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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
MODALIDAD INVESTIGACION
TEMA:
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE TABLETAS DE LORATADINA DE 10MG
DE UNA MARCA GENÉRICA MEDIANTE EL EMPLEO DE PERFILES DE
DISOLUCION
TRABAJO DE TITULACION PRESENTADO COMO REQUISITO PREVIO PARA
OPTAR AL GRADO DE QUIMICO FARMACEUTICO
AUTOR:
BYRON VICENTE SANCHEZ RAMON
TUTOR:
QF. SORAYA GARCÍA LARRETA MSc.
GUAYAQUIL-ECUADOR
2018
AGRADECIMIENTO
Agradezco a Dios quien me ha bendecido, brindado sabiduría y ganas para no rendirme y
poder llevar cabo esta investigación
Agradezco a mi padre Amadeo Sánchez y a mi madre Alicia Ramón quienes me han
brindado todo su apoyo y por el impulso que me han brindado para vencer los obstáculos
más difíciles de mi carrera por todos sus consejos
A mis abuelos y mi hermano quienes siempre me han deseado lo mejor y me han
brindado sus valiosos consejos
Agradezco a la Universidad de Guayaquil por abrirme las puertas para formarme
académicamente a los docentes de la Facultad de Ciencias Químicas quienes me han
ayudado con los conocimientos impartidos y por su ayuda incondicional.
Agradezco a las docentes Dra Pilar Soledispa la Dra. María Elena Jiménez por ayudarme
en mis dudas y facilitarme el laboratorio de Análisis de Medicamentos para la
investigación y mi tutora Dra. Soraya García por su excelente apoyo durante el proceso
de la investigación
DEDICATORIA
A Dios padre celestial por llenarme de fortaleza a él le debo todo por sus bendiciones
durante todo el transcurso para llevar a cabo esta investigación
A mis padres por haberme forjado como la persona que soy por su valioso apoyo, sus
consejos y por el respeto y cariño que yo les guardo
A mi hermano por su apoyo y por ser un buen ejemplo y modelo a seguir para el
A mis abuelos por su valioso consejos su gran cariño y el respeto que les tengo
INDICE RESUMEN........................................................................................................................................1
ABSTRACT ......................................................................................................................................2
INTRODUCCION .............................................................................................................................3
PROBLEMA .....................................................................................................................................6
FORMULACION DEL PROBLEMA .............................................................................................6
JUSTIFICACION .............................................................................................................................7
HIPOTESIS ......................................................................................................................................7
OBJETIVOS .....................................................................................................................................8
Objetivo General ........................................................................................................................8
Objetivos Específicos. .............................................................................................................8
CAPITULO I MARCO TEORICO ..................................................................................................9
I.1 ANTECEDENTES ..................................................................................................................9
I.2 Base Teórica .......................................................................................................................11
I.2.2 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica ...........................................................14
I.2.3 Enfermedades alérgicas ...........................................................................................15
I.2.4 Loratadina.....................................................................................................................16
I.2.5 Medicamentos genéricos y de referencia ............................................................19
I.2.6 Disolución.....................................................................................................................21
I.3 MARCO LEGAL...................................................................................................................28
I.3.1 De la accesibilidad, control sanitario, precios y calidad de medicamentos.
.................................................................................................................................................28
CAPITULO II MATERIALES Y METODOS...............................................................................30
II.1 MATERIALES .....................................................................................................................30
II.1.1 Equipos Materiales y Reactivos .................................................................................30
II.2 METODO .............................................................................................................................31
II.2.1 Diseño de la Investigación ......................................................................................31
II.2.2 Población y Muestra .................................................................................................32
II.2.2 Metodología ................................................................................................................33
II.2.3 Métodos de análisis e interpretación de resultados .........................................34
II.2.4 Variables ......................................................................................................................35
III.1 RESULTADOS DE DISOLUCIONES EN DIFERENTES MEDIOS ............................36
III.2 Discusión de Resultados ...............................................................................................43
CAPITULO IV: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES .................................................46
BIBLIOGRAFIA .............................................................................................................................48
INDICE DE TABLAS
TABLA 1 OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES ................................................................. 35
TABLA 2 CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN LAS DISOLUCIONES EN MEDIO 1,2 ...................... 36
TABLA 3 CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN LAS DISOLUCIONES EN MEDIO 4,5 ....................... 37
TABLA 4CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DISOLUCIONES EN MEDIO 6,8 .............................. 38
TABLA 5 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE
MUESTREO DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO HCL ........................ 39
TABLA 6 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE
MUESTREO DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO ACETATO ................. 40
TABLA 7 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE
MUESTREO DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO FOSFATO DE SODIO . 41
TABLA 8FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 1,2 . 42
TABLA 9 FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 4.5 42
TABLA 10 FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 6,8
....................................................................................................................................... 42
INDICE DE FIGURAS
FIGURA 1 ESTRUCTURA QUÍMICA DE LORATADINA .................................................................. 17
FIGURA 2 FORMULA DEL FACTOR DE DIFERENCIA F1 (BECERRA, 2013) ................................... 23
FIGURA 3 FORMULA DEL FACTOR DE SIMILITUD F2 (BECERRA, 2013) ...................................... 24
FIGURA 4 APARATOS DE DISOLUCIÓN MÉTODO 1 CANASTILLA, MÉTODO 2 PALETA ................. 27
FIGURA 5 CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 1,2
....................................................................................................................................... 39
FIGURA 6 CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 4,5
....................................................................................................................................... 40
FIGURA 7: CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 4,5
....................................................................................................................................... 41
INDICE DE ANEXOS
ANEXOS 1. EQUIPOS UTILIZADOS PARA EL PROCEDIMIENTO DE LA INVESTIGACIÓN .................. 52
1.1 EQUIPO DISOLUTOR MODELO SOTAX AT 7 SMART………………………………………………...…52
1.2 ESPECTROFOTOMETROU-V,MARCA SHIMADZU UV-1700 PHARMASPEC…………………………….52
1.3 BALANZA ANALÍTICA MODELO METTER TOLEDO……………………………………………...…52
ANEXOS 2 PREPARACIÓN DE MEDIOS DE DISOLUCIÓN ........................................................... 53
ANEXOS 3 ESTÁNDAR DE REFERENCIA ................................................................................... 53
ANEXOS 4 PROCEDIMIENTO .................................................................................................... 54
1
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE QUIMICA Y FARMACIA
¨Estudio de Bioequivalencia de tabletas de Loratadina de 10mg de una
marca genérica mediante el empleo de perfiles de disolución¨
RESUMEN
Author: Byron Vicente Sanchez Ramon
Tutor: Dra. Soraya Garcia M.s.c
El trabajo de titulación que se ha propuesto tiene como objetivo determinar la
Bioequivalencia in vitro de tabletas de Loratadina con dosis de 10 mg perteneciente a una
clase de medicamentos conocidos como Antihistamínicos, mediante el cual se procedió a
comparar un medicamento genérico de un Laboratorio frente a un medicamento
innovador. Durante el método se procedió a analizar 3 lotes del medicamento genérico y
un lote del innovador, se procedió a evaluar los perfiles de disolución en tres medios de
disolución: Buffer Ácido Clorhídrico, Acetato y Fosfato cada uno con diferente valor de pH.
Finalmente se procedió a cuantificar la concentración de Loratadina en ambos
medicamentos dando como resultado que los valores del medicamento genérico se
encuentran dentro del rango establecido por la Farmacopea de los estados Unidos en un
rango de 90-110 % y mediante el cálculo del factor de diferencia (f1) y similitud (f2) en el
medicamento genérico se evidencio que sus valores se encuentran dentro del rango
establecido asegurando su intercambiabilidad terapéutica.
Palabras claves: Bioequivalencia, Disolución, Loratadina
2
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
CARRERA DE QUIMICA Y FARMACIA
¨ Bioequivalence study of Loratadine tablets of 10 mg of a generic brand
through the use of dissolution profiles ¨
Author: Byron Vicente Sanchez Ramon
Tutor: Dra. Soraya Garcia M.s.c
ABSTRACT
The proposed titration work aims to determine the in vitro bioequivalence of Loratadine
tablets with a dose of 10 mg belonging to a class of drugs known as Antihistamines,
through which a generic drug from a laboratory was compared with an innovative drug was
analyzed, and the dissolution profiles were evaluated in three dissolution media: Buffer
Hydrochloric Acid, Buffer Acetate and Buffer Phosphate, each with different pH values.
Finally the concentration of Loratadine in both drugs was que antified, with the result that
the values of the generic drug are within the range established by the United States
Pharmacopoeia in the range of 90-110% and through the calculation of the difference
factor (f1) and similarity factor (f2) in the generic drug it was evient that its values are
within the established range ensuring its therapeutic interchangeability
Keywords: Bioequivalence, Dissolution, Loratadine
3
INTRODUCCION
Los medicamentos constituyen un avance notable de la ciencia médica y farmacéutica
estos son responsables de llevar a cabo un correcto tratamiento de salud a través del
control de enfermedades que hasta hace pocos años eran irreversibles, en la actualidad
el mercado farmacéutico de Ecuador atraviesa cambios impulsados por el Estado, en
cumplimiento con su obligación de garantizar el acceso a la salud de toda su población.
(Gonzalez, 2016)
Ortiz (2014) realizó un estudio descriptivo observacional revisando información científica
referente al mercado farmacéutico ecuatoriano y regional a través de los buscadores
PubMed y Ovid. En el Ecuador diferentes empresas distribuyen medicinas como
medicamentos de marca o como genéricos. Los medicamentos dispensados en el país
corresponden a un 69,6% de marca y los genéricos a un 30,4 %.
En un firme respaldo a la decisión de hacer obligatorias las prescripciones de
medicamentos genéricos por parte de los médicos, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) ha declarado a varios países que adopten políticas similares que aseguren un
ahorro en el sistema financieros y mejoren el acceso a los medicamentos, la OMS en
coordinación con países de todos los continentes viene aplicando políticas de inclusión de
normas en el ámbito gubernamental para facilitar el acceso: de la población a los
medicamentos genéricos, brindando asistencia técnica en materia de reglamentación a
países en vía de desarrollo e incluso sugiriendo normas que llegan al campo judicial.
(Claudio, 2016)
4
La Organización de las Naciones Unidas (ONU) ha pedido a varios países que desarrollen
un mecanismo para la adquisición a gran escala de medicamentos genéricos de bajo
costo, para que adopten medidas regulatorias, puedan autorizar su uso y así fomenten la
información sobre estos medicamentos a la población en general. (Madrid, 2017)
Según la organización European Medicines Agency (EMA) una empresa farmacéutica
sólo podrá desarrollar un medicamento genérico destinado a la comercialización cuándo
haya expirado el periodo de exclusividad del medicamento de referencia, éste periodo de
exclusividad se concede conforme a la ley a la empresa que desarrolló el medicamento
innovador en el que se basa el medicamento genérico. (European Medicines Agency,
2012)
En el Ecuador, Según el Instituto Ecuatoriano de la Propiedad Intelectual (IEPI), las
licencias obligatorias constituyen un recurso legal que, dentro de las flexibilidades de la
propiedad intelectual previstas por la Organización Mundial de la Propiedad Intelectual
(OMPI), permiten a un gobierno conceder a un tercero el permiso para poder producir un
producto patentado o utilizar un procedimiento patentado , sin el consentimiento del titular
de la patente con el objetivo de atender una situación prioritaria del país. (IEPI, 2014)
La Bioequivalencia se define como una característica que expresa que un medicamento
es equivalente en términos de calidad, eficacia y seguridad frente a un medicamento de
referencia, manteniendo a su vez el principio activo y su dosis pero con diferentes
orígenes de fabricación, ya que los medicamentos genéricos se someten a los mismos
procedimientos y controles que el resto de medicamentos y son aprobados y reconocidos
por el Ministerio de Sanidad, la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) y (EMA) (European Medicines Agency, 2012)
5
El proceso de la disolución in-vitro es la prueba fisicoquímica más empleada para estimar
la liberación del principio activo a partir de la forma dosificada, ya que se encarga de
evaluar la variabilidad inter lote en cuanto a características de liberación y en algunos
casos, para predecir la biodisponibilidad y bioequivalencia de los medicamentos .
(Plasencia, Ruidías, Quiliche y Sánchez, 2013)
Loratadina es un fármaco antihistamínico que forma parte del grupo de los
antihistamínicos no sedantes o de segunda generación. Además de su acción
antihistamínica, la Loratadina ha mostrado efecto sobre otros mediadores involucrados en
las reacciones mediadas por Inmunoglobulina E (IgE).La Loratadina está indicada para el
alivio de los síntomas asociados a la rinitis alérgica primaveral y para el tratamiento de
urticaria idiopática crónica. La loratadina Pertenece a la Clase II dentro del Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica que consiste en tener baja solubilidad y alta permeabilidad.
(Varillas, 2008)
Según Plasencia, Ruidias, Quiliche y Sanchez (2013) existen diferentes normativas entre
ellas las de la organización Food and Drug Administration (FDA) establecen las
condiciones bajo las cuales un ensayo de disolución puede utilizarse para obtener una
“bioexención”,es decir, la posibilidad de sustituir el ensayo de bioequivalencia por un
ensayo in vitro de disolución.
El propósito de este trabajo de investigación se basa en realizar una evaluación de la
disolución de 3 lotes de un medicamento genérico de tabletas de Loratadina de 10 mg
fabricados por 1 laboratorio farmacéutico en el cual se procede a ser comparados con el
lote del medicamento de referencia mediante el uso del modelo independiente de los
perfiles de disolución ya que este proceso es recomendado por la FDA y se podrá
garantizar la biodisponibilidad y acceso a medicamentos de calidad.
6
PROBLEMA
En el año 2017 Enrique Terán el profesor de Farmacologia de la Escuela de Medicina de
la Universidad San Francisco de Quito (USFQ) declaró que en Ecuador el proceso
estándar establecido para evaluar la calidad de los medicamentos se fundamenta en
realizar estudios de bioequivalencia. (Terán, 2017)
La dificultad de los estudios de bioequivalencia es que no disponen de laboratorios
especiales en el país para poder aplicar esta evaluación en medicamentos genéricos, por
esta razón desafortunadamente, existe un vasto número de medicamentos que se
denominan genérico que es el que se elabora sin haber demostrado en estudios que es
bioequivalente. (Terán, 2017).
El propósito de esta investigación consiste en evaluar la equivalencia terapéutica de los
medicamentos genéricos de Loratadina ya que en el país contiene una gran demanda ya
que por su consumo garantiza su eficacia e intercambiabilidad terapéutica
FORMULACION DEL PROBLEMA
¿Las tabletas de Loratadina de 10 mg elaboradas por 1 laboratorio farmacéutico serán
bioequivalentes con el medicamento de referencia?
7
JUSTIFICACION
En la industria Farmacéutica se elaboran medicamentos según los lineamientos
establecidos en las Buenas Prácticas de Manufactura que aseguran que los mismos
cumplan con las especificaciones que garantizan efectividad, seguridad, pureza e
inocuidad para su uso.
La disolución de un fármaco es uno de los requisitos para la absorción y respuesta clínica
de la mayoría de los fármacos administrados por vía oral. La liberación in vitro de un
fármaco a partir de la forma farmacéutica que lo contiene depende de las características
fisicoquímicas del fármaco, de los excipientes empleados y de la tecnología utilizada para
su elaboración.
La prueba de perfiles de disolución definido como un método in vitro es recomendado por
la FDA para la determinación de intercambiabilidad y bioequivalencia entre un
medicamento de referencia y un medicamento genérico, esta prueba desempeña en el
área farmacéutica un procedimiento para evaluar la calidad de un medicamento y
garantizar la liberación del fármaco.
Esta investigación permite demostrar la bioequivalencia terapéutica de las tabletas de
Loratadina de marca genérica de un laboratorio farmacéutico comparada con el
medicamento de referencia ya que son pocas las exigencias que regulen estudios de
Bioequivalencia de medicamentos genéricos en el Ecuador
HIPOTESIS
El medicamento genérico Loratadina de 10 mg presenta Bioequivalencia e
intercambiabilidad terapéutica frente al medicamento de referencia.
8
OBJETIVOS
Objetivo General
Estudiar la Bioequivalencia in vitro del medicamento genérico Loratadina de 10 mg
comparado con el medicamento de referencia mediante el empleo de perfiles de
disolución
Objetivos Específicos.
Valorar las tabletas de Loratadina de 10mg elaboradas por un laboratorio
farmacéutico bajo las normas y requisitos que establece la USP 38 NF33
Evaluar el porcentaje de disolución de las tabletas de Loratadina de 10 mg de
una marca genérica frente a un medicamento de referencia según la USP 38
NF33
Determinar la Bioequivalencia in vitro de las tabletas de Loratadina de 10 mg
de una marca genérica mediante el cálculo del factor de similitud (f1) y el factor
de diferencia (f2)
9
CAPITULO I MARCO TEORICO
I.1 ANTECEDENTES
Los experimentos e investigaciones llevadas a cabo en el laboratorio Stada, (2013),
fueron ensayos de Bioequivalencia realizados en medicamentos genéricos Montelukast
10 mg (comprimidos), frente al innovador Singulair 10 mg (comprimidos),dando a conocer
los resultados de los valores numéricos, variables etc., de la actividad farmacológica,
manifestando que los mismos están dentro del rango de aceptación establecido, llegando
a la conclusión que existe Bioequivalencia entre genérico e innovador. (STADA, 2013)
En el año (2011) Llerena, realizo estudio en base a los perfiles de disolución de las
tabletas de ciprofibrato 100 mg, utilizando medicamentos genéricos de 3 laboratorios
farmacéuticos con respecto al innovador, el procedimiento se realizó usando un medio de
disolución de Fosfato Tribásico de Sodio, finalizado el estudio se obtuvo como resultados
que el perfil de disolución del medicamento genérico B es similar al medicamento de
referencia, mientras que los genéricos A y C no cumplen con el factor de diferencia f1 y
factor de similitud f2.
Díaz (2013) realizo una investigación en base a los perfiles de disolución de las tabletas
de Loperamida de 2 mg, para la investigación utilizo marcas comerciales elaboradas por 3
laboratorios farmacéuticos nacionales distintos de la ciudad de Guatemala, el
procedimiento se realizó usando un medio de Ácido clorhídrico (HCL) y el método 2
(Paleta) finalizando su estudio obtuvo como resultados que las marcas A y C son
intercambiables, en cambio la marca B no cumplía con los rangos establecidos
obteniendo como resultado f1 (24) y f2 (31), por lo cual su conclusión fue no que solo 2
marcas comerciales eran aceptables.
10
Ochaeta (2014) Realizó en Guatemala un estudio para determinar la intercambiabilidad
terapéutica de tabletas de Clorhidrato de Propranolol (40 mg) genérico, evaluando 3
distintos lotes del medicamento genérico A y del genérico B elaborado por 2 diferentes
laboratorios de Ecuador, finalizando su estudio obtuvo como resultado que las curvas de
disolución de los medicamentos genéricos de producción nacional son similares a las del
producto innovador, por lo tanto concluyó que son intercambiables terapéuticamente.
En 2008 Varillas, Brevedan, Gonzalez, Sagardoy y Pizorno en Argentina realizaron un
estudio comparativo de 11 comprimidos de Loratadina en el cual se evaluó su
bioequivalencia empleando perfiles de disolución en cual concluyeron que productos
analizados. a los 30minutos del ensayo muestras han superado el 80% (Q) disuelto se
efectuó el cálculo del factor de similitud (f2) para compararla con la formulación de
referencia obteniéndose un valor de 15,04 El valor de (f2) inferior a 50 sugiere que ambas
formulaciones no son similares. (Varillas, 2008)
Ecuador
Un estudio realizado por Robalino (2013) consistió en investigar en dos temas principales
como son los perfiles de disolución y la influencia de factores ambientales en el
almacenamiento de comprimidos (meloxicam) distribuidos en Macas y Quito,
comprobando que casi todos los medicamentos genéricos de estudio eran
bioequivalentes in vitro y por lo tanto intercambiables con el medicamento de marca,
excepto el genérico X.
11
En el año (2013), Racines estudió la posibilidad de utilizar el almidón pregelatinizado
como desintegrante para dar estabilidad a los comprimidos de acetaminofén; a través de
los perfiles de disolución y manifestar que es intercambiable con comprimidos fabricados
con almidón de maíz.
Becerra (2013) Realizó un estudio de perfiles de disolución de tabletas de Loratadina 10
mg genéricos elaborados por diferentes laboratorios de Ecuador para determinar el factor
de diferencia (f1) y el factor de similitud (f2) de los comprimidos en estudio al finalizar su
estudio obtuvo como resultado que 2 muestras de Genéricos de 2 laboratorios , son
aceptables para f2 y f1 e intercambiables con el Innovador Clarityne por estar dentro de
los rangos 50-100 y 0-15 respectivamente, a diferencia de los otros 3 laboratorios, por lo
que no se consideraron aceptables
I.2 Base Teórica
La existencia y comercialización de medicamentos genéricos en Ecuador ha creado
dudas, sobre la intercambiabilidad con el medicamento de referencia o innovador debido a
que se ha dado en unos casos efectos diferentes en su calidad terapéutica motivo por el
cual, los laboratorios farmacéuticos nacionales y extranjeros han puesto interés en
garantizar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos (Guerrero, 2013)
Con el objetivo de incrementar la confiabilidad en las población sobre el uso de
medicamentos genéricos se ha visto en la necesidad de efectuar análisis y ensayos de
Bioequivalencia en los medicamentos genéricos y así regular la elaboración y
comercialización a nivel nacional. (Guerrero, 2013).
12
El enfoque a la Bioequivalencia es de suma importancia para lograr implementar
medicamentos que demuestren seguridad y eficacia por ende muchas organizaciones
internacionales como: la Administración de Drogas y Alimentos, la Farmacopea de los
Estados Unidos, Conferencia Internacional de Armonización, la Organización Mundial de
Salud y otros. Han indicado que los países deben implementar gradualmente ensayos de
Bioequivalencia para avalar la intercambiabilidad entre los medicamentos genéricos y
comerciales, pero sobre todo en países que se encuentran en vía de desarrollo como el
Ecuador. (Guerrero, 2013)
I.2.1 Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Al mencionar Biodisponibilidad y Bioequivalencia se hace referencia a estudios que
buscan garantizar razonablemente la intercambiabilidad de los medicamentos. Debido
a que varios laboratorios que fabriquen productos con el mismo principio activo
garanticen que estos sean similares en todo es decir intercambiables. (FDA, 2010)
En la actualidad se puede afirmar que no todos los equivalentes químicos o
farmacéuticos son equivalentes biológicos y mucho menos equivalentes terapéuticos.
Por ésta razón siempre debe verificarse la supuesta condición de bioequivalencia para
evitar una posible repercusión en la evolución del proceso patológico y en la seguridad
del enfermo. (FDA, 2010)
Para mayor garantía la FDA establece la necesidad de emplear métodos que
documenten la biodisponibilidad (BA) y la bioequivalencia (BE), entre ellos están:
Estudios Farmacocinéticos: Se basan en considerar la confianza de las
mediciones farmacocinéticas como un bioensayo que evalúa la liberación de la
sustancia farmacológica del medicamento en la circulación sistémica.
13
Estudios farmacodinámicos: No se recomiendan estudios farmacodinámicos
para los productos farmacéuticos de administración oral cuando el fármaco se
absorbe en la circulación sistémica y se puede utilizar un enfoque
farmacocinético para evaluar la exposición sistémica y establecer la BE.
Estudios clínicos comparativos: Cuando no existan otros medios, los
ensayos clínicos bien controlados en seres humanos pueden ser útiles para
proveer evidencia de apoyo de BA o BE. El uso de estudios de BE con criterios
de valoración de ensayos clínicos puede ser apropiado para demostrar la BE de
productos farmacéuticos de administración oral cuando no es viable la medición
de los ingredientes activos o las fracciones activas en un fluido biológico
accesible (enfoque farmacocinético) o un enfoque farmacodinámico.
Estudios in vitro: En determinadas circunstancias, se puede documentar la BE
y la BA de calidad del producto utilizando enfoques in vitro. Para productos
farmacéuticos altamente solubles, altamente permeables, de disolución rápida,
administrados oralmente, la documentación de BE utilizando un enfoque in vitro
(estudios de disolución) es apropiada en base al sistema de clasificación
biofarmacéutica. (FDA, 2010)
14
I.2.2 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
El Sistema de Clasificación de Biofármacos actualmente en desarrollo por la FDA de los
Estados Unidos ésta destinado a clasificar las drogas de acuerdo con la solubilidad y la
permeabilidad gastrointestinal. En este sistema la bioequivalencia puede ser demostrada
por ensayos de disolución in vitro en lugar de ensayos in vivo si la solubilidad de la droga
y sus características de permeabilidad reúnen los criterios establecidos por el SCB. (OPS,
2005)
El SCB es un marco científico para clasificar a los principios activos en base de su
solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal, considerando tres factores: disolución,
solubilidad y permeabilidad intestinal que gobiernan la velocidad y cantidad de absorción
del principio activo desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación inmediata.
(OPS, 2005)
Entre las diferentes clases de medicamentos de acuerdo al SBC tenemos:
Clase I: Pertenecen aquellas especialidades medicinales sólidas orales de liberación
inmediata (> 85% liberados en 30 min), están exceptuadas de realizar estudios de
equivalencia en humanos; en estos casos, la demostración de equivalencia entre el
producto multifuente y el producto de referencia, se basa solamente en un estudio de
disolución in vitro.
Clase II: Si el producto multifuente se disuelve rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30
mín. o menos) y si el perfil de disolución es similar al producto comparador a pH 1.2, 4.5 y
6.8.
Clase III: Si el producto multifuente y comparador son rápidamente disueltos (85% o más
en 15 min o menos a pH 1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran determinados criterios de disolución
Clase IV: Aquellos medicamentos que presentan baja solubilidad y baja permeabilidad,
pertenecen a ésta clase y no se encuentran exceptuadas de la realización de estudios de
equivalencia in-vivo. (OPS, 2005)
15
I.2.3 Enfermedades alérgicas
Proceso por el que un individuo reconoce como extraña a una sustancia denominada
alérgeno que siendo inocua a la mayoría de la población, induce en éste una respuesta
desproporcionada en su sistema inmunológico dando lugar a una serie de
manifestaciones clínicas características de las enfermedades alérgicas (Becerra, 2013)
I.2.3.1 Causas de las enfermedades alérgicas
Las alergias son bastante comunes y en ellas desempeñan un papel tanto los genes
como el medio ambiente. El sistema inmunitario protege al cuerpo de sustancias nocivas
como las bacterias y los virus. Este sistema también reacciona ante sustancias extrañas,
llamadas alérgenos, que generalmente son inocuas y que en la mayoría de las personas
no causan ningún problema. Pero, en una persona con alergias, la respuesta inmunitaria
es hipersensible. Cuando el sistema inmunitario reconoce un alérgeno, libera una
respuesta. Se secretan químicos como las histaminas, que provocan síntomas de
alergias. Los alérgenos comunes comprenden:
Drogas
Polvo
Alimento
Veneno de insectos
Moho
Caspa de mascotas y otros animales
Polen
Diferentes personas tienen reacciones similares a las alergias frente a las temperaturas
cálidas o frías, la luz del sol y otros desencadenantes ambientales. Una alergia por lo
general no se transmite de padres a hijos (hereditaria). Sin embargo, si ambos padres
tienen alergias el primogénito es muy probable que tenga una afección de este tipo.
(Instituto Nacional de Salud, 2012)
16
I.2.4 Loratadina
La loratadina es un antihistamínico de acción prolongada con actividad antagonista
selectiva de los receptores H1 periféricos; es recomendada por varios médicos en el
Ecuador para aliviar el lagrimeo de los ojos, pruritos de la piel, rinitis alérgicas
estacionales y perennes, estornudos producidos por la fiebre de heno, sinusitis, laringitis,
laríngeotraqueítis, dermatitis atópicas, dermatitis por contacto, urticarias agudas y
crónicas, prurigo y pruritos de variada etiología (Becerra, 2013)
I.2.4.1 Identificación
Nombre (IUPAC) sistemático: Etil 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo [5,6]
ciclohepta [1,2-b] piridin-11-ilideno) piperidino-1-carboxilado
Número CAS: 79794-75-5
Código ATC: R06AX13 (Becerra, 2013)
I.2.4.2 Datos Químicos
Fórmula: C22H23N2ClO2
Peso molecular: 382,88 g/mol (Becerra, 2013)
I.2.4.3 Descripción Química
Químicamente la Loratadina es un carboxilato y compuesto tricíclico, tiene en su
estructura química una cadena lateral etilamínica, similar a la que presenta la molécula de
la histamina. Esta similitud química permite que la molécula de loratadina se acople a los
receptores celulares de la histamina, bloqueando así la unión de la histamina a sus dichos
receptores. Por tanto, decimos que la loratadina es una antagonista competitivo de la
histamina. (ROCNARF, 2013)
17
Según la Nomenclatura IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) se la
define como Etil 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H- benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin- 11-ilidina)-
1-piperidinecarboxilato, se presenta como fórmula molecular C22H23ClN2O2 y contiene una
masa de 382.88 g/mol. Su fórmula química se presenta en la figura 1. (COSMOS, 2018)
FUENTE: (Morelos, 2016)
I.2.4.5 Mecanismo de acción
Compite con la histamina en los receptores H1. Evita que la histamina se fije a su receptor
y bloquea los efectos de la misma sobre los receptores del tracto digestivo, útero, grandes
vasos y músculos bronquiales. (Becerra, 2013)
I.2.4.6 Farmacocinética:
Absorción: Vía oral
Unión a proteínas del plasma en un 97%
Metabolismo. Hepático a través de las isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6
FIGURA 1 ESTRUCTURA QUÍMICA ESTRUCTURAL DE LORATADINA
18
Metabolito: Des (carboxi-etoxilado) con gran actividad antihistamínica
Semivida de eliminación: 8.4 horas; metabolitos 28 horas
Eliminación: renal y fecal
Indicaciones y Posología: Tratamiento sintomático de rinitis alérgica y urticaria idiopática
crónica, conjuntivitis alérgica, reacciones anafiláctica. (Becerra, 2013)
I.2.4.7 Dosis usuales:
Adultos y Adolecentes: 10 mg orales una vez al día
Niños de 2 a 5 años: 5 mg una vez al día. (Becerra, 2013)
I.2.4.8 Contraindicaciones y Precauciones
Contraindicada en casos de hipersensibilidad, insuficiencia hepática, durante el embarazo
y la lactancia, asma aguda, hipertrofia prostática, retención urinaria, glaucoma. Para
facilitar su absorción, hay que administrarla antes del desayuno. (ACCESS, 2014)
I.2.4.9 Reacciones Adversas
Los trastornos patológicos del sueño y la sedación son los efectos secundarios más
frecuentes de los antihistamínicos H1. Se ha observado somnolencia en el 8% de los
pacientes tratados con loratadina frente al 6% en los tratados con placebo. En un 4% de
los casos, se ha observado fatiga. (ANMAT, 2011).
Los efectos anticolinérgicos de la loratamina son mínimos, pero en algunos pacientes
suelen experimentar xerostomía al (3%). Los dolores de cabeza recurrentes son quizás el
efecto secundario más frecuente observado con la loratadina con una incidencia del 12%.
Sin embargo, menos del 1% de los pacientes se ve obligado a discontinuar el tratamiento
debido a los efectos secundarios de la loratadina. (ANMAT, 2011)
19
En pacientes menores de edad de entre 6 a 12 años los efectos adversos (> 2%) más
frecuentes son nerviosismo, sibilancias, fatiga, hipercinesia, dolor abdominal, conjuntivitis,
disfonía y malestar. En estudios clínicos de geriatría, y en adultos, se han reportado
efectos adversos en todos los sistemas del organismo entre los que se incluyen:
alteraciones de lagrimeo y salivación, hipoestesia, impotencia, sudoración; edema
angioneurótico, astenia, dolor lumbar, visión borrosa, dolor torácico y fiebre. (UNAM,
2008)
I.2.4.10 Forma Farmacéutica
La Loratadina de referencia se comercializa en Estados Unidos con el nombre de alavert,
y en Ecuador con el nombre claritine, el fármaco presenta diferentes formas farmacéuticas
como tabletas jarabes y soluciones. Cada tableta contiene 10 mg de Loratadina con
adición de excipientes. En su forma de jarabe y solución presenta una formulación de
1mg/ml con adición de excipientes. (Lopez, 2014)
I.2.5 Medicamentos genéricos y de referencia
Los medicamentos son sustancias que se utilizan o se administran con el objetivo de
restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas del organismo, sin embargo, desde el
punto de vista económico poseen algunas particularidades que los hacen específicos.
Como bienes de salud constituyen el recurso médico y terapéutico más frecuentemente
utilizado, esto significa que las limitaciones en su producción, circulación y consumo
pueden tener una respuesta en la salud de la población y en la distribución de las
reservas de salud dentro de la sociedad. (Dominguez, 2016)
20
El mercado de medicamentos es uno de los más complejos, debido a la diversidad de
papeles que estos desempeñan en el proceso que va desde la producción hasta el
consumo. Muchos proveedores de medicamentos han favorecido la presencia en el
mercado de los medicamentos genéricos, con el objetivo de abaratar los costos
sustituyendo a los medicamentos originales más caros, e incluso algunos sistemas
públicos de salud han establecido la sustitución por genéricos, en orden de controlar la
creciente factura del gasto farmacéutico. (Dominguez, 2016)
Un medicamento denominado genérico es todo aquel que presenta la misma composición
cualitativa y cuantitativa en principios activos, la misma forma farmacéutica y que ha
demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia, se reconoce por tener en
el etiquetado las siglas EFG (Equivalente Farmacéutico Genérico). (AESEG, 2011)
La consecuencia directa del uso de los medicamentos genéricos es que la reducción de
precios supone un ahorro como mínimo un 40% con respecto al coste del medicamento
original con marca equivalente. Los genéricos suponen un beneficio para el ciudadano, al
pagar menos por el fármaco, al mismo tiempo que contribuyen a racionalizar el gasto
público en medicamentos sin que por ello disminuya la seguridad, la calidad y la eficacia
del genérico. (AESEG, 2011)
Para identificar a los medicamentos como equivalentes terapéuticos, se los declaran
Intercambiables la intercambiabilidad de medicamentos es la comparación de la
biodisponibilidad (absorción, distribución, metabolismo y eliminación) entre medicamentos
con el mismo principio activo, de distinta procedencia (fuentes múltiples según la
Organización Mundial de la Salud (OMS). (Estevez, 2015)
21
La intercambiabilidad terapéutica entre medicamentos de referencia y genéricos implica
que el médico puede recomendar el medicamento genérico con la certeza que su eficacia
y seguridad son esencialmente las mismas que las del medicamento de referencia. Los
estudios clínicos que demuestran la eficacia y la seguridad del producto original para la
indicación en cuestión, llevan entre 8 y 10 años. (Estevez, 2015)
Según Guerrero (2013) en el Ecuador existe población con un déficit de confianza en el
uso de los medicamentos genéricos, lo que ha originado una gran disputa de la
intercambiabilidad de estos con los medicamentos innovadores, es por ello que los
laboratorios farmacéuticos nacionales y extranjeros que comercializan los medicamentos
en el país están prestando mucho interés para garantizar la calidad, seguridad y eficacia
de los medicamentos, mediante técnicas analíticas confiables y estudios de
Bioequivalencia (BE) y así promover la confianza de los pacientes, en el uso de
equivalentes farmacéuticos como son los medicamentos copia y genéricos lo que
aumentaría la producción nacional.
I.2.6 Disolución
Se define como disolución al proceso a través del cual una sustancia sólida penetra en un
solvente dando como resultado una solución, o simplemente es el proceso en el cual una
sustancia sólida se disuelve en un medio. (Rendón y Zoleta, 2017)
El perfil de disolución es una prueba fisicoquímica que evalúa la cantidad de principio
activo en un medio específico, bajo condiciones estandarizadas durante un periodo de
tiempo determinado. (Rendón y Zoleta, 2017)
Los perfiles de disolución de cada medicamento, permiten evaluar las propiedades de los
fármacos, comparar las formulaciones de referencia con otras de estudio (genéricos), y
cuando exista una correlación adecuada entre los parámetros de disolución in vitro y la
biodisponibilidad, predecir el comportamiento in vivo. (Rendón y Zoleta, 2017)
22
Un fármaco se considera de disolución rápida cuando no menos del 85% de la cantidad
del principio activo se disuelve en 30 minutos usando un volumen de 900 mL en cada uno
de los medios siguientes:(1) 0,1 N HCl o Líquido Gástrico Simulado USP sin enzimas; (2)
una solución "buffer" de pH 4,5; y (3) una solución "buffer" de pH 6,8 o Líquido Intestinal
Simulado USP sin enzimas. (OPS, 2005)
En ciertas circunstancias, la calidad del medicamento (fabricado de acuerdo con las
BPM), la Biodisponibilidad y Bioequivalencia pueden documentarse usando enfoques in
vitro (por ejemplo, perfiles de disolución). (Rendón y Zoleta, 2017)
Para fármacos orales de liberación inmediata, altamente solubles, altamente permeables,
de disolución rápida, la documentación de la Bioequivalencia usando un enfoque in vitro
(estudios de disolución) es apropiada basándose el Sistema de Clasificación
Biofarmacéuticas. (OPS, 2005)
Existen tres categorías en las especificaciones de las pruebas de disolución para
medicamentos de liberación inmediata:
Las especificaciones de un solo punto, como una prueba de rutina para el control
de la calidad, utilizada para medicamentos altamente solubles y de rápida
disolución.
Las especificaciones de dos puntos, como una prueba de rutina para el control de
calidad de cierto tipo de productos como los de liberación prolongada o
medicamentos poco solubles en agua. .
La comparación de perfiles de disolución, para productos aceptados bajo cambios
en la escala del tamaño de lotes de un mismo producto farmacéutico (SUPAC),
para hacer exenciones y relaciones de los requerimientos de bioequivalencia (in
vivo /in vitro) y para establecer las condiciones óptimas de disolución in vitro, de un
producto. (OPS, 2005)
23
I.2.6.1 Perfiles de disolución y Equivalencia in vitro
La prueba de disolución de un solo punto ha sido utilizada para evaluar cambios luego de
su aprobación, como un aumento del tamaño de lote, cambios en el sitio de fabricación,
cambios en los componentes o en la composición o cambios en proceso y/o equipos. Un
cambio del producto también aplica a disminuir la dosis de un producto previamente
aprobado. En la presencia de cambios menores, la disolución de un solo punto puede ser
adecuada para asegurar que no existen cambios en la calidad y en las características del
producto. (OPS, 2005)
Para mayores cambios, la comparación de perfiles de disolución bajo condiciones
idénticas entre el producto antes y después del cambio son recomendados. Los perfiles
de disolución son considerados iguales en virtud de la totalidad de los perfiles y la
similitud de cada punto muestreado en el tiempo de disolución. (OPS, 2005)
La comparación de los perfiles de disolución puede llevarse a cabo utilizando un modelo
independiente o modelos dependientes. (OPS, 2005)
I.2.6.2 Modelo de acercamiento independiente a través del factor de similitud
Un modelo de acercamiento dependiente emplea el factor de diferencia (f1) y el factor de
similitud (f2) para comparar los perfiles de disolución. (Organización Panamericana de la
Salud, 2005) El factor de diferencia (f1) calcula el porcentaje de diferencia entre dos
curvas, como se muestra en la Figura 2 Fórmula de factor de diferencia (f1) (Becerra,
2013)
FIGURA 2 FORMULA DEL FACTOR DE DIFERENCIA F1 (BECERRA, 2013)
24
Donde n es el número de puntos en el tiempo, Rt son los valores de disolución del lote de
referencia al tiempo t y Tt son los valores de disolución del lote analizado al tiempo t.
(Organización Panamericana de la Salud, 2005) Cuando se comparan los productos de
prueba y referencia, se deberá comparar los perfiles de disolución usando un factor de
similitud (f2), como se muestra en la Figura 3 Formula de factor de similitud (f2)
FIGURA 3 FORMULA DEL FACTOR DE SIMILITUD F2 (BECERRA, 2013)
El factor de similitud es una transformación logarítmica de la raíz cuadrada recíproca de la
suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en el porcentaje (%) de
disolución entre las dos curvas. (OPS, 2005)
En el procedimiento cuando los productos de prueba y de referencia se disuelven en 85%
o más respecto a la cantidad establecida para el fármaco en 15 minutos usando los tres
medios de disolución recomendados, no hace falta la comparación de perfiles con una
prueba de (f2). Para la validación de las condiciones de disolución se debe preparar uno o
más lotes con diferente velocidad de disolución (uno con mayor y otro con menor
velocidad que el lote usado en el estudio de biodisponibilidad y bioequivalencia), medida
con el método de disolución seleccionado. (OPS, 2005)
25
El método del modelo independiente es el más adecuado para comparar dos curvas
cuando hay disponibles tres o cuatro tiempos de disolución. Como sugerencia más allá de
los acercamientos generales, también deben ser consideradas las siguientes
recomendaciones:
Las medidas de los lotes analizados y referencia se deben de tomar exactamente
bajo las mismas condiciones. Los puntos en los tiempos de disolución para ambos
perfiles deben ser los mismos (ej. 15, 30, 45, 60 minutos). El lote utilizado como
referencia debe ser de reciente fabricación.
Solamente se considera una medición después de la disolución del 85% para
ambos productos.
Para aceptar los datos promedios de concentración, el coeficiente porcentual de
variación en los tiempos tempranos (ej., 15 minutos) no deben ser mayores al 20%
y los otros puntos no deben ser mayores del 10% (Guerrero, 2013)
I.2.4.3 Instrumentos
Para el procedimiento de ensayos de disolución los instrumentos más comúnmente
empleados son: La canastilla y la paleta se utilizan en todo el mundo teniendo como
características principales ser sencillos y robustos cumpliendo con las especificaciones
para la elaboración de ensayos de disolución para una diversidad de medicamentos, por
esta razón es necesario que al realizar ensayos in vitro descritos en la Farmacopea
Estadounidense, el instrumento 1 y 2 estén establecidos, caso contrario que no este, se
indicarían que no son satisfactorios. (USP38 NF33, 2017)
26
Técnica del Instrumento 1: También conocida como técnica de la canastilla, está
compuesta básicamente por un vaso de plástico u otro material transparente sin tapa, con
su eje motriz y una canastilla cilíndrica. Según la Figura 4 este instrumento se instala en
un dispositivo establecido en donde el vaso está parcialmente sumergido en un baño de
agua cuya dimensión es la indicada para que encaje y reciba el calor fijado. (USP38
NF33, 2017)
Técnica del instrumento 2: Conocida como técnica de paleta, utiliza un dispositivo
establecido, Según la Figura 4 este instrumento compuesto por un aspa y un eje como
elemento de agitación, que está a una distancia máxima de 2 miligramos (mg) el cual gira
dócilmente sin provocar incertidumbres significativas que alcanzaran a perjudicar los
resultados, así el trayecto entre el fondo interno del vaso y el borde inferior del aspa se
mantiene a 25 ± 2 miligramos (mg) durante la prueba, las aspas son de un material
metálico idóneo que constituyen una unidad con el eje, en unas circunstancias se usan
instrumentos separables de 2 partes que deben estar firmemente ajustadas durante la
prueba, básicamente este tipo de instrumento es utilizado en tabletas y comprimidos.
(USP38 NF33, 2017)
27
FIGURA 4 APARATOS DE DISOLUCIÓN MÉTODO 1 CANASTILLA, MÉTODO 2 PALETA
Fuente: (Becerra, 2013)
28
I.3 MARCO LEGAL
I.3.1 De la accesibilidad, control sanitario, precios y calidad de
medicamentos.
La Constitución de la República del Ecuador (2008) señala: Art. 363: El Estado será
responsable de Garantizar la biodisponibilidad y acceso a medicamentos de calidad,
seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la producción nacional y la
utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades epidemiológicas
de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud pública
prevalecerán sobre los económicos y comerciales (Asamblea Nacional Constituyente de
Ecuador, 2008)
La ley Orgánica de Salud (2012) indica :
Capítulo II
Art. 6: numeral 18 y 20 indica: Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública regular
y realizar el control sanitario de la producción de medicamentos y otros productos para
uso y consumo humano; así como los sistemas y procedimientos que garanticen su
inocuidad, seguridad y calidad, a través del Instituto Nacional de Higiene y Medicina
Tropical Dr. Leopoldo Izquieta Pérez y otras dependencias del Ministerio de Salud Pública
(Becerra, 2013)
29
Capítulo III (De los medicamentos)
Art. 154: El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad y
su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los económicos y
comerciales.
Art. 157: La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los medicamentos en
general y desarrollará programas de farmacovigilancia y estudios de utilización de
medicamentos, entre otros, para precautelar la seguridad de su uso y consumo (Becerra,
2013)
30
CAPITULO II MATERIALES Y METODOS
II.1 MATERIALES
II.1.1 Equipos Materiales y Reactivos
Equipos
Equipo Disolutor modelo Sotax AT 7 SMART
Aparato 2 (paleta)
Espectrofotómetro Ultravioleta-Visible marca: Shimadzu UV-1700 PharmaSpec
Cubetas de Cuarzo
Balanza Analitica marca Metler Toledo
Reloj o Cronometro
pH-metro
Reactivos
Estandar de Loratadina
Agua destilada
Ácido Clorhídrico concentrado
Hidróxido de Sodio
Cloruro de Potasio
Fosfato Monobásico de Potasio 0,2 M
Acetato de Sodio Anhidro
ÁcidoAcético
Materiales de laboratorio
Vidrio reloj
Auxiliar de pipeta
Vaso de precipitación
Pipetas volumétricas de 5ml y 10ml
Papel filtro
Espátula
31
Matraz aforado de 50ml, 100ml , 1000ml y 2000 ml
Probeta de 50 ml, 500 ml y 100 ml
Embudo
Otros
Guantes
Mascarilla
Jeringas de plástico
Toallas de Papel absorbente
Papel encerado
II.2 METODO
II.2.1 Diseño de la Investigación
Este Diseño se proyecta como Experimental, Comparativo, Metodológico y Transversal
Experimental ya que el procedimiento se realizó en un laboratorio para evaluar la
disolución de tabletas genéricas de Loratadina en varios medios de disolución
Comparativo ya que se pretende comparar similitud y diferencia mediante el empleo de
los perfiles de disolución
Metodológico porque cada prueba de disolución in vitro se realizó con una muestra de 6
tabletas de Loratadina mediante la evaluación de 3 lotes diferentes del medicamento
genérico y un lote del medicamento de referencia.
Transversal porque se procedió a evaluar la curva de disolución las tabletas en periodos
de tiempos determinados (5, 10, 20, 30,40 y 60 min)
32
II.2.2 Población y Muestra
Población
La población está constituida por tabletas de Loratadina de 10mg de 2 laboratoritos
farmacéuticos que comercializan el medicamento en el Ecuador.
Muestra
Se procedió a seleccionar 3 lotes del medicamento genérico de 1 laboratorio farmacéutico
y un lote del medicamento de referencia de 1 laboratorio extranjero. Las tabletas de
Loratadina de 10 mg de marca genérica y de referencia fueron adquiridas en las
diferentes farmacias y Distribuidoras de la Ciudad de Guayaquil
Criterios de Inclusión:
Tabletas de Loratadina de 10 mg que pertenezcan a los laboratorios farmacéuticos
seleccionados, que se entren en su periodo de vida útil y que presenten se encuentren
con Registro sanitario
Criterios de exclusión:
Tabletas de Loratadina de 10 mg que se encuentren en periodo de caducidad sin Registro
sanitario y que pertenezcan a otros laboratorios farmacéuticos.
33
II.2.2 Metodología
II.2.2.1 Valoración espectrofotométrica de Loratadina
Se pesa 20 mg de estándar de loratadina en balón aforado de 100 ml luego aforar y
homogenizar con una solución de HCL 0,1 N, tomar con un pipeta una alícuota de 5ml y
llevar a volumen final 100 ml con HCL 0,1 N. (Becerra, 2013)
Se tritura 10 comprimidos de loratadina y se pesa una cantidad equivalente a 20 mg de
loratadina, llevar a un matraz aforado de 100 ml, aforar con solución de HCL 0,1 N y
someter a un baño de ultrasonido durante 10 minutos, filtrar la solución tomar con una
pipeta una alícuota de 5 ml y llevar a un balón aforado de 100 ml homogenizar con HCL
0,1 N hasta llegar a una concentración de 0,01 mg/ml, leer en espectrofotómetro a
longitud de onda de 280 nm. (Becerra, 2013)
II.2.2.2 Preparación de la Solución estándar
Pesar exactamente la cantidad de 50 mg de Loratadina estándar, en un balón aforado a
100 ml, disolver y aforar con el medio de disolución, tomar con una pipeta volumétrica una
alícuota de 1ml de esta solución y colocar en un matraz aforado de 50 ml disolver y aforar
con el medio de disolución hasta obtener una concentración de 0,01 mg/ml. (Becerra,
2013)
II.2.2.3 Evaluación de los perfiles de disolución
El procedimiento para realizar los perfiles de disolución se realizó de acuerdo con el
ensayo que exige la Farrmacopea de los Estados Unidos (USP) en el cual se el equipo de
disolución que se utilizó en este proyecto fue el modelo Sotax AT 7 Smartel cual se usó el
método 2 o Aparato 2 (paleta), este equipo bajo un programa con parámetros
34
establecidos consta de 7 vasos, en el cual cada vaso contiene 900 ml de los diferentes
medios de disolución o buffers los cuales corresponden a una Solucion de Acido
Clorhidrico 0,1 N a pH 1,2 ( jugo gástrico simulado), solución de Acetato de Sodio con pH
4,5 y Solución de Fosfato de Sodio con pH 6,8 ( jugo intestinal simulado). (USP38 NF33,
2017)
Luego que el equipo se ha programado a la velocidad de disolución de 50 rpm y la
temperatura de 37ºC se insertan las 6 tabletas de Loratadina, una en cada vaso (el ultimo
vaso queda como blanco), posteriormente se procede a tomar las muestras de 10 ml a
cada uno de los vasos (con reposición de volumen) a los tiempos establecidos de 50,10,
20,30, 40, y 60 minutos, la tolerancia indica que no menos del 80 % (Q) de la cantidad
declarada de Loratadina se disuelve en 60 minutos. (USP38 NF33, 2017)
El Volumen extraído es filtrado, se realiza los cálculos establecidos para conocer si se
necesita realizar diluciones con la muestra, posteriormente se realiza las lecturas de cada
una de las 6 muestras de sus respectivos tiempos con el espectrofotómetro a una longitud
de onda de 280 nm y esto es comparado con las lecturas de la solución estándar
preparada a una concentración conocida de Loratadina. (Becerra, 2013)
II.2.3 Métodos de análisis e interpretación de resultados
Los perfiles de disolución se calcularon utilizando el modelo independiente de este estudio
bajo las recomendaciones de la FDA, considerando que los valores de perfiles de
disolución del factor f1 (0-15) y f2 (50-100) se encuentren dentro del rango establecido
35
II.2.4 Variables
II.2.4.1 Independiente
Loratadina
II.2.4.2 Dependiente
Bioequivalencia (Genérico)
II.2.4.4 Operacionalizacion de las Variables
TABLA 1 OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLES
Variables Conceptualización Indicador Unidad
Bioequivalencia
Intercambiabilidad terapéutica
Frente a un medicamento de
referencia
Concentración del
principio activo
mg
Disolución del
principio activo
%
Loratadina Antihistamínico de 2ª
generación con mínimo efecto
sedante
Dosis %
mg
36
CAPITULO III RESULTADOS Y DISCUSION
III.1 RESULTADOS DE DISOLUCIONES EN DIFERENTES MEDIOS
A continuación en las tablas 2, 3 y 4 se publican los resultados en base al tiempo de
muestreo y concentración correspondientes al medicamento de referencia y a los 3 lotes
del medicamento genérico en cada medio de disolución
TABLA 2 CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN LAS DISOLUCIONES EN MEDIO 1,2
MEDICAMENTO DE REFERENCIA ( MEDIO HCL 1.2)
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
mg
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
N012739 56,23 5,62 86,49 8,64 98,33 9,83 100,70 10,07 101,54 10,15 102,91 10,29
MEDICAMENTO GENERICO ( MEDIO HCL 1,2)
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
3195690 51,72 5,17 80,20 8,02 93,13 9,31 96,26 9,62 101,6 10,16 101,34 10,13
3195691 50,03 5,00 80,16 8,01 92,34 9,23 94,23 9,42 100,65 10,06 101,76 10,17
3195692 49,87 4,98 78,34 7,83 90,56 0,05 93,45 9,34 96,67 9,67 100,56 10,05
PROMEDIO 50,54 79,56 92,01 94,64 99,64 101,22
D.S 0,91 1,0 1,31 1,44 2,61 0,60
C.V 1,8 % 1,33 % 1,42 % 1,52 % 2,62 % 0,59 %
Fuente: Autor
37
TABLA 3 CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN LAS DISOLUCIONES EN MEDIO 4,5
MEDICAMENTO DE REFERENCIA ( MEDIO ACETATO 4,5 )
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
N012739 47,53 4,75 69,78 6,97 83,63 8,36 90,53 9,05 94,37 9,43 96,23 9,62
MEDICAMENTO GENERICO ( MEDIO ACETATO 4,5)
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
3195690 45,98 4,59 63,20 6,32 81,53 8,15 89,40 8,94 92,57 9,25 93,34 9,33
3195691 43,01 4,30 65,16 6,51 81,54 8,15 87,57 8,75 91,05 9,1 94,03 9,40
3195692 44,63 4,46 64,34 6,43 82,36 8,23 86,17 8,61 90,89 9,08 94,21 9,42
PROMEDIO 44,54 64,23 81,81 81,71 91,50 93,86
D.S 1,48 0,98 0,47 7,52 1,30 0,49
C.V 3,32 % 1,52 % 0,57 % 9,21 % 1,42 % 0,52 %
Fuente: Autor
38
TABLA 4CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DISOLUCIONES EN MEDIO 6,8
MEDICAMENTO DE REFERENCIA ( MEDIO FOSFATO DE SODIO 6,8 )
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
N012739 56,02 5,6 78,54 7,85 89,32 8,93 94,45 9,44 96,27 9,62 98,44 9,84
MEDICAMENTO GENERICO ( MEDIO FOSFATO DE SODIO 6,8 )
MUESTRA 5 MINUTOS 10 MINUTOS 20 MINUTOS 30 MINUTOS 40 MINUTOS 60 MINUTOS
Nº LOTES CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
CONC
%
CONC
mg
3195690 48,01 4,8 73,24 7,32 85,23 8,52 91,2 9,12 91,74 9,17 93,08 9,30
3195691 49,17 4,91 74,23 7,42 86,03 8,60 91,46 9,14 91,6 9,16 93,12 9,31
3195692 47,23 4,72 72,46 7,24 85,51 8,5 91,33 9,13 91,42 9,14 95,04 9,50
PROMEDIO 48,13 73,31 85,59 91,32 91,58 93,74
D.S 0,97 1,01 0,39 0,13 0,14 1,11
C.V 2,02 % 1,38 % 0,46 % 0,14 % 0,15 % 1,19 %
Fuente: Autor
39
A continuación en las tablas 5, 6 y 7 se muestran los resultados en base a las
comparaciones de las concentraciones obtenidas del medicamento de referencia y
genéricos en diferentes medios con su respectiva curva de disolución.
TABLA 5 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE
MUESTREO DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO HCL
CONCENTRACION % MEDIO 1,2
Tiempo REFERENCIA LOTE
N012739
GENERICO 1 LOTE
3195690
GENERICO 2 LOTE
3195691
GENERICO 3 LOTE
3195692
5 minutos 56,23 51,72 50,03 49,87 10 minutos 86,49 80,20 80,16 78,34
20 minutos 98,33 93,13 92,34 90,56 30 minutos 100,70 96,26 94,23 93,45
40 minutos 101,54 101,6 100,65 96,67 60 minutos 102,91 101,34 101,76 100,56
Fuente: Autor
FIGURA 5 CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 1,2
Fuente: Autor
0
20
40
60
80
100
120
5 minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos
Medio 1,2
Referencia Lote 1 Lote 2 Lote 3
40
TABLA 6 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE
MUESTREO DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO ACETATO
CONCENTRACION % MEDIO 4,5
Tiempo REFERENCIA LOTE
N012739
GENERICO 1 LOTE
3195690
GENERICO 2 LOTE
3195691
GENERICO 3 LOTE
3195692
5 minutos 47,53 45,98 43,01 44,63
10 minutos 69,78 63,20 65,16 64,34 20 minutos 83,63 81,53 81,54 82,36
30 minutos 90,53 89,40 87,57 86,17 40 minutos 94,37 92,57 91,05 90,89
60 minutos 96,23 93,34 94,03 94,21 Fuente: Autor
GRÁFICO 1
FIGURA 6 CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 4,5
Fuente: Autor
0
20
40
60
80
100
120
5 minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos 40 minutos 60 minutos
Medio 4,5
Referencia Lote 1 Lote 2 Lote 3
41
TABLA 7 COMPARACIONES DE LAS CONCENTRACIONES OBTENIDAS EN DIFERENTES TIEMPOS DE MUESTREO
DEL MEDICAMENTO GENÉRICO Y DE REFERENCIA MEDIO FOSFATO DE SODIO
CONCENTRACION % MEDIO 6,8
Tiempo REFERENCIA LOTE
N012739
GENERICO 1 LOTE
3195690
GENERICO 2 LOTE
3195691
GENERICO 3 LOTE
3195692
5 minutos 56,02 48,01 49,17 47,23 10 minutos 78,54 73,24 74,23 72,46
20 minutos 89,32 85,23 86,03 85,51 30 minutos 94,45 91,2 91,46 91,33
40 minutos 96,27 91,74 91,60 91,42 60 minutos 98,44 93,08 93,12 95,04
Fuente: Autor
FIGURA 7: CURVA DE DISOLUCIÓN DE MEDICAMENTO DE REFERENCIA Y GENÉRICO EN MEDIO 4,5
Fuente: Autor
0
20
40
60
80
100
120
5 minutos 10 minutos 20 minutos 30 minutos 40 minutos 60 minutos
MEDIO 6,8
Referencia Lote 1 Lote 2 Lote 3
42
TABLA 8FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 1,2
Medicamento Factor de diferencia
Criterio de Aceptación
Resultado Factor de
similitud
Criterio e aceptación
Resultado
Lote3195690 4,04 0-15 Cumple 67,92 50-100 Cumple Lote3195691 4,94 Cumple 64,07 Cumple
Lote3195692 6,72 Cumple 59,32 Cumple
Fuente: Autor
TABLA 9 FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 4.5
Medicamento Factor de diferencia
Criterio de Aceptación
Resultado Factor de
similitud
Criterio de aceptación
Resultado
Lote3195690 3,16 0-15 Cumple 73,87 50-100 Cumple
Lote3195691 3,47 Cumple 77,71 Cumple
Lote3195692 3,35 Cumple 73,55 Cumple Fuente: Autor
TABLA 10 FACTOR DE DIFERENCIA Y SIMILITUD DEL MEDICAMENTO GENÉRICO EN EL MEDIO 6,8
Medicamento Factor de diferencia
Criterio de Aceptación
Resultado Factor de
similitud
Criterio de aceptación
Resultado
Lote3195690 3 ,26 0-15 Cumple 62,34 50-100 Cumple
Lote3195691 4, 32 Cumple 68,45 Cumple
Lote3195692 2,45 Cumple 63,46 Cumple
Fuente: Autor
43
III.2 Discusión de Resultados
Durante el desarrollo de la investigación se realizó el estudio de bioequivalencia in vitro de
las tabletas de Loratadina genéricas comercializados en el Ecuador frente al medicamento
de referencia por medio del modelo independiente de perfiles de disolución, el
medicamento de referencia es considerado como un modelo de comparación para los
medicamentos genéricos ya que se considera ideal para este procedimiento pudiendo
comprobarse su seguridad y eficacia.
Se determinó la valoración espectrofotométrica de la dosis del principio activo de las
tabletas de Loratadina de 10 mg, y se comprobó que tanto el genérico como el
medicamento de referencia mantienen la correcta dosis de su principio activo mediante
la valoración lo cual sus valores se encuentran dentro del rango establecido (90-110 %)
como lo exige la USP 38NF33
Como muestra de esta investigación se usó un lote del medicamento de referencia y 3
lotes del medicamento genérico en estudio, los tiempos de muestreo corresponden a 6
intervalos que van desde (5,10, 20, 30, 40 y 60 min) en base a la USP 38 que nos indica
que la prueba de disolución dura 60 minutos, usando un equipo disolutor y tomando en
cuenta los medios de disolución con diferentes escalas de pH (1,2- 4,5 - 6,8) , la
temperatura de 37°C y la velocidad de disolución de 50 rpm se demuestran los resultados
obtenidos en el proceso de perfiles de disolución del medicamento genérico además se
puede observar que las tabletas genéricas y el lote de referencia cumplen con el
porcentaje mayor de disolución en 60 minutos establecido (80 %) por la USP 38 NF33
44
Becerra (2013) realizo su investigación para evaluar los perfiles de disolución de tabletas
de Loratadina de marca genérica en el procedimiento todos los lotes del medicamento
genérico de Loratadina liberaron más del 80 % del principio activo a partir de los 10
minutos considerándose una disolución rápida comparado con esta investigación los lotes
del medicamento genérico demostraron que no tienen problemas en el proceso de
disolución
En cuanto a los perfiles de disolución de los medicamentos genéricos en el medio de HCl
(1,2) El lote del medicamento genérico # 3195690 presento un factor de diferencia de 4,04
y un factor de similitud de 67,92 mientras que el lote # 3195691 presenta un factor de
diferencia de 4,94 y factor de similitud de 64,07 y el lote # 3195692 presenta un factor de
diferencia de 6,72 y un factor de similitud de 59,32 cumpliendo los 3 lotes con el criterio
de aceptación
En relación con el estudio que realizo (Becerra, 2013) un lote del medicamento genérico
de Loratadina de 10 mg en un medio de HCL ,1 N presento un factor de diferencia de 3,49
y un factor de similitud de 74,57 el cual cumple con las especificaciones de aceptación.
En cuanto a los perfiles de disolución de los medicamentos genéricos en el medio de
Acetato (4,5) El lote del medicamento genérico # 3195690 presento un factor de diferencia
de 3,16 y un factor de similitud de 73,87 mientras que el lote # 3195691 presento un valor
de 3,47 de factor de diferencia y 77,71 de factor de similitud y el lote # 3195692 presento
un factor de diferencia de 3,35 y 73,55 de factor de similitud el cual todos los 3 lotes
cumplieron con el criterio de aceptación
En cuanto a los perfiles de disolución de los medicamentos genéricos en el medio de
Fosfato (6,8) El lote del medicamento genérico # 3195690 presento un factor de diferencia
45
de 3,26 y un factor de similitud de 62,34 mientras que el lote # 3195691 presento un valor
de 4,32 de factor de diferencia y 68,45 de factor de similitud y el lote # 3195692 presento
un factor de diferencia de 2,45 y 63,46 de factor de similitud el cual todos los 3 lotes
cumplieron con el criterio de aceptación
Cabe destacar que el medio de pH 4,5 es donde se aprecian valores de factor de similitud
más altos a diferencia de los pH 1,2 y 6,8, además de no presentar diferencias en la curva
de disolución.
Tanto el factor de diferencia como el factor de similitud son parámetros usados para
determinar la bioequivalencia de los medicamentos genéricos con el medicamento de
referencia, la curva que presentan las disoluciones en los tres medios se refleja la elevada
solubilidad de las tabletas, superando el porcentaje Q 80% antes de los 60 min de
acuerdo con los resultados obtenidos y mediante otras investigaciones es recomendable
trabajar con diferentes lotes para asegura la calidad del medicamento en estudio.
De acuerdo con los resultados obtenidos de los perfiles de disolución y que los lotes del
medicamento genérico demuestren que sus valores de f1 (0-15) y f2 (50-100) se
encuentren dentro del rango establecido se puede declarar que los medicamentos
genéricos son intercambiables y presentan bioequivalencia con el medicamento de
referencia.
46
CAPITULO IV: CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
CONCLUSIONES
La valoración de las tabletas de Loratadina de 10 mg, dio como resultado que mantienen
la correcta dosis de su principio activo mediante la valoración puesto que sus valores se
encuentran dentro del rango establecido (90-110 %) como lo exige la USP 38.
En base a los medios de disolución las tabletas de Loratadina de 10 mg lograron una
mayor disolución en el medio de HCl0,1 N de pH 1,2 demostrando una mayor
concentración en los resultados. El medicamento de referencia y el genérico lograron
tener una curva de disolución similar mediante el cálculo del factor de similitud (f2) y el
factor de diferencia (f1) por lo que se asegura su intercambiabilidad terapéutica.
Las tabletas de Loratadina obtuvieron los valores más altos y cercanos en porcentaje de
similitud en el medio Acetato (4,5), y los porcentajes de disolución cumplen con lo
establecido en la USP38
EL medicamento Loratadina de marca genérica de acuerdo con los resultados obtenidos
de los perfiles de disolución demuestran que sus valores de f1 (0-15) y f2 (50-100) se
encuentren dentro del rango establecido se puede declarar que los medicamentos
genéricos son intercambiables y presentan bioequivalencia con el medicamento de
referencia.
47
RECOMENDACIONES
Realizar otros estudios acerca de medicamentos genéricos elaborados por laboratorios
farmacéuticos para poder evaluar su capacidad de absorción y demostrar la
Bioequivalencia terapéutica frente a los medicamentos de referencia.
Recomendar a la Agencia de Regulación, Control y Vigilancia Sanitaria (ARCSA) así
como en ciertos países exigir una etiqueta del producto que cumple su
bioequivalencia terapéutica a los medicamentos genéricos como requisito para la
obtención de Registro Sanitario.
48
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52
ANEXOS
ANEXOS 1. EQUIPOS UTILIZADOS PARA EL PROCEDIMIENTO DE LA INVESTIGACIÓN
1.1 EQUIPO DISOLUTOR MODELO SOTAX AT
7 SMART
1.2 ESPECTROFOTOMETROU-V,MARCA
SHIMADZU UV-1700 PHARMASPEC
1.3 BALANZA ANALÍTICA MODELO
METTER TOLEDO
53
ANEXOS 2 PREPARACIÓN DE MEDIOS DE DISOLUCIÓN
ANEXOS 3 ESTÁNDAR DE REFERENCIA
Estándar de Referencia Loratadina USP
Medios de Disolución
54
ANEXOS 4 PROCEDIMIENTO
Certificado de Análisis de Estándar de Loratadina
55
Muestras de Loratadina de referencia y Genérico
previo a su Valoración
