(Aus der II. medizinischen Klinik dcr Universit/~t Mfinchen [i~rof. Schittenhelm] und dem physiologischen Institut dcr Univcrsit/~t Hamburg [prof. MondJ.)

lJber die klinische und praktische Bedeutung der Bestimmung des mittleren Erythrocytendurchmessers

mit Hilfe der halometrischen Methode unter besonderer Beriicksichtigung der I, eberkrankheiten'.

Von Herbe r t Luckner und Franz Tilger.

(Eingegangen am 9. Juni 1936.)

Der quantitativcn Erfassung der ~nderungen der mittlcren Erythro- cytcndurchmessergrSBe wurde hi den letzten Jahren zunehmende Auf- merksamkeit geschenkt. Die Untersuchungen nahmen ihren Ausgang von den seit 1/tngerer Zeit bekannten und beachteten Befunden einer Makrocytose bei pernici5ser An/~mie und einer Mikrocytose bei h/imo- lytischem Ikterus, wie sic von Chau//ard, Ehrlich und Naegeli mitgeteilt werden. Diese Untersuchungen fSrderten bei einer Reihe von An/s formen charakteristische ~xnderungen der Erythroeytendurchmesser nach der Seite der Makrocytose und Mikrocytose zutage und f/ihrten zu auch schon von friiher her bekannten Versuchen, daraus ein Einteilungsprinzip ftir (lie Erkrankungen des roten Blutbildes zu gewinnen. Gleiehzeitig ergab sich, dal~ An/tmien, die mit Krankheitszust/~nden des hepatolienalen Organsystems oder des Magen-Darmkanals einhergehen, bzw. davon ihren Ausgang nehmen, besonders deutliche Ver/~nderungen zeigen. Auch bei diesen Erkrankungen ohne Ani imie wurde /ilanliehes gefunden und ver- einzelte Beobachtungen fiber die Erythrocytenmorphologie bei Stoff- wechselerkrankungen und innersekretorischen St6rungen weisen auf eine Beeinflussung des roten Blutbildes bei diesen Erkrankungen hin. Be- sonders fruehtbar sind Untersuchungen des roten Blutbildes bei Er- krankungen des Magen-Darmkanals und des hepatolienalen Systems und ihrer Beziehungen zur Blutmorphologie, weil sich hier nach vielen Er- fahrungen pathogenetische Zusammenh/s dieser Erkrankungen unter- einander und mit der pernici6sen An/i, mie aufzeigen lasscn.

Die Untersuchungen der Erythrocytengr6Ben sind neuerdings durch Gqinther, Price-Jones, v. B6ros, J6rgensen und Warburg u. a. auf neue Grundlagen gebracht worden. Price-Jo~s zeigte, dab sich bei kurvenm/~Biger Darstellung dcr in Gruppen gefaBten Einzelmessungcn der Erythrocytendurchmesser ein binomiales Kurven. bild mit schr steilem Verlau] crgibt. G-iinther wits im einzelnen nach, dab die Ver- tcilung der einzclnen Erythrocytengr6Ben nach den Gesetzen der Variationsstatistik zu fassen ist. Giinther wies weiterhin darauf bin, dab die voneinander abweichenden Ergebnisse der vcrschiedenen Autorcn in ihrer Methodik begrtindct sind, und daB, wenn man die gefundenen normalen Mittelwerte als Richtwcrte und Malleinhei~n

i Die Untersuchungen sind in der Kieler medizinischen Klinik unter Leitung yon Prof. Schiltenhelm durchgeffihrt worden.

Bestimmung des mittleren Erythroeytendurchmesscrs. 127

einsetzt, ein Verglcich der Bcfunde m6glich ist. Die Mcthodik der Erythrocyten- durchmesscrbestimmung ist durch die Untersuchungen yon Giinther, Collatz, Ohno und Gisevius grundlegend neu bearbeitet und verbes~rt worden. Die ftir wissen- schaftliche Zwecke notwendigc Methodik ist auBerordent|ich zcitraubcnd. Sie forder~ ill jedem Einzelfall gute Beherrschung der Technik. Die Meinungen der einzelnen Autorcn gingen bis vor ciniger Zcit tiber den einzuschlagenden Weg auseinandcr. Die Untcrsuchungen der eben zitierten Autoren habcn nun ergeben, dab bei D'urchmessermessungen yon Trockenprdparaten sich kein wesentlicher Unter- schied zum Nativpr~iparat ergibt, der vor allem yon P@der und MiUar, yon Price- Jones u. a. angenommcn wurde. Ebenso konnte gezeigt wcrden, dab bei geeigneter Fiirbung der Trockenprdparate keine Jfnderunqen der Durchmesser eintritt. Gef~rbte Trockcnprap~ratc haben nattirlich gegeniiber Nativpr~tparatea den Vorzug tin- latherer Herstellung und Bcobachtungsm6glichkeiten und bieten auBerdem den Vortcil, dab man sie aufbewahren kann. G4~nther zeigt nun, dab die wcsentlichcn Abwcichungen der Untersuchungsergebnissc vcrschiedcncr Autoren darauf zurfick- zuftihren sind, dal3, wenn die Pr~parate untcr Kanadabalsam eingeschlossen odor direkt untcr Cedernholz61 untcrsucht werdcn, sich eine Verkleinerung dcr Durch- messcr um etwa 7% ergibt. Eisbrich findct dafiir eincn Wert yon 7,5%, Ohno 5,6% Abweichung. (_~nther weist darauf hin, dab bier optische Vcrhaltnisse mal3- gebend sind und dab die Vcrkleincrung innerhalb des ganzen Streuungsbercichcs parallel geht.

Tro tzdem diese Unte rsuchungen eine groBe Vereinfachung der Metho- d ik mi t sich bringcn, is t die Hers te l lung der PrKpara te und die Einzel- messung der Ery t lu ' ocy ten auf P h o t o g r a m m e n oder Zeichnungen oder mi t te l s Okula rmikromete r aul3erordentl ich ze i t r aubend und ersehwert die Erfassung eines genfigend groBen Materials , das zur s ta t i s t i schen Er- fassung erforder]ich ist. Giinther weist h ierauf besonders him Es wurde immer wieder der Versueh gemacht , die Methodik der Einzclmessung, die die Unte r suchung yon mindes tens 200 Zellen in j edem Fa l l erforder t , noeh wei ter zu vereinfachen oder zu umgehen. Der yon Loewy und Taub- mann empfohlene Weg ist, das zu un te rsuchende Bhl t auf ein gef~rbtes Norma lp r~pa ra t auszus t re ichen und die ErythrocytengrSl3en d a n n d i rek t zu vcrgleichen; d a m i t s ind aber nat i i r l ich nur anni~hernde Schii tzungen m6glich und die Methode h a t sich kaum eingefi ihrt .

Eine weitgehende Verein]achung bedcu tc t die Messung des mi t t l e r en Ery th rocy tendurchmesse r s mi t Hilfe der von Pi]per angewandten Di/. /raktionsmethode.

Pi~per vcrwendet einen diinnen Blutausstrich als Beugungsgitter fiir senkrecht durchfallendcs Licht und findct die GrSl3e der entstchcndcn Beugungsbilder ab- h~ngig yon der GrSl3e der Gitterkonst~nten, also hicr yon der GrSBe der roan BlutkSrperchen. :Die Einzelheiten des Prinzips sind yon ihm, .Bergansius und Millar, Ponder, Eve, Pryce u. a., die die Pi~persche Methodik aufgegriffen und teil- weise abgewandet haben, ausfiihrlich beschrieben. In den lctzten Jahren wurden Apparate nach dem Pi~perschen Prinzip yon Oehme (s. Aub) und Bock angegeben.

Das yon Bock kons t ru ie r te Erytrocytometer fiel gegeniiber anderen Konstrukt io~mn durch seine Einfachhe i t auf (es ist e twa dem Eveschen Halome te r verglcichbar) . Nach den Angaben yon Boc/c lassen sich mi t dem A p p a r a t Ablesungen mi t Differenzen yon nur 0 , 2 ~ im Vergleich zu d i rek ten MeBmethoden anste | len.

128 Herbert Luckner und Franz Tilger:

Ein solches Ger/~t mit seiner einfachen raschen Handhabung schien einmal die Verwertung der bisher fiber ErythrocytengrSBen gewonnenen wichtigen diagnostischen und prognostischen Gesichtspunkte in Klinik und Praxis zu ermSgliehen und, falls die Ergebnisse in der angegebenen Fehlergrenze bleiben, auch die Erfassung der mittleren Durchmesser eines grSBeren Materials zu wissenschaftlichen Zwecken zu gestatten.

In der vorlieqenden Arbeit sollen die Ergebnisse der mit dem Erythro- cytometer von Book gewonnenen Untersuchungen mit einem gr6fleren, mikro- skopisch ausgemessenen Material verglichen werden. Es war uns dabei vor allem wichtig, die Extreme der Erythrocytometerskala zu erfassen. Fiir den Normbereich der Skala am Bockschen Apparat wird in einer Arbcit yon Keller und Fischer bei Kindern gute (~bereinstimmung mit dem durch Einzelmessungen gewonnenen mittleren Erythrocytendureh- messer gefunden. Bei fiber 8/x liegenden Durchmessern findet Keller eine deutliche Diskrepanz der verglichenen Ergebnisse.

Als Ausgangsmaterial ftir unsere Untersuchungen verwandten wir zuniichst eine Reibe yon Normalfallen und untersuchten daran ansehlieBend das rote Blut- bild bei Lebererkrankungen, fiir die das Auftreten yon Makrocytosen schon langer bekannt ist, jetzt aber seit der Einftihrung der Lebertherapie bei pernici6ser Anamie gr6Beres Interesse gewonnen hat. Das an einer grflleren Zahl verschiedener Leber- erkrankungen gewonnene Material sellte gleichzeitig die M6glichkeit ergeben, die charakteristisehe Erythrocytenmorphologie der einzelnen Lebererkrankungen ge- nauer zu beurteilen. SchlieBlich wurde der Versuch gemacht, das Erythrocyto- meter an Hand eines gr6Beren Materials auf seine Brauchbarkeit fiir die Praxis und seine Bedeutung ftir die Gewinnung eines Einblicks in die quantitative Erythro- cytenmorphologie zu untersucben.

Die Untersuchungen gliedern sieh demnach in drei Abschnitte : 1. Ver- gleichende Untersuchungen der mit Erythrocytometermessung erhal- tenen Ergebnisse mit denen bei mikroskopischer Einzelmessung. 2. Be- richt fiber die mittleren Erythrocytendurchmesser und die Verteilung der versehiedenen ErythrocytengrSBen bei 30 F~illen verschiedener Leber- erkrankungen. 3. Untersuchungen der Erythrocytcndurchmesser mit Erythrocytometer und Bcstimmung des Normbereiches. Untersucht wurden vor allem Erkrankungen, die wie innersekretorischc StSrungen, Magen-Darmerkrankungen, An/imien, Abwcichungen yon der Norm er- warten lassen.

Methodik. Bei Aufstellung dcr Methodik zur mikroskopischen Einzclmcssung dcr Erythrocyten und zu Messungen mit dem Erythrocytometcr miissen zun~.chst die Ergebnisse yon Wiechmann und Schiirmeyer berticksichtigt werden, die Unter- schiede der Erythrocytengr6flen im Schlaf und bei Tag, morgens und abends, fest- stellten, die weiterhin angaben, dab nach schwerer Arbeit infolge COa-~berladung des Blutes einc Erythrocytenvergr6Berung auftrete und schlieBlich gefunden haben, dail unter bestimmten Bedingungen nach Entnahme mehrerer Tropfen BIut aus einer capillarcn Hautblutung das .Blur arteriellen Charakter annehmen kann, d. h. daft die Blutzellen kleiner werden.

Wir haben uns demnach bei Blutentnahmen fiir unsere Messungcn sehematiseh an /olqendes Vorgehen gehalten: Die Blutentnahmen wurden immer vormittags

Bcstimmung des mittlcrcn Erythrocytendurchmessers. 129

aus dem Ohrliippchen nach Abrcibcn mit Ather und Einstich mit der Frankeschcn ~'adcl entnommen. Es wurde darauf geachtet, dab das Blur nicht hcrausgcquctscht wurde, da dann schon bei Erythrocytometcrmcssungen Abweichungcn und schlcchtc Bcugungsbilder erhalten wurden. D~s Blur wurde auf ~)rgf/tltig entfet~ten Objckt- tr/tgern mit gcschliffcncm l)eckglas fein ausgestrichen, unregehniillige und wclligc Ausstriche wurdcn verworfen. Die beiden zur Untcrsuchung kommcndcn Aus- striche wurden unter Staubabschlull luftgetrocknet und mittels Erythrocytomcter untersucht, ciner dieser Ausstrichc nach Pappenheim zur mikroskopischcn Unter- suchung gefarbt.

Fiir die Einzclmessungen mittcls mikroskopischcr Untersuchung bcdicaten wir uns eincs Objektivs von Zciss (Apochromat H 1, 120/1,3) und eines 7 x K-Okulars von Zeiss. Mit Abbeschem Zeichenapparat crhiclten wir bci konstant cingchaltener Tubusl~ngc yon 150 einc VcrgrSflerung von 0,01 mm des genaucn Zei~schen Ob- jcktmikromcters auf 17,3mm auf dem Papicr, das heiBt: I mm auf dem t)apicr ent- spricht 0,578/~ in Wirklichkeit. Es wurdcn yon jedem Priiparat immer 200 Zellen ge- zeichnet au Stel|en, wo die ~unde bzw. ovalc Form der Erythrocyten dutch das Ausstrcichcn nicht ver/tndert war. Die Zahl der Messungen kann bei nicht zu hochgradiger Anisocytosc als ausreichcnd gelten. Das Zeichnen der Erythrocyten- umri~e gelang nach ciniger l~'bung gut, die Mcssung der Durchme~er wurdc mit cincm eigens zu dem Zweck angcfertigten Mikromctcrzirkel mit cincr Mcl3genauig- kcit bis 0,05 mm vorgcnommen. Dcr Durchmesser des cinzelnen Erythrocytcn ergab sich aus dem Mittel zwischen grSStcm und kleinstem Durchmesser. Das arithmetische Mittel aller von einem Prdparat gezeichneten Durchmesser ergibt den mittleren Erythrocytendurchmesser.

Zur Beurteilung der mSglichen Fehlergr6fle bei diesem Vorgehen haben wir an 10 verschicdcnen Tagcrt je 10 gleiche Zellcn gezeichnet und nach der Methode dcr klcinsten Quadrate einen mittleren Fehler yon _4_ 0,14/~, also r 2% bcrechnet. Diescr Fehlcr ist also nur unter den ungiinstigsten :Bedingungen mSglich. Bci vcrgleichcnden Messungcn der Erythrocyten in cintra Arbcitsgang bctr/igt der mittlerc Fehler i 1,1%. Die .qraphische Festhaltung der Messungen nach dem Vor- 9ehen von Price-Joues ergibt ei~e gute (Jbersicht 4her die Verteilung der einzelnen Werte und die Variationsbreite.

Die yon uns un te r such tcn Normal/dille lagen zwischen 7,34 und 7,6/~, im Durchschnitt 7,46/t; die Var ia t ionsbrc i tcn (als Ausdruck der Aniso- cytosc) zwischen 1,93 und 2,89 :t. Ohno, Horne//er und Collatz l inden in besonders genaucn Unte r suchungen an cinem grol~cn Mater ia l Normale r durchschni t t l ichc E r y t h r o c y t c n w e r t e zwischcn 7,9 un4 8 ,15g. Die Einzel- untersuchungen schwankten zwischen 7,75 und 8,46/t . Bethe, Gram, Schulten u. a. f inden/~hnliche Wer tc . Als Differenz zwischen m a x i m a l e m urtd min imalem Durchmesser l inden Ohno und Gisevius 2,15# , Bethe 2,64#, Holler und Kudelka 2,74/~. Bei Ber i icks icht igung dcr, infolgc dcr yon uns angewandter~ Messunger~ mi t 0 t immcrs ion , nach Giinther um 7% zu niedr ig gefundencn Wcr t e s t immcn unsere Normenzah len mi t den ebcn angcf i ihr ten sehr gu t i iberein.

B e u r t e i l u n g d e r mi t E r y t h r o c y t o m e t e r g e w o n n e n e n U n t e r s u c h u n g s - e r g e b n i s s e und V e r g l e i c h d i e s e r "Werte mi t m i k r o s k o p i s c h e n

E i n z e l m e s s u n g e n .

Bock und Griesbach geben ffir die Anwendung dcr Di f f rak t ionsmethodc zur Durchmessc rbes t immung folge~de Rcgeln : Je gr51~cr die Zc|len, urn

Z. f . d . gcs . e x p . ,~.Ied. 99. 9

130 Herbert Luckner und Franz Tilger:

so kleinere Beugungsringe werden erhalten, je breiter und unsch/~rfer die Beugungsringe, um so starker die Anisocytose, je verwaschener die Zeichnung der Beugungsringe, um so mehr Leukocyten im Ausstrich. Bei Messung mit Erythrocytometer sollen nach Bock der Mittelwert yon 2 Ablesungen als mittlerer Erythrocytendurchmesser angenommen werden; bei jeder Ablesung sollen die grSBten Farbh6fe mit klarer Zeichnung aufgesucht werden. Bei Berfihrung der beiden Farbringe im inneren Rot soll abgelesen werden. Nach Bock sind Ablesedifferenzen yon 0 ,2# m5glich. Die Anisocytose sei zwar nicht quantitativ zu erfassen, die Be- urteilung der Breite und Unsch/irfe der Beugungsbilder erlaube eine gute Sch/itzung. Als ~'ormalyrenzen gibt Bock Werte zwischen 7,3--7,7# an. Diese Werte entsprechen genau den yon uns durch Einzdmessunfl ohne Beriicksichtigun q der VerkZeinerun 9 durch (~limmersion ge/undenen Werten. Wir haben daher zum Vergleich der mit beiden Methoden gefundenen Werte eine Korrektur nicht anzubringen. Wir haben fiir jede Unter- suchung yon 2 gut gelungenen Ausstrichen an je 5 verschiedenen Stellen Ablesungen mit dem Bockschen Apparat vorgenommen, um den Ab- lesefehler weitgehend auszuschalten und aus diesen 10 Messungen den Mittelwert errechnet. Der aus 10 solchen Untersuchungen gefundene mittlere Ablesefehler betrug .-4- 1,4%. Vergleiehende Untersuchungen an verschiedenen Tagen ergaben auch nach Erlangung groBer (]bung einen etwa doppelt so grol~en, mittleren Fehler.

Im Laufe der Messungen beobachten wir zun/ichst den stSrenden Ein- ]lufl yon Leukocytosen, fiber den auch Bock schon berichtet. Die Ablesung ist bei einer Leukocytenzahl yon 50 000 pro KubikmiUimeter infolge der Verwaschenheit der Farbringe erschwert und ungenau, bei Leukocytosen fiber 100 000 Leukocyten bilden sich keine Beugungsringe mehr.

Eine weitere Stiirung der Ablesunq beobachteten wir bei hochgradi~en An~imien. Die Farbringe werden ganz unabh/ingig yon der Art der An/imie bei einer Zellzahl unter 1,5 Mill. Erythrocyten verwaschen, blab und unscharf, so dall eine Ablesung bei Unterschreitung dieser Zahl nicht mehr mSglich ist. In 2 F/illen war auch infolge Bl/isse und Unsch/irfe der Farb- ringe schon bei einer An/imie yon 3 bzw. 3,5 Mill. Eryhrocyten und dem aul3erordentlich niedrigen F~rbeindex yon 0,55 eine Ablesung nicht mehr mSglich. Wir glauben, dab hier der geringe Hb.-Gehalt des Einzel- erythrocyten Schuld hat, zumal sonst bei derartigen An/imien mit hSherem F/~rbeindex einwandfreie Ablesungen erzielt wurden. Die yon Book und Gri~sbach angegebene Verwaschenheit als eharakteristisch bei Leuko- cytosen, Unsch/irfe als charakteristisch bei Anisocytosen ist aul3erordent- lich schwer gegeneinander abzugrenzen. Wir konnten uns diese Unter- schiede nicht zu eigen machen. Wir linden Verwaschenheit und Un- sch/~rfe bei Leukocytosen und dann auch bei niedrigen Eryth~ocyten- zahlen und niedrigem Hb.-Gehalt. Die Beurteilung der Anisocytose mit dem Bockschen Apparat aus der Breite der Farbringe gibt nach unseren

Bestimmung des mittleren Erythroeytendurchmessers. 131

Untersuchungen keinen besseren Anhalt ffir den Grad der Anisocytose als er auch bei mikroskopischer Beurteilung mSglich ist. Hier leistet vermutlich der Pi]persche Apparat, der bei jeder Messung das zu unter- suchende Pr/~parat mit einem :Normalpr~parat vergleicht, Besseres.

Zum Vergleich der mit Erythrocytometer gewonnenen Werte mit den durch mikroskopische Einzelmessunqen gewonnenen Ergebnisse dienen 54 an 36 Personen ausgeffihrte Untersuchungen. Zwei vom selben Patienten gewonnene Messungen mul3ten wegen Bi]dung schlechter Farbringe im Erythrocytometer vom Vergleich ausgesehieden werden. Die durchschnitt- lichen ErythrocytengrSl3en der iibrigen F/~lle gruppieren sich wie folgt: lmal unter 7 /4 /4real zwischen 7 und 8/x, 32mal zwischen 8 und 9/4 3real zwischen 9 und 9,36/~. Vergleiche der beiden ersten Gruppen mit insgesamt 17 F/~llen ergaben eine sehr gute ~bereinstimmung der Werte, die durch beide Methoden gefunden wurden. Die Abweichungen betragen im Mittel nur =h 0,1 #. 16 F/ille ergeben Differenzen yon wcniger Ms 0,2/~, nur 1 Fall zeigt gegeniiber der KontroUmessung einen um 0,4 kleineren Wert ohne ersiehtlichen Grund. Keller komm6 bei seinen Untersuchungen bier zu ~hnlichen Ergebnissen. In dem eben erwdhnten Bereich, besonders aber im Bereich der lVorm zwischen 7,3 und 7,7 # stimmen unsere Kontrollbe/unde mit der Skala des Erythrocytometers gut iiberein.

In den beiden anderen Gruppen finden sich dagegen sehr deutliche Abweichungen der KontroUmessungen im Vergleich zum Bockschen A pparat. Das Bocksche Ger/~t zeigt dabei konstant zu niedrige Werte an, und zwar liegen im Bereich der mikrometrisch gewonnenen Mittelwerte yon 8 bis 8,5/~, das bei unserem Material mit 17 F~illen vertreten ist, die Erythro- eytometerwerte um 3% niedriger als die Kontroilmessungen, im Be- reich von 8,5---8,75# mit 11 F~llen im Durchschnitt um 0,42t~ oder 5%, im Bereich yon 8 ,75--9# mit 3 F/~llen liegen sie um 0,7# oder um 8% und im Bereich yon 9,0--9,36 urn 0,9# oder 10% zu lfiedrig; der hSchstgefundene Unterschied land sich in der letzten Gruppe mit 1,01 # Differenz. Keller finder in seiner 2. und 3. Gruppe im Einzelfall bis 0,4 # Abweichungen des Erythrocytometerwertes yon der Kontroll- messung. Im Mittel gibt cr bei Makrocytosen eine Differenz yon - - 0,1 # gegenfiber seinen Kontrollmessungen an. I)emnach findet auch Keller etwas zu niedrige Werte bei Erythrocytometermessung. Sein Material, das hauptsi~chlich aus Perniciosaf~llen besteht, gruppiert sich um 8,25/4 wo auch wir noch nicht die bedeutenden Differenzen zwischen Erythro- cytometer und mikroskopischer Nfessung gefunden haben.

Dem Einwande , da[3 die yon uns gefundenen Differenzen sich aus der Eigenart unseres Untersuchungsmaterials, das ja haupts/~chlich yon Leber- kranken gewormen wurdc, erld/~re, wird dadurch begegnet, daf3 auch bei leberkranken Patienten, deren mittlerer Erythrocytendurchmesser unter 8~t gelegen ist, mit beiden Methoden sich sehr gut angen/~herte Werte erzielen lassen. Wir glauben, dal3 aus der Schwierigkeit, eine

9*

132 Herbert Luckner und Franz Tilgcr:

geniigend gro[lc 1V[engc cxtrcmer Werte zur experimentellen Festlegung der Skalcntcilc zu crhalten, sich die jc tz t yon uns aufgcfundencn Ungenauig- keiten erkl/iren lassen. Zur Beurteilung der Skala unter 7/~ s tand uns nur 1 Fall mit mehreren Messungen zur Verffigung. Hicr scheint die ~bere ins t immung besser als im oberen Bereich dcr Skala. Bei An- bringung der oben gegebenen, entsprechenden Korrekturen ist die Brauch- barkeit des Apparates aber auch ffir die Ext remc mOglich.

Wir steUen also/est: Die Verwe.ndung des Bockschen A pparates bedeutet eine grofle Beschleunigun 9 der Messung der Erythrocytendurchmesser bei einer Genauiffkeit, die ihn im Bereich yon 7--8/~ ohne weiteres, im Bereich yon 8E~, hack Anbringung yon Korrekturen ncben klinisch praktischen Untersuchungen auch [iir wissenschaftliche Serienuntersuchungen geeignet erschcincn lasscn. Voraussetzung fiir den Gebrauch des Apparates ist die Erkennung der Gren~n seiner Anwendbarkeit bei Leukocytosen iiber 50 000 und bei Andimien unter 1.5 Mill. Zellen ; auch bei h6hcrer Ery th ro - cytcnzahl mit sehr niedrigcm F/i, rbcindex ist die McBgenauigkeit becin- tr/i, chtigt. Eine weitere Voraussetzung fiir die Anwcndung des Apparates ist cinc sorgf/~ltige ~ b u n g der Ablesung; cs erscheint zweckmitl3ig, in jcdcm Fall das Mittel von 10 Ablcsungen als Durchmesser anzunchmcn. Die Beurteilung dcr Anisocytosc aus der Breitc der Farbr ingc gesta t tc t nur eincn sehr oberfl/ichlichcn qual i ta t ivcn Eindruck.

Besp rechung der bei Lebererkrankungen gefundenen Ergebnisse. Wie schon oben ausgcfiihrt, ist die Vergr61~erung des mitt leren Ery-

throcytendurchmessers seit l/ingerer Zeit bekannt , das S y m p t o m hat aber erst seit Einfiihrung der Lebertherapie grSl~cres Interesse und inten- sive Bcarbei tung gefunden. Zun/tchst imponicrte vor allem bei Leber- cirrhosen die starke Verschiebunq der Erythrocytendurchmesser nach der Seite der Makrocytose. Dementsprcchend linden sich die genaucsten An- gaben fiber die Durchmesserver/inderungen und die Verteilung der einzelnen Gr6Bengruppen bei dieser Erkrankung.

Wir fanden in der uns zuganglichen Literatur etwa 100 vondlescm Gesichtspunkte bearbeitete Fallc, bei dencn zu einem tiberwiegenden Prozentsatz deutlichc Makro- cytoscn nachgewiesen wurden. Gram, Meulengracht, Gamna, Holler und Kudelka u.a. linden in 70--90% ihrer Fallc Vergr61~crungen, Cheney unter 23 F/~llen yon Lcber- cirrho~ llmal erh6hte Wcrtc. Weniger einheitlich sind die Angaben, die bei andcren Lebcrkrankheiten fiber Blutbildverandcrungen bcrichten. Wintrobe und Shumaker linden bci 43 Fallen yon Lebercrkrankungen llmal Makrocytosen, v. B6ros findet bei 4 F/tllen, Holler und Kudelka bei 1 Fall, Malamos bei 4 F/tllen von Icterus catarrhalis deutliche Durchmesscrerh6hungen. In 3 Fallen yon Ictcrus catarrhalis, tiber die Giinther berichtct, war eine Abweichung yon der Norm nicht festzustellen. Bei F/~llen yon Stauungsiktcrus infolge yon Carcinom oder SteinverschluB wird yon den eben gcnannten Autoren meist eine Erh6hung der Wcrte gefundcn; auBcr- dem berichtet v. B6ros bei 5 Fallen w)n Salvarsaniktcrus tiber entsprcchendc Ver- anderungen. Malamos wcist unter 8 untersuchten Fallen yon Stauungslcber bei Hcrzinsuffizienz 2real einc gcringe Makrocytosc nach, bei 5 Cholecystopathicn ohne Ikterus und ohne wesentliche Schii, digung des Lcberparenchyms fand er keine Normabweichungen. Es finden sich noch einigc Angaben in dcr Literatur tiber

Bestimmung des mittlcrcn Erythrocytcndurchmessers. 133

das Auftreten yon Makrocytoscn bei seltencr beobachtetcn Leberparenchym- erkrankungcn (Weilsche Krankheit).

Bei sdmtlichen yon ur~ unlersuchten F~illen yon Lebererkrankungen findet sich in ihrem Verlauf eine deutlich als solche ansprechbare A bweichung vom normalen mittleren Erythrocytendurchmesser. - - Ein Fall von h~mo- lytischem I]cterus zeigt die bei diescr Erkrankung regelm~I3ig beobachtete Mikrocytose, was bemerkenswert ist, weft bei diesem FaU vor 2 Jahren eine Splenektomie gemacht wurde und von den meisten Autoren danaeh eine Ann~Lherung der erniedrigten zu fast normalen Werten beriehtet wird. Bei Fall 7 handeltc es sich um eine beqinnende Lebercirrh~)se nach Bangscher Kranlcheit; die Durchmesserwerte halten sich wi~hrend der Beobachtungszeit wenig fiber der oberen Grenze der Norm. Entspreehend frfiheren Beobaehtungen zeigen auch unsere 7 F~ille yon Lebercirrhose bei hohem, mittlerem Erythrecytendurchmesser eine nur wenig fiber der yon uns angenommenen Normalgrcnze yon 3 tt gelegcne Anisocytose. Bei Fall 10 steigt unter gleichzeitigem Absinken des Erythrocytendurch- messers nach starker Oesophagusvaricenblutung die Variationsbreite deut- lich an. Auch alle Fitlle yon Ikterus bei Stein- oder Ca-Verschlufl - - wir beobachtcten 7 F~lle - - und die untersuchten 11 Fiille yon /catar- rhaliachem Ikterus zeigen hohe Durchmesscrwerte. Zah~n von iiber 9 t t fiir den mittleren Ery-Durchmesser beobachteten wir in 2 F~llen, einmal bei einer subal~uten Leberdy,s.trophie bei normalen Werten ffir Erythro- cytenzahl und H~moglobin. Der 2. Fall, der uns seit Jahren wegen perniciZser A ~ i m i e bekannt war, kam mit schwerem Ikterus, dabei aber ganz normalem Iib.- und Ery-Werten, zur Aufnahme. Der Verdacht auf Careinom mit VersehluBikterus hat sich naeh genauester Beobachtung und durch den Verlauf nieht best~tigt. Solange der Ikterus bei diesem Patienten anhielt, waren die Ery-Durchmesser (lie hSehsten yon uns beobaehteten; so hohe Werte, wie sie Holler und Kudelka und Malamos bei Cin'hosen beschreiben, h~ben wir allerdings nie gefunden. Wir haben den Fall auch nach Abklingen des Ikterus welter beobachtet und cin Absinken tier Durchmcsserwerte auf ctwa 8jr bei dauernd gutem sonstigen Blutstatus ermittelt. Die Anisocytose war bei dem Fall wiihrend der ganzen Beobachtungszeit nur wenig fiber dem mittleren Normwert. Man hat den Eindruck, als ob sich die Makrocytose im Gefolge der Leber- krankheit auf die bereits infolge der Perniciosa bestehende gewissermaBen aufgepfropft hat. Bei 3 F~tllen yon Verschlui~ikterais sahen wir, ~hnlich wie bei dem Fall mit Varicenblutungen, im Gefolge der Opcrationsangmie ein deut]iches Absinken der mittleren Durchmesserwerte. Es handelt sich bier um den EinfluB der bei Blutungsanhmien und anderen einfachen An~imien bekannten Regenerationserscheinung mit Mikrocytose.

Die Tabelle zeigt im einzelnen die grol3e RegehniiBigkeit, mit der bei unserem Material Vergr513erungen des Ery-Durehmessers aufzufinden sind. Bei allen yon uns untersuchten Fiillen handelt es sich um diffuse I~ber- parenehymsch~digungen aller Grade. Bei lokalisiertcn Erkrankungen,

134 Herbert Luckner mad Franz Tilger:

T a b e l l e f iber d i e E r g e b n i s s e be i L e b e r k r a n k h e i t e n . (Die mittleren Durchmesserwerte der Erythrocyten und ihre Variationsbreiten

wurden dutch mikrometrische Messungen gewormen.)

I ] Normales Blur Datum

I t h r o - [ ~ 5 ~1F.I. w~rt Var . -Bre i t e ,. ~yten]~ ~.. I in

1. 2. 3. 4.

5.

6 .

7.

8.

9.

10.

II .

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19. 20.

21.

22. 23. 24.

Sp. Sti. Ra. Ti.

Si. Lues III . Pfortaderthromhose

He. Lues III .

Wu. bcginnende Cirr. nach Ban#

Steg. beginnende Cirr.

Fa. Cirr. naeh Banq

Ma., blutende Oeso- phagusvaricen nach Blutung

Fr. W.

Kra. Gallengangsc~rcinom nach Operation

Ka. GaUengangscareinom nach Operation

Jti., Lebercarcinom Sii., Gallenblasencarcinom

operiert Fr. St.

SteinversehluB operiert

Fr. Kripp., Steinikterus

H61. akute Leber- dystrophie

Fii. La.

S~.

Galv, Koh. Bau.

Normales Blur. 7,34 7,4 7,51 7,6

Cirrhosen. 4,1 80 0,97 7,98

- - - - - - 8,21 3,4 66 0,97 8,27 3,9 70 0,89 8,84 5,01 102 1,02 7,75 4,9 100 1,02 7,75 4,2 87 1,03 8,61 3,9, ~ 80 1,02 8,84 3,8 66 0,86 7,92 4,5 66 0,86 8,03

4,7: 50 0,60 8,6 2,7{ 45 0,86 (8,32) - - - - 8,38

' ! 8 - ~

~tauungsikterus. 3,5 72 1,02] 8,21 2,5 40 0,8 J(7,69) 4,0 83 1,03 8,15

(7,63) - - - - - - 8,67

2,0 35 1,03 8,27

2,6 61 1,05 8,67 t 2,9 62 0,96 8,56 2,0 32 0,75 (8,27] 4,2 82 0,88 7,98

I 8,361 Icterus catarrhalis. 4,86 103 1,07 8,67

- - - - - - 9 , 1 3

4,8 104 1,08 1 8,27 I

]4,7 98 1,04 8,67 5,1 83 0,84 8,50 5,3 117 1,10 8,32 5,0 100 1,0 8,67 4,64 91 0,98 8,56 3,4 79 1,03 8,4 5,13 103 1,0 8,44

6,2 8 =2,2 i] :8 6,42--8,35 ~ 1,93 8. 6,07--8,96~2,89 21: 8. 6,35--=-8,67=2,14 5.

2,27

5,95---9,42 == 5,47 6,47--10,58=4,11 6,71--9,65 ~ 2,94 6,24---10,11=3,87 6,07--10,46~4,39 6,24--9,19=2,85 7,11--10,17 ~ 3,06 7,34--11,16= 3,82 6,47---9,71 23,24 4,84--10,36~5,22

6,19--10,52=4,33 4,97--10,88=5,91 6,50--10,34:3,84

6,59--9,54= 2,95 6,3--8,96~2,86 6,24--10,65=3,87 4,51--9,6525,14 6,71--10,06~3,35 6,88--9,54----2,66

6,01--10,08=4,97 6,88--10,69=3,81 6,71--10,11=3,4 6,71--9,13 = 2,42

6,24--10,69=4,25 7,05--10,46=3,41 6,59--9,56=3,06 6,42--9,88 ~ 3,46 5,95--9,83 = 3,88 6,42--9,94~ 3,52 6,24---10,4~4,16 7,24--10,23=2,99 3,55--10,52=7,27 6,76--9,60=-2,84

29. 10. 30. 10. 23. 3.

5.4. 21.3. 18. 5. 8.3. 5.4. 1.3. 5.5.

4. 10.

1~ 3. 12.3. 10. 8. 22.8. 27.3. 13.8.

10, 4. 24. 4. i13. 8. 125, 6.

14. 8. 19. 8. 5.9.

10. 8. 21.8. 26. 3. 5.4. 7.9.

29. 10. 5.4.

Bestimmung des mit$1eren Ery~hrocytendurchmcssers. 135

F o r t s e t z u n g de r Tabe l le .

I Nr. Name [Ery- ~ . ~ Mittel-

w~t [cytenj~ "~" I

Normales Blur

Var . -Bre i t e in Datum

25. 26. 27.

28. 29.

30.

O1. Chr.

Ru., leichter Ikterus rasche Besserung

Schell. We.

rasche Besserung Scha. scit Jahrcn

pernic. An/imie

Icterus catarrhalis. 4,7 5,05 4,2 4,28 3,6 4,36

4,52

95 100 88 89 80

100

88

0,98 8,03 1,0 8,96 0,93 8,44 0,92 (7,28) 1,0 8,09 1,04 8,09 - - (7,63)

0,96 9,36 - - 9 , 1 9

5,84--9,48 = 3,64 7,28--10,0=2,72 5,95--9,42 ~ 3,47 6,01--8,67=2,66 5,95--9,42 = 3,12 6,30--9,42=3,12 6,13--9,08=2,95 7,11--10,81=3,74 7,4---10,58=3,18

29.9. 5.4. 4.5.

29.5. 29.5. 10. 8. 22.8.

5.5. 16.5.

Stauungsleber bei Herzinsu//izienz. 31. Ste. [ 14,7585~ I 1 , 0 8 ~ 0 3 6 , 9 4 - - 9 , 2 5 = 2 , 3 1 32. Je. 81506,65--10,34=3,69 33. Kr. 12,3 1~ 7,926,01--9 ,48=3,47

E H~imolytischer Ikterus.

34. I A. 14,691103 I 1,09 I 6,71 [ 5,14---8,03=2,89 I

z. B. Tumormetas tasen in der Leber, bei ohne Lebersch/~digung vcr- laufenden Cholecystopathien usw. ergeben sich kcine Ver/~nderungen. Malamos berichtete kfirzlich fiber 7 derartige F~lle.

Die Annahme Grams, der sich Meulengracht anschloB, dab eine Ab- Mingigkeit der Malcrocytose yon der Schwere des Ikteru~ bestehe, ha t sieh in der Folge nicht best/~tigt. V. Bdros, Holler und Kudellca, Gi~nt~r, Schulten und Malamos sind sich auf Grund ihrer Beobachtungen d~rfiber einig, dab eine solche Beziehung nieht besteht. Aueh wir fanden bei unserem Material keinerlei AbMingigkeit in dem genannten Sinn. Um nur ein Beispiel zu nenuen, ffihren wir Fall 28 an, bei dem trotz der extensiven Bilirubin~mie von fiber 30 mg-% - - aber auffallend geringen Erseheinunge n einer Leberinsuffizienz im Vergleich zu anderen :F/illen - - eine nur geringe ~[akrocytose aufweist. Unscrer Meimmg naeh ist auch der Grad der Chol/~mie, der in den F~llen yon Verschlul]ikterus besonders deutlich zum Ausdruck kommen muB, nicht im Zusammenhang mit dem Auftre tcn einer Durchmesservergr58erung zu bringen.

AuBerdem konnten wir an unserem Material keinerlei AbMingigkeit des Grades der Makrocytose vom Grade der An~imie und vom F~irbeindex beobachten. Im Vcrlauf der Lebererkrankung fanden wir bei den Fi~llen, die zur Ausheilung kamen, ein langsames Absinken des Ery-Durchmessers . Doch hielt sich,/ ihnlich wie es yon den feineren Leberfunktionsprfifungen bekannt ist, noch lange nach der klinisehen Hcilung der mittlere Ery- Durehmesser bei den meisten Fifllcn an den obersten Grenzen der Norm

136 Herbert Luckner und Franz Tilger:

oder auch dariiber. Bei den operierten F~tllen und nach Blutungen kam es, wie schon erw~hnt, zum Absinken der Durchmesserwerte und Ver- gr6Bcrung der Anisocytose. Bei den l~llen mit Vcrschlechterung des Krankheitsbildes wurde auch meist die Makrocytose ausgesprochener. Die sich daraus ergebende Vermutung, dab die Makrocytose im Zusammen- hang mit dem Grade der Leberinsu//izienz steht, ist schon dutch v. Bdros ausgesprochen worden. Wir haben unter demselben Eindruck zusammcn mit dem klinischen Bilde den AusfaU der an der Klinik iiblichen Leber- funktionspriifungen (Blutzuckerkurve nach Galaktosebelastung, l~est- stickstoff, Aminos/iuren- und Ammoniakausseheidungen im Ham) mit dem Grade der Makrocytose verglichen, ohne ein einheithches Ergebnis zu erhalten. Von diesen Gesichtspunkten aus ist demnach die zur Makro- cytose fiihrende Leberdysfunktion nicht zu fassen.

Es ist zu er6rtern, ob eine Makrocytose bewirkende Dys/unktion d~r Leber direkt dutch Einwirkung au/ die Zellen im str6memten Blur ent- steht, o~r ob die Verdinderung sich au/ dem Umwe9 iiber den erythropoeti- schen Afrparat abspidt. Die Untersuchungen yon Wiechmann und Schiir- meyer ergaben, dab _~nderungen des mittleren Ery-Durchmessers regel- m/~Big schon normalerweise vorkommen. Die genannten Autoren konnten zeigen, dab der mittlere Ery-Durchmesser im arteriellen Blur um etwa 0,5 # kleiner ist als im ven6scn, Befunde, die von Masel und Einhorn best~tigt wurden. Wiechmann und Schiirmeyer fanden weiter eine Durch- messervergr6Berung im Schlaf - - vermutlich wegen Verschicbung der Stoffwechsellage nach der sauren Seite hin - - und glauben, dab die Durch- messervergr6Berung nach schweren Anstrengungen infolge CO2-Uber- ladung des Blutes sogar als Kreislauffunktionspriifung verwertet werden kSnnte. Demgegeniiber steht die Angabe yon Mikrocytose mit groBem Zellvolumen bei diabetischer und kiinstlich mit Salzs/iuregabe erzielter Azidose von Horwitz.

Bei Lebererkrankungen sind aber Verschiebungen der Plasmazusam- mensetzung in diesem Sinne nicht zu erwarten. Gegen eine Eatstehung der Makrocytose aus rein physikalischen Bedingungen spricht auBerdem die ErhShung der osmotischen Resistenz der roten BlutkSrperchen Ikteriseher. Malamos weist an 2 F/~llen naeh, dab sich eine Makrocytose schon 2 4 Tage nach Entstehung eines toxischen Ikterus (naeh post- h/~morrhagischer Pneumonie und Sepsis) entwickeln kann und glaubt daraus eher auf eine Entstehung der Makrocytose im kreisenden Blut schlieBen zu miissen. Doeh ist demgegeniiber zu sagen, dab die Leber- sehi~digung, die bei schweren Infektcn hi~ufig ist, vermutlich schon lange vor Auftreten des lkterus bestanden hat. Es sprechen demnach auch diese F/~lle nicht gegen die Annahme eines myelogenen Ursprunges der Makrocytosen. Dafiir sprechen auch die :F/~lle, die bei Lebererkrankungen h/~ufiger beobachtet werden, bei denen eine Erh6hung des F/irbeindex nachzuweisen ist. Die in einigen unserer F/~lle immerhin deutliche Aniso- cytose findet aueh mit der Annahme einer Entstehung der Makroeytose

Bestimmung des mittlcren Erythrocytendurchmc~sers. ]37

durch Wirkung der Leberdysfunktion auf den erythropoetischen Apparat eine bessere Erkliirung.

Wit glauben demnach, dab entscheidende Griinde liar eine Entstehung der ~la,]crocytosen bei Lebererkranlcungen im erythropoetischen Al~parat ~'elbst sprechen, oder daB, anders ausgedriickt, irgendein Agens bei der Leberdys[unktion au/ die Erythropoese einen Reiz zur Bildung gr6flerer Zellen ausi~bt. Die Annahme eines Zusammenhanges zwische,u Erythro- posse bei Lcbererkrankungen und bei pemficiSscr An~mie licgt sehr nahc und ist von ciner Reihe yon Autoren, zusammenfassend yon Schulten, besprochen worden. Bei Zugrundelegung der Ca~tleschen Annahme eincs intrinsic faktors ist dann das Feh/en dieses Stoffes in der Leber das Ge- meinsame bei beiden Syndromen. Die Atiologie der einzelnen Krankheits- bilder kann dabei als ganz verschieden angenommen werden.

Es gibt eine Rcihe yon Beobachtungen (Eppinger, v. Bdro,~, Remen), nach dencn perniciSse Anemic und Cirrhose beim sclben Patienten vorgekommen sind. Schulten und .Malamos wciscn auf die Ahnlichkcit des Blutbildes bci ciner Renfission yon perniciSscr An~tmie und bei Lcbercirrhoscn hin. Goldhamer, Milton, Isaacs und Stur.qis verSffcntlichen Experiment, in dencn die Bezichungcn bcsonders deut- lich werden. Sie stelltcn aus Menschcnlebcra Extrakte her und fanden sie gegen pcrnici6se Anemic gut wirksam. Dic Lebcr eines ungcnfigcnd und erfolglos be- handelten K_rankcn mit pcrnici6scr An~tmic und die cines Kranken mit Lcbcr- cirrhose war vollst/mdig unwirksam. Ein Extrakt, der yon dcr Lebcr cincr akutcn gelben Leberatrophie mit makrocyt~rer An~mie gewonncn wurde, war allerdings wirk~m. ])ic Veffasser nehmen an, dab die makrocyt~rcn An~micn bei Leber- erkrankungen auf demselben Mangel beruhcn wic die bei pernici6ser An~tmie.

Die F/~lle mit Leberstauung bei Herzin,~u//izienz erfordern eine gcson- derte Besprechung. 3 yon uns mit Zeichenapparat, 2 mit Erythrocyto- meter gemessene F/ille mit klinisch lange bestehender Leberstauung zeigen Erh6hung des mittleren Ery-Durchmessers bei normaler Anisocytose. Die DurchmessererhShung wurde allerdings nicht so hoehgradig wie bei den anderen Lebererkrankungen gefunden.

Mal~amos fand bci 3 yon 8 F~tllcn eine geringe Makrocytosc; Frank und Hart- ~ann tcilen 6 F~tlle yon Makrocytose bci schwerem Versagen des rechtcn Hcrzcns, Iktcrus und Cya.nose mit; bei 2 diescr F~lle wurde autoptisch Lebcratrophie ge- funden.

In unseren F~llen, yon denen einer eine schwere An~tmie, die fibrigen normale Erythrocyten- uad Hgb.-Werte zeigten, ist es schwer zu ent- scheiden, ob, wie Malamos nach den oben mitgeteilten Untersuchungen yon Wiechmann und Schi~rmeyer annimmt, die Makrocytose im strSmen- den Blut entstand oder auf die Lebersch~idigung zurfickzufiihren ist. Nach Masel und Einhorn wird bei dekompensierten Mitralfehlern der Ery-Durchmesser im arteriellen Tell des Gef~]systems grSl~er, im venSsen Blut scheinen die Erys eher ldeiner zu werden. ~Tir haben bei 36 Patien- ten mit t[erzkrankheiten, deren Blut wir mit dem Bockschen Apparat untersuchten und die zum Tell schwerste Dekompensationserscheinungcn aufwiesen, nur in den F~llen Makrocytose gefunden, bei denen die Leber- stauung besonders ausgepr~gt war und lange Zeit angehalten hatte. Es

138 Herbert Luckner und Franz Tflger:

erscheint uns diesem Befunde nach wahrseheinlicher, die I~bersch~di- gung fiir das Zustandekommen der Makroeytosen bei Herzinsuffizienz verantwortlich zu machen. Bei dieser Auffassung wiirde aueh eine Er- kli~rung der bei schwersten Herzinsuffizienzen auftretenden An~mien mSglich sein.

Messunge~ mit Erythroeytometer bei verschiedenen Krankheiten. Vr untersuchten yon 400 Patienten ann~hernd 1600 Ausstriche.

Bei 100 Gesunden fanden wir mit dem Erythrocytometer in 50% der FMle Werte zwischen 7,4---7,6/~, in 27% der F~lle zwischen 7,5---7,74 # und in 23% der F~,lle zwisehen 7,3--7,4/~. Wir linden somit in vSlliger ~bereinst immung mit Boclc einen Normbereich von 7,3--7,7f~ fiir den mittleren Ery-Durchmesser.

Das yon den Kranken gewonnene Material ordneten wit in Gruppen, und zwar: Magen-Darmkrankheiten, Blutkrankheiten und An~mien, Herz- und Gef~Berkrankungen und schlieBlich eine Gruppe, in der das rest- liche Material zusammengefaBt ist.

Wir fanden in 11 F~llen mit normazider Gastritis bei einem Schwan- kungsbereich zwischen 7,2--7,75/~ einen aus allen F~llen errechneten mittleren Ery-Durchmesser yon 7,46 #, also ein vSllig im Normbereich liegender Befund. Bei 20 untersuchten F~llen yon hyperazider Gastritis, Ulcu~, ventriculi und Ulcus duodeni waren die entspreehenden Zahlen 7,55/~ {fir das Durchmessermaterial aller F~lle, mit Werten zwisehen 7,34 und 8,28/~. Der letzgenannte, ganz aus der Reihe der fibrigen fallende hohe Wert fand sich bei einem Fall yon Ulcus duodeni. Die genaue Untersuchung des Patienten ergab keinerlei Anhalt, diese aus der Reihe {allende Beobachtung zu erkls Insbesondere fanden wir bei dem Patienten kein Zeichen {iir StSrungen der auBersekretorischen Pankreas- funktion, bei der Holler und Kudelka Makrocytosen beobachtet haben, und keine An~mie. Es sei erw~hnt, dab wir in einem Fall yon Pankreas- tumor mit sichergestellter StSrung der inner- und auBersekretorischen Pankreasfunktion einen normalen Durchmesserwert fanden. Bei 3 F~,llen yon anazider Gastritis war bei einer Schwankungsbreite der einzelnen F~lle zwischen 7,5 und 7,93 # das Mittcl 7,66#.

Einen Fall yon achlorhydrischer Andmie konnten wir genauer be- obachten. Die 38j~hrige Patientin zeigte bis ins Detail den Befund der schon yon Einhorn und Faber mitgeteilten, abet erst seit den Arbeiten yon Kaznelson, Bode und Krumm, Morawitz, Schulten u. a. wieder st~ixker beachteten Erkrankung. Es land sich bei der Patientin eine An~mie yon 3,8 .Mill. Zellen bei einem F~rbeindex yon 0,7. Bei dieser Erkrankung ist in einer groflen Reihe einheitlicher Befunde eine Mikrocytose ge- funden worden. In unserem Falle konnten wir in wiederholten Unter- suchungen Werte zwischen 7,8 und 7,9/~ im Erythrocytometer nach- weisen, die sich auch bei Kontrollmessungen best~tigten.

Bes$immung des mittleren Erythrocytendurchmessers. 139

Auf die Bedeutung chronischer Magen-Darmcrkrankungcn ftir die Entstehung hypo- und hyperchromcr An/~mien ist schon durch Grawitz vor langer Zeit hinge- wiesen wordcn. In letzter Zcit sctzen sich eine Reihe yon Autoren in zusammcn- fasscnden Arbeiten, besonders qutzeit, Ito/], Schulten u.a., fiir eine enge innere Verwandtschaft zwischcn dieser Erkrankung und dcr perniciSsen An/~mie ein. Gutzeit sieht das Gcmcinsame in gastroenteritischen chronischen Zustandcn. Die genannten Autoren und welter Gram, Willson, Pateck und t~ecker u. a. konn~n in vcrschiedenen F/~llen in eincr Familie bei Geschwistern nebeneinander perniciSse und achlorhydrische An~imic, ja sogar gclegcntlich den t~bergang der einen in die andcre Erkrankung bcobachten. Ho]] und Beebe und Leugs finden, dab bei einigen Erkrankten mit pernici0scr An/~mie nach anfi~nglichem Erfolg mit hohen Lebcr- dosen crst auf Fe.-Mcdikation eine wcitcre Bcsserung zu crzielen war und umgekehrt, dal3 achlorhydrische Anamien auf Lebertherapie ansprcchen. Wir glauben, dal3 es sich auch bci dem yon uns untersuchten Fall, dessen An/~mie tibrigens gut auf Eisenbehandlung ansprach, ebenfalls um eine ~bergangsform handelt.

Schlief~lich fanden wir in 4 F/illen von mittelschwerer Colitis ohne wesentliche An/s Durchmesserwerte, die zwischen 7,58---7,9# und einem Mittel yon 7,70 im oberen Bereich der Norm liegen, ttLhnliche Werte finden sich 2mal bei Holler und Kudelka, die allerdings Colitiden mit hochgradigen An/imien besehreiben. Andere Untersuchungen dar- fiber sind uns nicht bekannt, doch lassen die bei ehronischen Diekdarm- erkrankungen h/~ufiger beobaehtcten hypcrehromen An/~mien auch hohe Durehmesserwerte vermuten. Auch hier dr/ingt sich die Vermutung auf, dab es sich bei diesen Erkrankungen um mit der perniciSsen An/imie verwandte Zust/inde handelt ; sie finder durch die kfirzlich yon Schemesky beobachtete Wirksamkeit von Schweinedickdarm bei der Behandlung der pernieiSsen An/~mie eine gewisse Best/~tigung.

Es ergeben sich somit bei Lebererkrankungen, bei pernici6ser Aniimie und bei gewissen chronischen Krankheitszus~nden im Magen-Darmkanal einander dihnlic~ Wirkunqen auf die Erythropoese, die auf eine tiefe innere Verwandtschaft der Pathogenese dieser Erkrankungen schliel3en lassen. Verschiedene /itiologisehe Momente kSrmen bei den genannten Erkran- kungen ~ihnliche Zust/~nde auslSsen. Bei der Annahme der Cast/eschen Vorstellungen fiber das Antiperniciosaprinzip w~re im Falle der Magen- Damerkrankungen die Bereitung des Stoffes, im Falle der Lebererkran- kungen seine Speicherung und die yon ihm ausgehende Beeinflussung des erythropoetischen Apparates gestSrt.

Die 30 yon uns untersuchten F/s mit sekund/~rer An~imie teilten wir nach den Vorg/~ngen von v. Bdros in reqenerative und arreqenerative Formen. Bei den 12 F~llen der ers~n Gruppe-- es handelte sich meist um Blutungs- aniimien - - fand sich ein mittlerer Durchmesser yon 7,5/x und eine Schwankungsbreitc von 7,4 7,9/~. Ein von uns nach akuter schwerer Ulcusblutung im ganzen Krankheitsverlauf genau beobaehteter Patient hattc anfangs Werte von 7,9/~, die mit der Besserung des Blutbildes bis auf 7,5 # abfielen. Die meisten Autoren findezt nach akuten Blutungen eiu i~hnliehes Verhalten, w/~hrend bei h/~ufigeren und kleineren Blutungen und einfachen Formen ehronischer Aniimie Versehiebung nach der mikro- cyt/~ren Seite besehrieben sind.

140 Herbert Luckner und Franz Tilger:

Der Mittelwert aus allen 18 F/illen mit arregenerativer Andimie h~lt sich mit 7,75t~ fiber der als Norm angegebenen Grenze. Die Werte schwanken im einzelnen zwischen 7,5 und 8,2 ~. Den Hauptantefl in dicscr Gruppe nehmen die F/~lle mit malignen Tumoren und unter ihnen wieder die F/ille mit Magencarcinom ein. Bei ihnen trifft man gleicher- maBen leicht erhShte Durchmesserwertc an. Auch hier scheint die eigen- tiimliche Beeinflussung der Erythrocytenregeneration bei chronischen Magen-Darmerkrankungen die Ursache zu sein.

Die Untersuchung von 3 F~llen echter PolycytMimie ergab in 2 F/i, llen I)urchmesserwerte zwischen 7,12 und 7,2tt, also deutlich erniedrigte Werte. Der 3. Fall und 1 Fall von Polygiobulie bei Pulmonalstenose blieben innerhalb der Norm. Giinther findet in einem von 4 Fis echter Polyglobulie eine Mikrocytose, Holler und Kudelka, J6rgensen und Warburg in je 2 F/~llen, Keller in einem Fall ein entsprechendes Verhalten.

Mit Naeqeli ist anzunehmen, dab die Erythro- und Leukopoese inner- sekretorisch hormonal reguliert ist. Ffir das rote Blutbild scheint der Einflu~ der Milz ein vorwiegend hemmender, der der Schilddriise ein aktivierender auf die Knochenmarksfunktion zu sein. Die Stellung der anderen innersekretorischen Drfisen ist noeh nicht siehergestellt. Wir suchten in einer Reihe innersekretorischer St6rungen die Auswirkung auf das rote Blutbild festzustellen.

Bei Hyperthyreosen finden Holler und Kudelka in 12 von 20 F/~llen, J6rgensen und Warburg in 4 F/illen, Malamos in 2 F/~llen eine Verkleine- rung des mittleren Durchmessers. Wir untersuehten 36 Patientinnen mit Basedow oder Thyreotoxikose - - bei allen land sieh normaler Blur- status - - und fanden ffir alle F/i, lle, die teils leichter, teils sehr schwerer Art waren, einen mittleren Durchmesser von 7,51/~, also ganz normale Werte. In einem recht schweren, hochtoxischen Fall fanden wir, wie Holler und Kudelka, einen erhShten Durchschnittswert von 8/~, in einem anderen Fall einen niedrigen Wert von 7,2 #.

B(ii Myxiidemen finden Holler und Kudelka bei 4 ihrer 5 Fiille Neigung zu Mikrocytose, wir fanden bei 2 Fallen von MyxSdem, bei 2 F/~llen mit pluriglanduldrer Insu[/izienz und bei 2 Patientinnen mit ovarieller Fettsucht nor~nale Werte. Ein Patient mit sicherem Hypophysentumor und AniT:mie hatte regelm/il3ig Werte zwischcn 8,0 und 8,1/~. Es scheint sieh bei StSrungen dieser inncrsekretorischen Dr/isen nur sehr gelegent- lich ein EinfluB auf die Erythrocy~ngr513e einzustcllcn, obwohl gerade unter Thyr()xineinflul] eine Anregung der Regeneration, die dann mikro- cyt~r verl/iuft, bekannt ist.

Untcr 8 F/illen yon Diabetes mellitus fanden wir 3mal Werte an der unteren Grenze der Norm. Fiir alle F/i, lle betrug der Durchmes~r im Mittel 7,46tt. Holler und Kudelka linden auch hier Neigung zur Ver- kleinerung, Wiechmann und Schiirmeyer normale Werte bei acidotischem Diabetes, nach Insulingabe eine Verminderung der Durchmesser. Uns

Bestimmung des mittleren Erythrocytendurchmessers. 141

fiel auf, dab sich die sonst bei Acidose beschriebene Durchmesserver- gr61lerung beim acidotischen Diabetiker nicht nachweisen lieg. Horwitz fand sogar bei diabetischer Acidose Erythrocytenverklehmrung.

lJnter den 36 von uns untersuchten Kreislau/kranken waren Kranke mit allen m6glichen, tei]weisc sehr schwer dekompensierten Iferzklappen- fehlern und I-Ierzmuskelinsuffizienzen. Nach den Untersuchungen yon Wiechmann und Schiirmeyer, die bei C02-1~berladung des Blutes Durch- messervergr61lenlngen gemessen haben, waren bei den schwcr dckompen- sierten F/~llen gro~e Erythroeytendurchmesser zu erwarten. Wir fanden solche Vergr66erungen nur an 5 der untersuchten F/~lle, (lie wir, wit schon oben ausgefiihrt, auf die Leberstauung, die bei solchen Fallen lange bestanden hatte, zur/ickfiihren m6chten.

170 der noch untersuchten Erkrankten fallen nicht in die bisher angefiihrten Krankhcitsgruppen. Es handelt sich um lnfektionskrank- heiten, Erkrankungen der Atmungsorgane, Gelenkerkrankungen, neuro- logisehe und funktionelle St6rungen. In keinem dieser Fi~lle, die natiir- lich normale Hb.- und Ery-Werte hatten, waren aus dem Normbereich fallende mittlere Ery-Gr6gen zu beobaehten. Doch sei 1 Fall von frischer Glomerulonephritis ohne wesentliche An/imie wegen seines niedrigen Wertes yon 7,11/z angefiihrt. Interessant scheint uns ferner die Beob- achtung ganz normaler Werte bei 4 F/fllen mi~ sog. stiller Ur/~mic, einer Er- krankung, bei der am ehesten Ji~ndcrungen der Ery-Gr6gen im str6menden Blur zu erwarten sind. Malamos tefite kfirzlich einen Fall yon chro- niseher Nephritis mit erh6hten Durchmcsserwerten mit.

Schlie61ich seien noch die Ergebnissc yon Versuchcn, die Bedeutung der Milz ffir den zu Rcde stehenden Fragenkomplex za erfassen, mit- geteflt. Es besteht ja kein Zweffel, (lab die i~V[ilz fiir EryChropo/~se und Blutmauserung eine wiehtige Rolle zukommt, die bcsonders bei dem Krankheitsbild des famili/iren Ikterus und der Polycyth/tmie interessiert. lnteressant sind die Bcfundc deutlicher Durchmesserverkleinerungen der Erythrocyt~n bei Tuberkulose und Lymphogranulomatose der Milz, die Holler und Kudelka in 3 F/~llen nachweisen. Nach den Untersuchungen von Frey und yon Barkrofl wird nach Adrenalininjektion das Mjlzdepot entleert, die gespeicherte Blutmcnge kann bis zu 5% der Blutmcnge im Krcislauf ausmachen. Wit fragten uns, ob cs nicht m6glich sei, einen EinfluB der aus dem Milzdepot ausgeworfenen Zcllen auf die mittlere Ery-Gr6Be im str6menden Blut nachzuwcisen. Wir spritzten zun/tchst normalcn Patienten 1 mg Adrenalin subcutan und nahmen dann sofort und welter in Abst/tnden yon 10 Min. his zu 75 Min. Blur aus dem Ohr- liippchen zur Untersuchung. In 5 yon den 6 bisher durchgefiihrten Untersuchungen zeigte sich mit groger Regelm/iBigkeit t in Absinken des Durchmessers, das bis zum Ende der Beobachtung anhielt. In einem Fall war der Unterschied gegenfiber dem Wert vet der Injektion 0,3~),35/~, eine Ernicdrigung yon 4,8%, in 2 )'/illen war die Differenz 0,25/L trod in 2 F/~llen zwischen 0,15 und 0,2 ,u. Dic geringe Zahl der Untersuchungen,

142 Herbert Luckner und Franz Tilgcr:

die bisher mSglich war, laBt ein endgiiltiges Urtefl fiber diese Methodik noch nieht zu. Immerhin scheinen diese Befunde, dureh Beobachtungen yon Heeres und Ruschen, die die Erythrocyten im Milzvenenblut kleiner und fragiler linden - - mit Neigung zur Bildung von Stechapfelform und diese Anderungen auf extracellulitr angreifendes Agens in der Milz be- ziehen - - , daffir zu sprechen, dab die erfaBten Unterschiede tats~ehlich auf die Blutauspressung der Milz zuriickzuffihren sind.

Zusammenfassung. 1. Es wird mit vergleichenden Kontrollmessungen die 1VIel3genauig-

keit des nach dem Pi]perschen Prinzips konstruierten Erythroeytometers naeh Bock geprfift und die Grenzen seiner Anwendung bestimmt. Un- richtige oder gar keine Ergebnisse erh~lt man 1. bei An~mien unter 1,5 Mill., bei gleichzeitig niedrigem F~rbeindex auch schon bei hSheren Erythroe~enzahlen, 2. bei Leukoeytosen fiber 50000 Zellen im mm a. Die Beurteilung der Anisocytose aus der Breite der Farbringe erlaubt nur eine ann~hernde Seh~tzung. Die Brauchbarkeit des Apparates be- st~tigt sich ffir klinische Zwecke und ffir wissenschaftliche Reihenunter- suchungen, bei denen es nur auf die Bestimmung der mittleren Erythro- cytendurchmesserwerte ankommt. In dem Bereich der Skala des Appa- rates ii~er 8/z sind Korrekturen zu den abgelesenen Werten anzubringen.

2. Bei 29 Fiillen yon Leberparenchymerkrankungen werden mil~ro- skopische Einzelmessungen der Erythrocytendurchmesser angestcllt und regelmal3ig Malcrocytosen mit Durchmessermittelwerten zwischen 7,75 und 9,39# (normal 7,3---7,7) gefunden. Die Variationsbreite als Aus- druck der Anisocytose liegt dabei im allgemeinen fiber der Norm. Die Ursaehe der Makrocytose ist in einer auf die Erythropoese wirkende Dysfunktion der Leber zu suchen, die aber mit den klinisch gebrauchlichen Funktionsprfifungen nicht zu fassen ist. Die pathogenetische Verwandt- schaft mit der pernici6sen An~mie wird als wahrscheinlich angesehen.

3. Es werden an einer gr613eren Anzahl yon Patienten mit dem Ery- throcytometer bei versehiedenen Krankheiten Erythrocytendurchmesscr- werte bestimmt und im Krankheitsverlauf verfolgt. Bei Hyperthyreosen, MyxSdemen und pluriglandularen Insuffizienzen werden normale Werte gefunden. Bei mit Insulin behandelten Diabetikern werden in 3 yon 8 Fallen niedrige Werte gefunden. Bei arregenerativcn Anamien wird eine leichte ErhShung des mittleren Ery-Durchmessers nachgewiesen, in 2 von 4 Fallen von Polyglobulie bestand eine Mikroeytose. Die ge- legentlich bei dekompensierten Herzerkrankungen gefundenen Durch- messererh5hungen werden auf die Leberstauung bezogen. Bei Magen- Darmerkrankungen werden insgesamt normale Werte, bei einem Fall von achlorhydrischer Anamie und 4 Fallen von Colitis die Durchmesser an der oberen Grenze der Norm gefunden. Ein pathogenetiseher Zu- sammenhang zwischen Lebererkrankung, perniciSser An~mie und chro- niseher Magen-Darmerkrankungen wird als wahrscheinlich angesehen.

Bes t immung des mi t t l e ren Ery th rocy tendurchmesse r s . 143

E s g e l i n g t n a e h A d r e n a l i n i n j c k t i o n e i n e l i~nger d a u e r n d e V e r ~ e i n e r u n g

d e r m i t t l e r e n E r y d u r c h m c s s e r n a c h z u w e i s e n , d i e a l s A u s d r u c k d e r A u s -

s c h i i t t u n g y o n in d e r Mi lz b c f i n d l i c h e n , k l e i n e r e n E r y t h r o c y t e n a u f -

ge ra in t w i r d .

L i t e r a t u r v e r z e i c h n i s .

Aub: Med. Klin . 1933 I, 779. - - Barkro/t, J . : Erg. Physiol . 25, 818 (1926). - Becker: Acta med. scand. (Stockh.) 75, 227 (1931). - - Beebe and Lewis: J . reed. Sci. 181, 796 (193l). - - .Bergansius, F. L.: Pflfigcrs Arch. 192, 118 (1921). - - Bethe: Diss. StraBburg 1891. - - Bock, H. E.: Kiln. Wschr . 1933 I, 1141 ; 1934 I, 335. - Miinch. reed. Wschr . 1934 II, 1646. - - Med. Kl in . 1934 I, 263. - - Bock, H . E . u. Griesbach: K]in. Wschr . 1933 I, 782. - - .Bode: Dtsch. Arch. klin. Med. 170, 165 (1931). - Bode u. Krumm: Fol. haemat . (Lpz.) 46, 220 (1932). - - .B6roG v.: Wien. Arch. klin. Med. 12, 243, 255 (1926); 14, 193, 219 (1927). - - Brugsch: Fol. haemat . (Lpz.) 45, 294 (1931). - - Cheney, B.: California Med. 39, H. 2 (1933). - - Collatz, B.: Pfliigers Arch. 220, 691 (1928). - - Dietrich: Fol. hmemat. (Lpz.) 50, 313 (1933). - Ehrlich: Dtsch . Arch. klin. Med. 30 ( 1 8 9 6 ) . - - E i n h o r n : Zit. nach Bode und Krumm. - Eisbrich: Pfliigers Arch. 203, 296 (1924). - Eppi~qer, H.: Die hepato- l ienalen Erkrankungen . Berl in 1920. - - Eve: Bri t . reed. J . 1929, 3575. - - Lance t 1928. - Faber: Med. Kl in . 5, 1310 (1909). - - F a b e r u. Ny/eldt: Erg. Med. 11,273 (1928). - Fischer: Mschr. Kinderhei lk . 63, 194 (1935). - - F r a n l c u. Hartmann: Klin. Wschr . 1931 1, 195. - - Gammt: Klin. Wschr . 1933 1, 348. - - Goldhamer, M. , Isox~ks and Sturgis: Amcr. J . reed. Sci. 188, 193 (1934). - - Gram: Acta reed. scand. (Stockh.) 3 | , 107 (1930). - - F o l . haemat . (Lpz.) 39, 461 (1930). - -Gi~nther , H.: Fol. haemat . (Lpz.) 35, 383 (1928); 37, 306 (1928). - - Dtsch. Arch. klin. Med. 161, 18 (1928); 162, 215 (1928). - - Gutzeit: Miinch. reed. Wschr . 1932 II, 1591. - - Heeres u..Russchen: ](,]in. Wschr . 1924 ]I, 2327. - - Ho]]: Erg. inn. Med. 46, 1 (1934). - - Mfinch. reed. Wschr . 1935],531 . - -HoUeru.K~wlelka:l) tsch.Arch. kl in .Mcd. 154,165,172 (1927). - Fol . haema t . (Lpz.) 35, 97 (1928). - - Horne[/er: l~fliigers Arch. 220,703 (1928). - Horwitz: Z. klin. Med. 113, 395 (1930). - - J6rgensen u. Warburg: Acta reed. scand. (Stockh.) 66, 109 (1927). - - Johannsen: Elemen te der exakten Erbl ichkci ts lehre , 3. Anfl . , 1926. - - Kaznelson, Weiner, I~ei~nann: Klin . Wschr . 1929 !, I071. - Keller: Z. klin. ]~led. 127, 132 (1935). - - Kribyer, .R.: Dtsch. recd. Wschr . 1933 II, 1855. --- Li~udas: Fol. haemat . (Lpz.) 49, 365 (1933). - - Loewy, Fr. E.: Klin . Wschr . 1925 I, 828. - - Malamos: Dtsch. Arch. klin. Med. 177, 209 (1935). - - Masel u. Einhorn: Dtsch. Arch. klin. Mcd. 167, 288 (1930). - - Meulengracht: Der ehronische, he red i~ re , famili~re, hi imolytische Ik terus , 1922. - - Morawitz: Arch. Verdgskrkh. 43, 450 (1928); 47, 305 (1930). - - Ndgeli: Blutkrankhe i ten und Blutdiagnost ik , 5. Aufl. Berlin 1 9 3 1 . - Ohno: Pfliigers Arch. 201, 376 ( 1 9 2 3 ) . - Ohno u. Oisevius: Pfliigers Arch. 210, 315 (1925). - - Pate]c: J . amer . reed. Assoc. 12 ( 1 9 1 1 ) . - - Pi~per: Fol. haemat . (Lpz.) 38, 320 (1929). - - Ki ln . Wschr. 1934 I, 62. - Pohle: Z. klin. Med. 106, 651 (1927). - - JPonder: Quart . J . exper. Physiel . 14, 371 (1924). - - Pont~r and Millar: Quart . J . exper . PhysioL 19, 145 (1928). - Ponder and Saslow: J . of Physiol . 70, 18, 169 (I930). - - Price-Jones: J . of Pa th . 23~ 371 (1920); 25, 487 (1922); 32, 479 (1929). - - Pryce: Lance t 1929, 2 7 5 . - J~emen: Med. Klin. 1932 I, 514. - - Sche~n~sky: Z. klin. Med. 128, H. 4 (1935). - - Schulten, H.: Dtsch. Arch. klin. Med. 172, 28 (1931). - - Mfinch. reed. Wschr . 1932 I, 6 6 5 . - Zbl. inn. Med. 54, 809 ( 1 9 3 3 ) . - :vIed. Kl in . 1933 I, 413. - - E r g . inn. ~Ied. 46, 236 (1934). - - Schulten, H. u. Malamos: I~ in . Wschr . 1932 II, 1338. - - Taub- mann: Klhl . Wschr . 1925 II, 2254. - - Wiechm~nn u. Schi~rm~yer: I)~sch. Arch. ldin. Med. 146, 364 (1925); 151,257 (1927). - Willson: J . amer. reed. Assoc. 1912, 767. - - Winlrobe and Shumaker: Bull. Hopkins Hosp. 52, 387 (1933). - - Witts: Lance t 1932, 495.