugno

Cosa ci aspettiamo Cosa ci aspettiamo da un farmaco antiglaucomatoso?da un farmaco antiglaucomatoso?

FARMACOIDEALE

Prevenire il danno glaucomatoso -riduzione della IOP -miglioramento della perfusione -neuroprotezione

Essere privo di effetti collaterali

Essere accettato dal paziente

The escavation of the optic disc in glaucoma is nota purely mechanical result of exalted pressure; it is in part at least, an atrophic condition which,though primarily due to pressure,includes vascular changes and impaired nutrition in the substance of optic disc, which may probably progress eventhough all excess of pressure be removed.

Priestly Smith, 1885

Non esiste un unico apparecchioNon esiste un unico apparecchioin grado di misurare il flusso ematicoin grado di misurare il flusso ematiconei vari distretti ocularinei vari distretti oculari

Non esiste un unico apparecchioNon esiste un unico apparecchioin grado di misurare il flusso ematicoin grado di misurare il flusso ematiconei vari distretti ocularinei vari distretti oculari

Strumenti per misurare il flusso oculareStrumenti per misurare il flusso oculare

Non e’ ben indagato il loro ruolo sul flusso ematico oculare

Il ruolo del flusso ematico oculare e’ importante anche dalpunto di vista patogenetico, ma:

- non c’e’ concordanza tra le metodiche in uso - in letteratura vi sono spesso studi a breve termine

Obiettivi dello studio

Le prostaglandine sono conosciute come i più potentiagenti ipotensivi oculari (< IOP circa 30%)

Ricerca EBM su flusso e prostaglandine

Fonte: PUBMEDParole chiave: ocular blood flow, Langham, CDI, HRF, prostaglandin analogues, prostamide analogues latanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostone

Risultati: 68 pubblicazioni dal 1995 al 2006 24 “generici” (35.75%)

21 latanoprost (30.3%) 3 travoprost ( 4.5%) 13 bimatoprost (18.8%)

7 unoprostone (10.6%)

LATANOPROST

Autore (anno)

Strumento flusso

Studio N. Pz/ Glau Follow up risultato

Poyer J F (1995) Muscolo ciliare sperimentale scimmie rhesus NA Rilassamento muscolare

Ravinet E (2003) Muscolo ciliare sperimentale scimmie rhesus NA Rimodellamento matrice extracellulare

Nicolela MT (1996)

Echo color doppler

Clinico 9 POAG 7 giorni

=Vetrugno M (1998)

Langham OBF Clinico 12 POAG 180 giorni

+McKibbin M (1999)

Langham OBF Clinico 19 NTG 28 gg

+

LATANOPROSTAutore (anno)

Strumento flusso

Studio N. paz/Glau Follow up risultato

Kuba GB (2001) Langham OBF Clinico 30 Volont. sani 7 gg

=Georgopoulos GT (2002)

Langham OBF Clinico 24 POAG 7 gg

+Geyer O (2002) Langham OBF Clinico 19 Volont. sani 8 ore

+Harris A (2003) Echo color

dopplerClinico 20 NTG 28 gg

=Akarsu C (2004) Echo color

dopplerClinico 23 OHT 8 ore

=Inan UU (2004) Echo color

dopplerClinico 29 POAG / OHT 5 giorni

+

Vetrugno M, Cantatore F, Gigante G, Cardia L:Latanoprost 0.005% in POAG: effects on IOP andOcular blood flow. Acta Ophthalmol. Scand., 1998;227:40

Studio con Langham OBF System su 12 pazienti naive POAGRange età: 37-48 aaRefrazione: +/- 3 DParametri emoreologici nella normaMisurazioni IOP e pOBF primo giorno di terapia fino a 180gg

Risultati: primo giorno > flusso 55% 180 gg >flusso 22.6%

TRAVOPROST

Autore (anno)

Strumento flusso

Studio N. paz/glau Follow up risultato

Allemann R (2003)

Miografia arterie ciliari

sperimentale maiali NA

=Inan UU (2004) Echo Color

DopplerClinico 19 Volont. sani 6 ore

+Cardascia N (2004)

Langham OBF Clinico 16 POAG 180 giorni

+

METHODS

IOP (applanatio)pOBF (Langham OBF System)

Systemic blood pressureCardiac frequency

9:00 PMTravoprost self-administeredLatanoprost self-administered

10:00 AM

Timepoints: baseline, days 15, 30, 60, 90, and 180

- POAG patients (naive ,or after 4 week washout)- no smokers, no cardiovascular disease- no vasoactive therapies, normal BMI & refraction

RESULTSIOP

14,0

16,0

18,0

20,0

22,0

24,0

26,0

28,0

baseline 15 30 60 90 180

follow -up (days)

IOP

(m

mH

g)

Travoprost Latanoprost

significantly decreased from baseline in both groups, without significant differences.

RESULTSOBF

500

700

900

1100

1300

1500

1700

baseline 15 30 60 90 180

follow -up (days)

pO

BF

(m

l/m

in)

Travoprost Latanoprost

RESULTS Travoprost

-100

-50

0

50

100

150

15 30 60 90 180

follow -up (days)

vari

atio

n fr

om

base

line

(%)

IOP pOBF

38.8%52.9% 50.9% 64.9% 57.9%

RESULTS

Latanoprost

-60-40-20

020406080

15 30 60 90 180

follow -up (days)

Var

iatio

n fr

om

base

line

(%)

IOP pOBF

24.7%49.4% 42.8% 42.4% 38.2%

RESULTS

Ocular Perfusion Pressure

50

60

70

80

90

100

110

baseline day 180

follow-up

OP

P (

mm

Hg

)

Travoprost Latanoprost

+5%+4.3%

PP = (2/3 x mean arterial BP) - IOP

BIMATOPROSTAutore (anno)

Strumento flusso

Studio N. paz/glau Follow up risultato

Allemann R (2003)

Miografia arterie ciliari

sperimentale maiali NA

+Agarwal HC (2003)

Langham OBF Clinico 32 PACG 3 mesi

+Inan UU (2004) CDI Clinico 19 Volont. sani 6 ore

+Akarsu C (2004) CDI Clinico 26 POAG OHT 1 mese

=Vetrugno M (2004)

Zeitz O (2005)

Langham OBF

CDI

Clinico

Clinico

36 POAG

42 NTG

180 giorni

1 mese

+

=

The Effects of Timolol and Bimatoprost on The Effects of Timolol and Bimatoprost on Intraocular Pressure and Pulsatile Ocular Blood Intraocular Pressure and Pulsatile Ocular Blood Flow in Patients with Primary Open Angle Flow in Patients with Primary Open Angle Glaucoma: a prospective, Open Label, Randomized ,Glaucoma: a prospective, Open Label, Randomized ,Two Arm, Parallel Group StudyTwo Arm, Parallel Group Study

-MODELLO DI STUDIO -Studio prospettico randomizzato gruppi paralleli -Switch da timololo a bimatoprost -(vs proseguimento terapia con timololo)

- Pazienti in monoterapia con timololo, con IOP normale ma riduzione pOBF

- Timepoints: Baseline, 15, 30, 60, 90, 180 days

Vetrugno M et alVetrugno M et alCurr. Ther., 2004Curr. Ther., 2004

Intra Ocular Pressure

10

12

14

16

18

20

22

24

26

pretimolol baseline 15 30 60 90 180

Follow-up (days)

IOP

(m

mH

g)

switched

timolol

IOP loweringIOP lowering 25.8%25.8%

Ocular Blood Flow

600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

1400

1500

1600

pretimolol baseline 15 30 60 90 180

follow-up (days)

pO

BF

(m

L/m

in)

Switched

Timolol

OBF increaseOBF increase 46 %46 %

Confronto fra gruppi nel tempo (unpaired t-test)

IOP bimatoprost vs timololobaseline p=0.8215 giorni p=0.1430 giorni p=0.0660 giorni p=0.0690 giorni p=0.006 Stat Sign180 giorni p=0.01 Stat Sign

pOBF bimatoprost vs timololobaseline p=0.2015 giorni p=0.035 Stat Sign30 giorni p=0.0004 Stat Sign60 giorni p=0.0003 Stat Sign90 giorni p<0.0001 Stat Sign180 giorni p=0.0028 Stat Sign

baseline r= 0.21 p=0.62 Non Sign15 giorni r= 0.12 p=0.78 Non Sign30 giorni r= 0.25 p=0.54 Non Sign60 giorni r= 0.50 p=0.21 Non Sign90 giorni r=-0.43 p=0.28 Non Sign180 giorni r= 0.58 p=0.13 Non Sign

baseline r= 0.19 p=0.65 Non Sign15 giorni r=-0.02 p=0.95 Non Sign30 giorni r= 0.14 p=0.73 Non Sign60 giorni r= 0.11 p=0.78 Non Sign90 giorni r= 0.05 p=0.90 Non Sign180 giorni r=-0.02 p=0.62 Non Sign

Correlazione IOP / pOBF (Pearson)Correlazione IOP / pOBF (Pearson)

Switched(bimatoprost)

ConservativeConservative (timololo)(timololo)

CONCLUSIONIIl bimatoprost riduce in maniera statisticamenteIl bimatoprost riduce in maniera statisticamentesignificativa la IOP nei confronti del timololosignificativa la IOP nei confronti del timololo

Oltre alla riduzione pressoria, in questi pazientiOltre alla riduzione pressoria, in questi pazientisi osserva anche un incremento del pOBFsi osserva anche un incremento del pOBF

Il rapporto tra riduzione della IOP ed incremento Il rapporto tra riduzione della IOP ed incremento del flusso NON e’ statisticamente correlabiledel flusso NON e’ statisticamente correlabile

L’eliminazione del beta blocco a livello dei vasi oculariL’eliminazione del beta blocco a livello dei vasi ocularipuo’ rappresentare un elemento utile per il miglioramentopuo’ rappresentare un elemento utile per il miglioramentodella perfusione ematica a livello del nervo ottico ( ! ? )della perfusione ematica a livello del nervo ottico ( ! ? )

UNOPROSTONE

Autore (anno)

Strumento flusso

Studio N. paz Follow up risultato

Sakurai M (1991)

Stima flusso umore aqueo a pressione variab

Sperimentale umano

NA NA

=Kojima S (1997) Flussimetro laser clinico 9 Volont. sani 6 ore

+Sponsel WE (2002)

Langham OBF clinico 25 POAG 28 gg

+Makimoto Y (2002)

Flussimetro laser clinico 11 Volont. sani 21 giorni

+

…in sintesi

Numerosi studi dimostrano che le prostaglandine possono aumentare o preservare il flusso ematico oculare

CDI = effetto “neutrale” della PGOBF = effetto positivo (spesso mediato dalla < IOP)I risultati iniziali “positivi” tendono a limitarsi nel tempo

Limiti principali di queste ricerche:1) Non standardizzazione dei metodi investigativi2) Trial clinici limitati per campione e follow-up3) Carente o limitata analisi funzionale dei risultati