Ulcera Gastrica Perros

Anuario 2000. Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de la Pampa

HISTOFISIOPATOLOGIA y TRATAMIENTO DE LA ULCERA GASTRICA.USOS DE DROGAS VEGETALES

Toso, R. s.', Skliar, M. I.2

1Ctedra de Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, [email protected] de Farmacognosia, Departamento de Biologa, Bioqumica y Farmacia, [email protected]

Parte I

RESUMEN

En el presente trabajo, se realiza una revisin de las estructuras histolgicas yfuncionales del estmago. Se hace especial referencia a la mucosa gstrica y lafisiopatologa de la lcera gstrica para poder comprender los distintos mecanismos dedefensa basados en la citoproteccin. Finalmente se mencionan los distintos frmacosempleados en el tratamiento de las lceras y la utilizacin de drogas de origen vegetal,temas que sern desarrollados en la Parte II.

INTRODUCCIN

El complejo mecanismo de funcionamiento del estmago y su regulacin puedealterarse en determinadas circunstancias dando lugar a una serie de enfermedades, entreellas la lcera gstrica es una de las ms comunes.

Esta enfermedad, que afecta tanto al hombre como a los animales, se producecomo consecuencia del desequilibrio entre los mecanismos de defensa de la mucosagastroduodenal y ciertos agentes injuriantes o las propias secreciones gstricas.

Se puede definir a las lceras como una interrupcin en la mucosa de la paredgstrica, que penetra a travs de la muscularis de la mucosa hasta el interior de lasubmucosa o ms profundamente. (Crawford, 1998) .

La lcera gstrica no es un problema en los animales de vida silvestre. Sinembargo, los modelos productivos intensivos como criaderos de cerdos, agregan un grannmero de factores que predisponen a esta enfermedad. Se mencionan con frecuenciacomo causas predisponentes, la alimentacin con productos preparados como pellets omaz precalentado, la carga gentica debido a la seleccin por consanguinidad, el sexo yla estacin del ao (Berruecos et al., 1986). .

Todas estas etiologas, por ser esta afeccin de origen circulatorio, tienen undesencadenante en comn, el estrs, el cual en este tipo de explotaciones se vefavorecido por el hacinamiento o el confinamiento de los animales en pequeas jaulas ypistas de engorde.

Los animales que son forzados a permanecer fuera de su hbitat natural o ingeriralimentos que no son habituales en sus dietas, pueden desencadenar lceras por estrs.El curso asintomtico de estas lesiones generalmente impide su diagnstico y sonhalladas en las necropsias. En los casos ms severos puede diagnosticarse por lasgastrorragias, las mismas son intermitentes y se exteriorizan en forma de hematemesis ode melenas. Signos clnicos menos orientadores resultan en una atona y sobrecarga de

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los reservorios gstricos en los bovinos, as como anemia y precario estado general enanimales de compaa

En el hombre esta enfermedad posee una importante incidencia y ms queacortar, empeora su calidad de vida.

FUNCIONES GENERALES DEL CONDUCTO GASTROINTESTINAL

Las funciones principales del conducto gastrointestinal y sus rganos accesoriosson la digestin y la absorcin de nutrientes esenciales para los procesos metablicosdel animal. Adems, la mucosa debe evitar la absorcin de sustancias que seran txicassi entraran al organismo. Por consiguiente, la luz del conducto gastrointestinal seconsidera como "externo" al organismo. Las clulas del epitelio superficial que recubrenla luz son la nica barrera entre este ambiente externo y la sangre. Por ende, estasclulas realizan diversas funciones, incluidas digestin, secrecin y absorcin. Tienenenzimas capaces de digerir azcares y pptidos y en su interior funcionan sistemas detranspone que favorecen la incorporacin de contenidos especficos del lumen. Lasmembranas celulares y los complejos de unin entre ellas proporcionan una barrera taneficiente, que se requiere un sistema especifico de transporte para muchas sustanciashidrosolubles.

Antes de que el epitelio absorba muchos de los componentes de la alimentacinhacia la sangre, stos deben descomponerse, es decir, digerirse en la luz intestinal ensustancias que puedan reaccionar con las enzimas de las clulas gastrointestinales o conlas molculas de transporte. Este proceso, denominado digestin luminal, en contrastecon la digestin que realiza la clula epitelial, requiere un ambiente especfico en ellumen. Este ambiente 10 producen las secreciones de rganos accesorios y de la mucosagastrointestinal. Las glndulas salivales, el pncreas y el hgado proporcionansecreciones de electrlitos, agua, enzimas digestivas y sales biliares, las cuales sonnecesarias para la digestin luminal. La mucosa gastrointestinal tambin es capaz desecretar cidos o bases en la luz, de modo que establece un pH ptimo para las enzimasdigestivas. Esta funcin secretora, que proporciona el ambiente qumico para ladigestin luminal, es un proceso activo que necesita energa y est bajo el control delsistema neuroendocrino.

Otra funcin importante asociada con la digestin y la absorcin es el trnsito delos contenidos luminales. Este debe regularse para procesos digestivos especficos y losproductos de la digestin se deben exponer al mximo a la superficie celular epitelialpara su absorcin Estas condiciones las produce la funcin motora del conductogastrointestinal, la cual es tambin un proceso que requiere energa y est bajo controlneuroendocrino.

Finalmente, los nutrientes digeridos se deben absorber por el epitelio ytransferirse a la circulacin. La reabsorcin de todas las secreciones digestivasisotnicas, proporcionadas por las glndulas accesorias y la mucosa gastrointestinal,tiene igualo mayor importancia. Debido a los grandes volmenes de electrlitos yaguaque se secretan allumen, especialmente en herbvoros, la incapacidad para reabsorberlosresultara en deshidratacin y colapso circulatorio, que producira la muerte en pocashoras. De este modo, la funcin de absorcin, que incluye la adsorcin de nutrientes y lareabsorcin de secreciones endgenas, es el proceso ms trascendental del conductogastrointestinal.

En resumen, las funciones principales del conducto gastrointestinal son ladigestin y la absorcin de nutrientes. Las etapas motora y secretora proporcionan elambiente necesario para estas dos funciones. Las secreciones digestivas se recuperan

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mediante el proceso de reabsorcin y regresan al lquido extracelular (Argenzio et al.,1999a).

HISTOLOGA DEL ESTOMAGO

El estmago, parte mas ensanchada del tubo digestivo, comunica el esfago conel intestino delgado. El alimento ingerido, luego de la masticacin, toma unaconsistencia blanda y se acumula en el estmago donde sufre una accin mecnica yqumica, transformndose en el quimo.

Este rgano, que acta como reservorio y adems digiere y absorbe ciertassustancias, vaca pequeas cantidades de quimo hacia el intestino delgado dondecontina el proceso de digestin.

La unin del esfago con el estmago se denomina cardias, mientras que launin con el intestino ploro.

En la pared del estmago se distinguen la tnica mucosa, submucosa, ymuscular. Por debajo se encuentra la capa serosa.

De acuerdo a las caractersticas de la mucosa pueden distinguirse diferentesregiones en el estmago ya que el resto de las tnicas son esencialmente similares.

Hay diferencias sustanciales en las estructuras de la tnica mucosa de lasdistintas especies. Nos ocuparemos aqu de describir las distintas estructuras y susfunciones de la capa mucosa que resultan de importancia en la fisiopatologa de laformacin de la lcera gstrica y sus tratamientos.

Tnica mucosa

La mucosa gstrica se divide en dos porciones una no secretora o aglandular yotra secretora o glandular.

La zona aglandular o esofgica no existe en los carnvoros y es pequea en elcerdo, mientras es importante en la rata y el ratn. Es amplia en el equino y ocupa lospreestmagos en los rumiantes. El epitelio de revestimiento es continuacin delesofgico. Posee un epitelio plano estratificado u generalmente no existe una zona detransicin entre la zona aglandular y la glandular, sino que el cambio es abrupto.

La zona glandular contiene clulas epiteliales superficiales y glndulas gstricasorganizadas en huecos y tbulos. Esta zona presenta muchos pliegues y cada uno deellos, a su vez, presentan depresiones conocidas como criptas gstricas. La mucosa delestmago presenta pliegues en sentido longitudinal que cuando el estmago esta lleno,desaparecen. La mucosa es gruesa y posee una superficie blanda aterciopelada. Lasclulas epiteliales en la superficie de la mucosa de esta zona, producen moco insoluble yuna solucin salina basal. ..

Las glndulas, segn su localizacin, se distinguen en corpofndicas o fndicas,pilricas y del cardias o cardiales.

Glndulas corpofndicas o fndicas

Cada tbulo glandular se compone de tres secciones, una principal profunda, uncuello medio y un istmo superior.

En cada glndula se encuentran cuatro tipos celulares, principales que contienengrnulos con pepsingeno, un precursor de la enzima proteo ltica pepsina, parietales,que producen cido clorhdrico (HCl), mucosas del cuello que producen mucus y

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endocrinas que sern descritas ms adelante.Mientras que las clulas principales se encuentran en mayor nmero en la parte

principal de las glndulas, las parietales se localizan a nivel del cuello.Las clulas mucosas del cuello estn ubicadas entre las clulas parietales del

cuello de la glndula, son cilndricas bajas con un ncleo algo aplanado.

Glndulas pilricas

Son, al igual que las anteriores, tubulares simples pero mucho ms ramificadas ysinuosas. Poseen clulas mucosas y endcrinas.

Las clulas endocrinas, pertenecientes al sistema endocrino gastroenteroheptico(GEP), se encuentran dispersas, generalmente en forma aislada y se dividen de acuerdoa su funcin en clulas G productoras de gastrina y en clulas D productoras desomatostatina.

La porcin apical de las clulas G posee un penacho de microvellosidades quellegan hacia la luz por 10 que se denominan del tipo "abierto". Se postula que estasmicro vellosidades poseen receptores que reciben estmulos reguladores directamente delcontenido del estmago.

Las clulas D tambin son del tipo "abierto". La caracterstica especial de estaclula es la prolongacin citoplasmtica larga y delgada que se extiende desde laporcin basal de la clula y se contina a 10 largo de la lmina basal pudiendo hacercontacto con muchas otras clulas. Actualmente se piensa que esta prolongacincitoplasmtica est relacionada con funciones de comunicacin paracrina de las clulasD, donde, a travs de transmisores qumicos que no pasaran al torrente sanguneo,difunden al lquido extracelular actuando sobre las clulas vecinas. Es interesantedestacar que las clulas G, productoras de gastrina, estn generalmente relacionadas conlas clulas D, productoras de somatostatina.

Otras clulas denominadas DI' que se encuentran ubicadas en la mucosa delantro, se supone que posiblemente produzcan el denominado pptido intestinalvaso activo (VIP).

Las clulas enterocromafines contienen serotonina y se localizan en el antro.Posiblemente formen parte de varios subgrupos de clulas con funciones especficas.

Glandulas del cardias o cardiales

Se encuentran alrededor del orificio de comunicacin con el esfago y songlndulas tubulares muy ramificadas. Poseen clulas mucosas y algunas endocrinas.

Por debajo de la capa muscular se encuentra la lmina propia que ocupa elespacio existente entre las glndulas y las criptas y est formada PQr tejido conectivoreticular laxo muy rico en fibroblastos, linfocitos pequeos, clulas plasmticas,macrfagos, leucocitos eosinfilos y mastocitos. El tejido esta ricamente vascularizadoy posee fibras nerviosas que no llegan a conectarse en forma directa con las clulasglandulares. Debajo de la lmina propia se encuentra la lmina muscular de la mucosaformada por dos capas, una interna circular y otra externa longitudinal.

Finalmente, por debajo de la muscular de la mucosa se encuentra la tnicasubmucosa, muscular y serosa (Geneser, 1997).

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SECRECIN GASTRICA

El estmago secreta HC1 y pepsingeno hacia el 1umen y la hormona gastrinahacia la sangre. El control de estas secreciones tiene regulacin central y refleja dereceptores mecnicos y qumicos en el estmago y el duodeno.

Estructura funcional

Existen variaciones entre especies en la distribucin y composicin del epitelioque recubre al estmago. El estmago simple de los humanos y el perro est recubiertode tres tipos principales de tejidos: mucosa pilrica, mucosa propia gstrica (oxntica) ymucosa del cardias. La mucosa pilrica recubre la porcin abora1 del estmago simple.En posicin oral con respecto a sta, se encuentra un segmento relativamente grande demucosa propia gstrica, la cual secreta pepsingeno y HCl. La mucosa propia gstrica sefunde con la mucosa del cardias cerca de la unin gastroesofgica. El estmago delcerdo es tambin un rgano sin compartimientos, con la misma progresin oral de tiposde mucosas, excepto que la mucosa del cardias ocupa un porcentaje mucho mayor delestmago del cerdo y un rea pequea adicional de epitelio escamoso estratificado rodeaa la unin gastroesofgica. El estmago del caballo es simple, pero el epitelio escamosoestratificado ocupa una zona importante de su extremidad oral. La distribucin deepitelio gstrico en la rata es similar a la del caballo, El estmago de la rata est divididoparcialmente en dos compartimientos por una constriccin en la unin de los epiteliosglandular del cardias y escamoso estratificado. Los estmagos de la vaca y la llama sonextremadamente grandes y tienen compartimientos. En el estmago bovino, tpico de lapcora, la mayor parte de la superficie adicional est recubierta de epitelio escamosoestratificado. El estmago de la llama, tpicamente cam1ido, contiene un gran segmentode mucosa del cardias en su tercer compartimento, as como islas de este epitelioglandular dentro de reas de epitelio estratificado que recubren sus primeros doscompartimentos.

La mucosa propia gstrica contiene las glndulas tubulares compuestas quesecretan HC1 (clulas parietales u oxnticas) y pepsingeno de las clulas ppticas oprincipales. Esta rea de mucosa tiene importancia fundamental en el proceso digestivogstrico y se ha estudiado extensamente en muchas especies ..Las glndulas de la reginpilrica secretan moco y un poco de pepsingeno. La regin pilrica tambin contiene ala clula de gastrina (clula G), la cual, con estmulo adecuado, libera gastrina hacia lasangre.

Se considera en general que las glndulas del cardias secretan slo moco. Sinembargo, en el cerdo, esta rea relativamente grande secreta HCO/ -en lugar de Cl. Haypruebas de un intercambio similar de aniones en la mucosa del cardias que recubre lasbolsas glandulares en los compartimientos del rumen de la llama.

La informacin acerca de la funcin del tejido escamoso estratificado se limitaprincipalmente a estudios en los rumiantes. En estos animales, el tejido escamosoestratificado funciona como un sitio importante para la absorcin de cidos grasosvoltiles (AGV), Na+ y Cl. Adems, puede ayudar a neutralizar a los ACV en elcontenedor rumina1 mediante la secrecin de HCO/-. Su estructura escamosaestratificada es probablemente protectora, del mismo modo que la secrecin mucosa delepitelio que recubre el resto del tracto gastrointestinal. (Argenzio et al., 1999b).

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Secrecin de HCl

Un hecho realmente notable es la produccin de una solucin de cidoclorhdrico prcticamente puro a partir de los elementos aportados por el plasmasanguneo. Las concentraciones de los iones H+ y Cl se aproximan a 150 mM. Puestoque la concentracin de ion H+ en el jugo gstrico es cerca de 3 a 4 millones de vecesmayor que en el plasma, se requiere una gran cantidad de energa que provieneprincipalmente del metabolismo aerobio para transportar H+hacia el1umen.

La alta concentracin de anhidras a carbnica presente en las clulas parietales delas glndulas principales que cata1iza la reaccin:

explicara su capacidad de secrecin.El CO2 se origina en los tejidos como resultado final de los procesos metablicos

y difunde libremente en las clulas. El cido carbnico formado se disocia en inbicarbonato e hidrgeno. Estos ltimos son secretados hacia el lumen gstrico portransporte activo. En forma simultnea pasa bicarbonato hacia el plasma sanguneo quees responsable de la llamada marea alcalina que sigue a las comidas.

Los iones cloruro deben vencer el gradiente de concentracin y la diferencia depotencial elctrico ya que la cara de la mucosa es negativa respecto de la serosa. Labomba que permite este pasaje acta acoplada a la bomba de protones.

El cido clorhdrico reduce el pH hasta niveles adecuados para que se active laenzima pepsina, evita la proliferacin de bacterias y facilita la absorcin del hierro(Blanco, 1997; Argenzio et al., 1999b).

MECANISMOS DE DEFENSA DE LA MUCOSA GSTRICA

Hasta aqu, se ha realizado una revisin de las funciones y estructurashistofunciona1es del estmago.

Los mecanismos de regulacin de la secrecin gstrica pueden dividirse para suestudio en tres fases, ceflica, gstrica e intestinal, sin embargo no existe unadesvinculacin entre ellas.

La fase ceflica es el resultado de un estmulo central derivado de la vista, olfato,sabor, masticacin o deglucin de los alimentos. En el hombre el mayor estmulo selogra con los estmulos visuales o el recuerdo de ciertos alimentos. Esta respuestadepende del nervio vago a partir de una descarga pos ganglionar de aceti1 colina. Estaprovoca un estmulo directo sobre la clula parietal, mientras que el nervio vago causala liberacin de gastrina de la clula G. La bombesina sera el intermediario de esteefecto al liberarse de los nervios entricos. La gastrina, adems, estimula la clulaparietal para que segregue cido. Por otro lado, la liberacin de somatostatina inhibe laliberacin de gastrina de la clula G por un efecto paracrino, mientras el estmulo vaga1inhibe la liberacin de somatostatina eliminando el efecto supresor de sta sobre laliberacin de gastrina.

La fase gstrica incluye reflejos nerviosos vagales y locales que responden a ladistensin gstrica. Las clulas G poseen quimioreceptores que responden a pptidos oaminocidos en el1umen gstrico. El resultado final es que la gastrina y la aceti1 colinaestimulan a la clula parietal para secretar H+.

La fase intestinal de la secrecin comienza cuando el alimento entra al duodeno.Una o ms hormonas liberadas por la mucosa duodenal estimulan la secrecin gstrica.

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Una de stas es probablemente la gastrina intestinal, la cual est presente en la mucosaduodenal, as como en la del antro en ciertas especies. La fase intestinal tambincontiene un componente colinrgico para estimular la secrecin gstrica. No obstante, lamayora de las respuestas intestinales inhiben la secrecin gstrica (Ruckebusch et al.,1994).

Inhibicin de la secrecin gstrica

La secrecin de cido en el estmago al comer disminuye el pH lumina1 con eltiempo. Cuando el pH del contenido gstrico se aproxima a 2,0, la liberacin de gastrinase suprime casi totalmente. Estos fenmenos impiden la secrecin gstrica continua decido. El mecanismo que inhibe la liberacin de gastrina es la liberacin desomatostatina al actuar la acidificacin del antro en las clulas endocrinas de la mucosaglandular pilrica.

La inhibicin proveniente del intestino ocurre en respuesta a la presencia decidos, grasas y soluciones hipertnicas. As, los mismos estmulos que inhiben elvaciamiento gstrico tambin inhiben la secrecin gstrica. Hay pruebas de inhibicinnerviosa y hormonal. El vago hace sinapsis con las fibras inhibidoras de la liberacin degastrina. Segn la especie, la secretina y la colecistocinina pueden participar en la res-puesta inhibidora y estas dos hormonas son capaces de potenciar la accin inhibitoria decada una. La inhibicin hormonal se manifiesta mediante la ocupacin competitiva dereceptores de gastrina en la clula parietal. Por ejemplo, la co1ecistocinina es unestimulo dbil de la secrecin de cido en el perro cuando los niveles de gastrina sonbajos, sin embargo, cuando el mecanismo de la gastrina funciona completamente, seconvierte la co1ecistocinina en un inhibidor potente de la respuesta secretora. (Argenzioet al., 1999b).

Secrecin de pepsingeno y factor intrnseco

El pepsingeno, la forma inactiva de la pepsina, se almacena en grnulos en lasclulas principales de la mucosa gstrica. El pepsingeno se convierte en pepsina enpresencia de cido en e11umen gstrico, a partir aproximadamente de pH 5. La actividadptima ocurre an a pH 1,8 - 3,5 e inicia la digestin gstrica de protenas.

La secrecin de pepsingeno obedece a los mismos estmulos generales para elHC1, excepto que la secretina aumenta la secrecin de pepsingeno. El estmulo msfuerte para la secrecin de pepsina es la estimu1acin colinrgica.

El factor intrnseco es una mucoprotena que secreta la mucosa gstrica. Susecrecin se correlaciona estrechamente con la secrecin de H+ y la secretan las mismasclulas. El factor intrnseco interacta con la vitamina B12' el factor extrnseco, y forma.. .un complejo que se une a receptores en el leon y facilita la absorcin de vitamina B12(Argenzio et al., 1998b).

Barrera mucosa gstrica

El trmino citoproteccin involucra a los mecanismos que contribuyen a reforzarla barrera mucosa gstrica. Se ha definido la barrera mucosa como una propiedad de lamucosa gstrica que impide la difusin de cido desde la luz hasta el interior de lamucosa e impide la difusin del in sodio desde el espacio intersticial hasta la luzgstrica.

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Para evitar la difusin retrgrada del ion hacia los tejidos circundantes estabarrera utiliza varios mecanismos:

La resistencia elctrica de la membrana celular apica1 y de los complejos deunin del rea de la glndula oxntica es extremadamente grande. Estaresistencia, junto con el potencial elctrico negativo del 1umen, restringe elmovimiento pasivo del ion H+. La diferencia de potencial a travs de lamucosa se toma como un ndice del buen funcionamiento del complejomucosalbarrera mucosa ya que se 10 ha relacionado con la capacidadregenerativa de las clulas.

La superficie y las clulas del cuello secretan moco en respuesta a aceti1colina y estmulo mecnico para formar una capa inmvil adyacente a lamucosa. Desde un punto de vista qumico estructural, las glucoprotenas quecomponen el moco gstrico presentan una estructura tpica con un ncleoproteico unidas por puentes disu1furo, cadenas laterales constituidas porhidratos de carbono del tipo de la hexosamina. La polimerizacin de estasmolculas constituyen un gel viscoso con un 5% de glucoprotenas y un 95%de agua. Un dficit en la sntesis de glucoprotenas conducira a unadisminucin de la viscocidad.

El epitelio de la superficie secreta iones bicarbonato y stos quedanatrapados en el gel mucoso. Los iones H+ que se difunden de11umen hacia elepitelio, se neutralizan en esta zona y su concentracin se aproxima a cerocerca del epitelio.

Las prostag1andinas endgenas, que se originan a partir de los fosfolpidosde la bicapa lipdica de la membrana celular, parecen ser importantes en ladefensa de la mucosa gstrica. Aunque no se conoce el mecanismo precisopor el que las prostag1andinas protegen al epitelio, ciertos efectos, como elaumento del flujo sanguneo de la mucosa y el estmulo de secrecin debicarbonato por clulas de la superficie, son probablemente importantes.Adems, estos compuestos pueden conferir cierto grado de "citoproteccin"directa a la mucosa.

Aunque estos mecanismos proporcionan normalmente una barrera eficaz contrael in H+ y la pepsina, hay algunos compuestos capaces de franquear la barrera, comocidos dbiles (aspirina, cido actico), medicamentos antiinflamatorios no esteroideosy sales biliares. La accin de las drogas antiinflamatorias no esteroideas sobre la mucosagstrica puede deberse a la inhibicin de la sntesis endgena de prostag1andinas.Cantidades importantes de iones H+ difunden nuevamente hacia el tejido una vez que labarrera se rompe. Esto provoca que las clulas cebadas o mastocitos liberen histamina eincrementen la permeabilidad capilar. El resultado es la formaein de edema y eldesplazamiento de lquido extrace1u1ar hacia e11umen. El dao a las clulas causa fugade K+hacia e11umen y si el dao es grave, se presenta sangrado capilar y aparece sangreen e11umen.

Estudios recientes proporcionan pruebas de un mecanismo adicional en laproteccin de la mucosa gstrica. Este fenmeno denominado restitucin, es un procesopor el cual el epitelio superficial se restablece en minutos despus de denudacincompleta por diversos agentes agresivos. El proceso incluye mecanismos migratoriosactivos del epitelio, clulas viables adyacentes a reas daadas migran a la superficie yse extienden sobre el rea denudada mediante seudpodos. As, una superficiecompletamente llana se cubre rpidamente con tales clulas, 10 que proporciona una

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barrera eficaz contra molculas grandes en el lumen. Algunos consideran este procesocomo la primera lnea de defensa contra el dao a la mucosa (Argenzio et al., 1999b;Ruz de Aguiar y Orejas, 1992).

FISIOPATOLOGA DE LA LCERA GASTRICA

Las lceras pueden clasificarse como lceras pptidas cromcas o lcerasgstricas agudas. Las primeras tienen la caracterstica de estar asociadas con lasalteraciones secretorias del cido y la pepsina, mientras que las segundas estnrelacionadas con el estrs y su grado de afeccin se extiende a una lesin erosiva de lamucosa.

Las lceras pptidas generalmente se localizan en la curvatura menor delestmago en las proximidades del lmite de la mucosa corporal y antral. Con menorfrecuencia en las paredes anterior y posterior. Generalmente se trata de lesiones enforma de sacabocados, de paredes relativamente rectas, redondeadas y ovales. El bordemucoso puede sobresalir de la base ligeramente, especialmente en la regin msproximal de su circunferencia. Los mrgenes suelen estar al nivel de la mucosacircundante o slo ligeramente elevados. La profundidad de las lceras vara desdelesiones superficiales, que slo interesan a la mucosa, a profundamente excavadas ypenetrantes. Puede ocurrir la perforacin completa de la pared del estmago pudiendoser sta una perforacin libre hacia la cavidad peritoneal o su base estar formada porotros rganos adheridos como el pncreas, hgado o grasa del epipln.

La base de la lcera pptida es lisa y brillante debido a la digestin peptida detodo el exudado. Suelen observarse vasos trombosados que pueden ser la fuente degravsimas hemorragias.

La mayora de la lceras sufre una retraccin fibrosa de los bordes, de tal maneraque la mucosa circundante se contrae en forma de rayos que se irradian desde el crter.Las zonas adyacentes se presentan edematosas y enrojecidas debido a la presencia, casiinvariable, de gastritis.

El aspecto microscpico vara desde necrosis activa, pasando por inflamacincrnica con cicatrizacin, hasta curacin. En las lceras activas con necrosis sevisualizan cuatro zonas: 1) la base y los mrgenes, con una fina capa superficial dedetritus fibronecrticos, no visibles macroscpicamente; 2) debajo de esta capa est lazona de inflitracin celular no especfica, con predominio de neutrfilos; 3) ms abajo,en la base de la lcera existe una zona activa de tejido de granulacin y 4) el tejido degranulacin est sobre una cicatriz fibrosa o de colgeno.

La ulceracin gstrica aguda o lcera por estrs puede localizarse en cualquierparte de la mucosa gstrica, a diferencia de las lceras pptidas, que tienen predileccinpor determinadas zonas de esa mucosa. Generalmente se trata de l~sipnes mltiples cuyaprofundidad va desde una simple erosin que consiste en la descamacin del epilteliosuperficial, hasta lesiones ms profundas que interesan todo el espesor de la mucosallamadas ulceraciones.

Las lesiones ms superficiales son, en esencia, una extensin de la gastritisaguda erosiva mientras que, las ms profundas, son lceras bien definidas, aunque no setrata de precursores de lceras pptidas, pues tienen una biopatologa totalmentediferente.

Estas lceras pueden formarse ante cualquier situacin que provoque estrs, porejemplo, en pacientes con shock, quemaduras extensas, aumento de la presinintracraneana, trauma posquirrgico o ante situaciones climticas o de peligro extremo.

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Adems, las lceras agudas pueden provocarse por medio de agentes farmacuticoscorno los analgsicos no esteroideos.

Morfo1gicamente estas lceras son pequeas y de forma circular. Raramentepenetran ms all de la mucosa. El fondo de las mismas tiene un color rojo pardooscuro, debido a la digestin cida de la hemorragia acompaante. Pueden ser nicas,pero 10 frecuente es que sean mltiples y se encuentren diseminadas por toda la mucosagstrica y el duodeno. El patrn de pliegues gstricos es, a diferencia de la lcerapptida, normal. Microscpicamente son lesiones abruptas, sin lesiones significativas enla mucosa adyacente. Dependiendo de la duracin de la ulceracin puede haberinfiltracin de sangre en la mucosa y submucosa y cierta reaccin inflamatoria. Esdestacable la ausencia de cicatrizacin y engrosamiento de los vasos sanguneos.Cuando desaparecen los factores causantes ocurre la epite1izacin completa, la cualpuede durar desde algunos das a varias semanas.

FARMACOS PARA EL CONTROL DE LA ACIDEZ GASTRICA y ELTRATAMIENTO DE LAS LCERAS

Los objetivos del tratamiento de las lceras son alivio del dolor, promocin de lacicatrizacin y prevencin de la recurrencias. La teraputica est orientada a equilibrarlos factores agresivos corno la secrecin de HC1, pepsina e infecciones por Helicobacterpylori y estimular los factores de defensa o citoprotectores corno la secrecin debicarbonato, secrecin de moco y produccin de prostag1andinas.

Los antagonistas de la receptores-H2 de la histarnina e inhibidores covalentes dela H+, K+-ATPasa de la clula parietal reducen la secrecin de HC1 y promueven lacicatrizacin de las lceras con eficacia. Los frmacos citoprotectores corno sucralfato,bismuto coloidal y agonistas de las prostag1andinas tambin son tiles para favorecer lacicatrizacin.

La lceras tienen tendencia a la recurrencia 10 que motiva el empleo profilcticoa largo plazo de antagonistas del receptor-H2 e inhibidores de la bomba de protones.Las recidivas suelen estar asociadas con la presencia del Helicobacter pylori por 10 quela erradicacin de esta bacteria mediante el uso de antibiticos suele completar eltratamiento preventivo (Brunton, 1996).

Farmacologa celular de la secrecin gstrica

La fisiopatologa de la enfermedad por cido pptico puede considerarse cornoun desequilibrio entre los factores agresivos y los mecanismos de defensa locales queutiliza la mucosa gstrica. El cido gstrico ha dominado las teoras acerca de laenfermedad.

Resumiendo las tres vas principales que regulan la secrecin de cido gstricotenernos: 1) estimu1acin neuronal a travs del nervio vago, 2) estimulacin endocrinapor medio de la gastrina descargada por las clulas G antrales y 3) estimulacinparacrina por la liberacin local de histamina a partir de clulas de tipoenterocromafines.

La estimu1acin de las clulas G duodenales y antra1es producen un reflejo vaga1que libera histamina por parte de las clulas enterocromafines. La histamina, a su vez,activa los receptores-H2 de la clula parietal que estn relacionados con la estimu1acinde la adeni1 ciclas a, con activacin de la va del AMPc. La gastrina y los estmulosmuscarnicos pueden actuar de manera directa en la clula parietal activando las vassensibles al Ca". Debido a este mecanismo de accin, los antagonistas de los

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receptores-H2 bloquean los efectos de la histamina en forma efectiva, mientras queinterfieren los efectos de la acetilacolina y la gastrina. Se debe observar que tanto lagastrina corno la acetilcolina estimulan de forma indirecta a las clulas parietalespromoviendo la liberacin paracrina de histamina por parte de las clulasenterocromafines.

La bomba de protones puede activarse por la va del AMPc y la dependiente delCa" o por ambas por medio de la activacin de la H+,K+-ATPasa en las clulasparietales. Estas clulas secretan H+ a travs de conductillos con la siguienteacumulacin del protn en la luz estomacal. A su vez, esta activacin de la bomba deprotones supone un aumento de la permeabilidad de la membrana apical al K+y Cl-.

Estos mecanismos explican el moderado efecto que producen los agentesanticolinrgicos sobre la formacin de cido gstrico, la eficacia con que losbloqueantes H2 inhiben la secrecin, los efectos de los anticidos en la neutralizacin yla conservacin de la acidez gstrica y los inhibidores de la bomba de protones corno elomeprazol.

Las prostaglandinas (PGs) tienen un importante papel en la etiopatogenia de laslceras por estrs. La accin de stas est centrada en inhibir la adenil ciclasa estimuladapor la histamina por medio de la va del AMPc. Por otro lado, estimulan la produccinde moco y bicarbonato a travs de las clulas epiteliales superficiales adyacentes lo queles confieren propiedades citoprotectoras, especialmente a las pertenecientes a la serie Ey los anlogos de las El corno el misoprostol.

El efecto citoprotector de las PGs tendra una accin tnica citoprotectora que sepondra en evidencia por los efectos ulcerosos de los antiinflarnatorios no esteroides alinhibir la sntesis de las PGs. La PGE2 y PGI2 son las principales sintetizadas por lamucosa gstrica

Otras sustancias que propician la citoproteccin son aquellas que favorecen laaccin del moco. Por ejemplo bismuto, sucralfato y carbenoxolona.

SNTESIS YMECANISMOS DE ACCIN DE LAS PROSTAGLANDINAS

Los eicosanoides, compuestos activos de manera fisiolgica y farmacolgica,conocidos corno PGs, tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) Y lipoxinas (LX) seoriginan a partir de cidos grasos de cadenas de 20 carbonos con enlaces interrumpidospor metilenos. Desde un punto de vista fisiolgico actan c~mo hormonas locales quefuncionan a travs de receptores enlazados a protena G para estimular sus efectosbioqumicos.

El sustrato para la sntesis de los compuestos PG, TX, LT y LX es elaraquidonato que habitualmente se forma corno resultado de la actividad de lafosfolipasa A2 a partir de los fosfolpidos de la membrana plasmtica.

Las vas metablicas de estos compuestos son diferentes, cpmpitiendo la sntesisde las series llamadas de los prostanoides que son las PG y TX con la de LT YLX por elsustrato araquidonato. Estas vas se conocen corno la va de la ciclooxigenasa y la va dela lipoxigenasa respectivamente.

Hay tres grupos de eicosanoides, cada uno conteniendo PG, TX, LT Yposiblemente LX que son sintetizados a partir de cidos eicosanoicos C20 derivados delos cidos grasos esenciales corno el linoleico y el alfa linoleico o directamente delaraquidonato y eicosapentaenoato de la dieta.

La sntesis de prostanoides implica el consumo de dos molculas de 02. Estareaccin est catalizada por la prostaglandina-endoperxido sintasa, la cual posee dosactividades enzimticas separadas, ciclooxigenasa y peroxidasa. El producto de la va de

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la ciclooxigenasa, un endoperxido (PGH) es convertido en las PGD y PGF,tromboxano A2 y la prostaciclina PGI2 Cada tipo celular produce una sola clase deprostanoide. La aspirina, indometacina e ibuprofeno inhiben a la ciclooxigenasa (Mayes,1997).

Relacin entre la actividad de los cidos grasos esenciales y la produccin de PGs

Existe una correlacin entre la actividad de los cidos grasos esenciales y laproduccin de PGs. Adems de contribuir en la formacin de PGs, los cidos grasosestn involucrados en la formacin de membranas, sin embargo, estas dos actividadesno se relacionan ya que las PGs no alivian los sntomas de deficiencia de los cidosgrasos esenciales.

El aumento de esos cidos grasos esenciales estara relacionado con el aumentode las PGs y manifiestan una correlacin positiva con el efecto citoprotector.

Inhibicin de sntesis de eicosanoides

La liberacin inicial de precursores de cidos grasos a partir de fosfolpidos de lamembrana plasmtica se inhibe por AMPc, el cual evita la accin de la fofolipasa A2 enla estructura de la membrana plasmtica y la subsecuente liberacin de cidoaraquidnico libre en las clulas.

El cortiso1 induce la produccin intracelular de un poliptido llamado lipocortinael cual inhibe a la fosfolipasa A2 y la produccin de cido araquidnico.

Mecanismo de accin de la indometacina

La accin principal de la indometacina es bloquear de manera especfica laactividad de la enzima ciclooxigenasa y la sntesis de PGs, pero no afecta las vas delipoxigenasas para la sntesis de LT y LX.

La inhibicin de la sntesis de PGs en el estmago y su importancia relacionadacon el efecto citoprotector estara dada en particular por la inhibicin de las PGI2 yPGE

2. Estos eicosanoides inhiben la secrecin cida del estmago, intensifican la

corriente sangunea por la mucosa y estimulan la secrecin de moco. Al suprimirse estasfunciones el estmago se tornara ms sensible a sufrir daos.

Actualmente son dos las ciclooxigenasas identificadas. La COX-1 y la COX-2.La accin de la COX-1 origina prostanoides que representan un efecto antitrombognicoy la accin citoprotectora descripta sobre la mucosa gstrica. La COX-2 es inducidapor estmulos proinflamatorios.

La indometacina, aspirina e ibuprofeno tendran afinidad preferencial porCOX-1 (Mayes, 1997).

BSQUEDA DE NUEVAS DROGAS CON ACCIN CITOPROTECTORA

Los efectos secundarios de drogas sintticas utilizadas para el tratamiento de lalcera gstrica son motivo de constantes investigaciones que llevan a ensayar nuevoscompuestos con acciones ms especficas o con efectos colaterales ms atenuados.

La industria farmacutica recurre frecuentemente a la investigacin de productosde origen natural ya que stos, o estructuras funcionales de sus componentes, han sido

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fuente de inspiracin para lograr sintetizar la mayora de los productos farmacuticosque hoy se encuentran en el mercado.

Actualmente, muchas compaas farmacuticas estn enviando equipos decientficos a la mayora de las selvas tropicales del mundo en busca de nuevas drogas,mientras que en forma paralela hay una tendencia a utilizar los extractos directamenteobtenidos de las plantas.

Esta tendencia obedece, en muchos casos, a que el efecto logrado es ms inocuoque al utilizar una droga sinttica pura. Tal vez esto se deba, y en muchos casos ocurre,que no existe en una planta un nico compuesto activo, sino que varios de elloscoadyuvan para restaurar el equilibrio en el organismo que produjo la enfermedad.Adems, podran existir compuestos que atenen los efectos secundarios de losprincipios activos.

Extractos acuosos utilizados por la medicina folclrica para prevenir y curar laslceras gstricas, generalmente obtenidos por infusin o decoccin de plantas, han sidoensayados en laboratorios confirmando sus propiedades. La lista de estas plantas esextensa. Aqu se har referencia a recientes investigaciones realizadas por los autoressobre Centaurea solstitialis que ejemplifican la presencia de ms de un principio activoy distintos efectos que conllevan a la prevencin de la formacin de lceras gstricasproducidas por estrs en ratones.

Efecto citoprotector de Centaurea solstitialis

Para determinar el efecto citoprotector se utilizaron extractos acuosos de es quefueron administrados a ratas sometidas a estrs por inmersin en agua. Se encontr unaprevencin a la formacin de lceras en el 100% de los casos. Para elucidar losprincipios responsables de estos efectos se realizaron ensayos con extractos metan1icosy clorofrmicos presumiendo, por el sistema de extraccin, la presencia de flavonoidesy sesquiterpeno 1actonas respectivamente. Ambos extractos demostraron efectocitoprotector.

Estudios fitoqumicos de la fraccin metan1ica determinaron la presencia dekaempfero1, quercetina yacido 1ino1eico.

El kaempfero1 es un flavonoide que posee accin promoviendo la sntesis deprostag1andinas endgenas las cuales favorecen la integridad de la capa mucosaaumentando la secrecin de mucus y bicarbonato, reduciendo la exfoliacin celular yaumentando el flujo sanguneo basal (Goe1 et al., 1996).

La quercetina, otro flavonoide, posee accin antioxidante. La peroxidacin1ipdica mediada por radicales libres de oxgeno es considerada como una importantecausa de destruccin y dao de clulas y est involucrada en la injuria aguda de lamucosa inducida por etanol (Martn et al, 1998) y probablemente en el dao producidopor estrs. ... '.

Los extractos clorofrmicos, que contendran sesquiterpeno 1actonas, actuaran atravs de un grupo funcional. El grupo a-meti1en-y-1actona presente en estoscompuestos, sera un requerimiento estructural determinante para que se exprese laactividad citoprotectora gstrica. Algunos compuestos que la poseen, como ladehidro1eucodina, ejercen su accin citoprotectora mediada por grupos sulfhidrilos yprostag1andinas. Los resultados hallados en este ensayo determinan que dicho efectocitoprotector del extracto es inhibido parcialmente al bloquear la sntesis deprostag1andinas con indomentacina. Resultados similares fueron encontrados enfracciones clorofrmicas extradas de Artemisia douglasiana, pudindose ademsdeterminar la presencia de otro mecanismo de accin relacionado con una reaccin de

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Michael donde participaran grupos sulfhidrilos de pptidos propios de la mucosagstrica (Giordano et al., 1997).

Otros ensayos realizados, utilizando medios radiogrficos, determinaron que losextractos retrasan el vaciado gstrico. Una disminucin de la motilidad conserva elmoco insoluble y evita la erosin de la mucosa gstrica. Estos efectos posiblemente sedeban a la presencia de quercetina (Hammad y Abdalla, 1997).

Un screnning de cidos grasos determin la presencia de cido linoleico, unprecursor del cido araquidnico a partir del cual se forman las PGs. Un incremento enla dieta de cido 1ino1eico determina un aumento en la sntesis de PGs (Grant et al.,1988).

CONCLUSIONES

Es evidente que los remedios naturales ofrecen una solucin alternativa msracional e inocua al tratamiento de la lcera gstrica, pudiendo representar un granaporte a la Medicina Humana. Se ha podido observar que la compleja regulacin de lasecrecin y de la moti1idad gstrica obedece a varios factores. Es probable que actuarsobre uno de ellos sea la causa de las recidivas de la lcera gstrica. Un tratamiento conextractos vegetales, tal vez resulte en una solucin ms racional, ya que como puedeobservarse en el caso de la Cs, varios y distintos efectos tienen un denominador comn,actuar sobre distintos factores que contribuyen a la curacin y prevencin de la lceragstrica. Por otra parte, el consumo de infusiones puede realizarse durante largosperodos de tiempo con fines profilcticos, sin provocar efectos adversos.

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