Arch. exper. Path. u. Pharmako]., Bd. 229, S. 505--512 (1956)

Aus dem Physiologisch-chemischen Institut der Johannes-Gutenberg-Universitat zu Mainz

Ober das Schicksal yon C14-Benzoes~iure und C14-p-Chlorbenzoes~iure im 0rganismus

Von H. L.CNG und K. LANG

Mat 3 Textabbildungen

(Eingegangen am 1. August 1956)

Im Zusammenhange mat der Verwendung von Benzoesaure bzw. substituierten Benzoesauren als chemische Konservierungsmittel ist die Frage einer eventuellen Speicherung dieser Substanzen im Organismus und ihres Verhaltens im Stoffwechsel yon Bedeutung.

Es ist schon lange bekannt, dam einverleibte Benzoesaure an Glyko- koll zu Hippursaure gebunden uud in dieser Form rasch und vollstandig im Harn ausgeschieden ward. BERNttAI~D U. Mitarb. 1 haben vor kurzem unter Verwendung yon C14-Benzoesaure gezeigt, dal~ peroral oder sub- cutan verabfolgte Benzoesaure innerhalb yon 24 Std nahezu vollstandig im t tarn ausgeschieden ward. Weiterhin konnten sie wahrscheinlich machen, dam Benzoesaure im Organismus nicht weiter veri~ndert ward. Das ausgeatmete Kohlendioxyd war nur ganz geringfiigig radioaktiv, und nach Verabreichung yon deuterierter Benzoesaure hatte die im Harn ausgeschiedene Benzoesaure, abgesehen yon der durch die Eigenpro- duktion der Substanz im Stoffwechsel bedingten Isotopenverdiinnung, denselben Deuteriumgehalt wie die verabfolgte. Immerhin war durch diese Versuche nicht ausgeschlossen, dal~ sich Bcnzoesaure im Organismus in bestimmten Organen anreichert, zumal da durch den Verteilungs- koeffizienten der Substanz zwischen Wasser und organischen LSsungs- mitteln eine Speicherung in lipoidreichen Organen durchaus denkbar ware. War haben daher die Frage einer eventuellen Speicherung unter Verwendung yon C14-Benzoesaure zu klaren versucht und unsere Unter- suchungen auch auf die p-Chlorbcnzoesaure ausgedehnt.

Methodik 1. Benzoes~ure-Pr~iparate. Es wurden verwandt Benzoes/~ure (C1400tt) mat

caner spezifischen Aktivit/~t yon 10,8 mC/g und p-Chlor-benzoes/~ure (C1400H) mat einer spezifischen Aktivit~t yon 13,7 mC/g.

Abgewogene Teile wurden unter vorsichtiger Zugabe yon 0,1 n NaOH in YVasser gelSst und ein pH yon 7,0---7,5 eingestellt. Nach Filtration durch eine Fritte G 4

Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 229 36

5()6 H. LA~¢; und K. La_x', :

wurden die L 6 s u n g e n im E i s seh rank a u f b e w a h r t . Die Dosis yon 50 m g war in 0,65 bis 1,0 ml LSsung en tha l t en . Von den L S sungen wurden a l iquote Teile e n t n o m m e n , in Megkolben ve rd i inn t mid davon mehre re Meltprfiparate zur S tanda rd i s i e rung der 1,6sungen mit; je ] ml gest t t t ig ter Ba(OH)a-L6sung e inge t rockne t und gemessen .

2. Radior*ktive M~,~u~ge~. Die Messungen erfolgten mi t einem Endfens te r - Z/ihlrohr der Fa . Fr ieseke und Hoepfner , Er langen, mi t einer Glimmerfol ie von 1,6 mg /cmK A b s c h i r m u n g , gleiehe Lage u n d gleicher A b s t a n d der Pr / ipara te waren e x a k t gew/ihr le is te t Die Zgh l rohr le i s tung wurde mi t e inem U m n - m~d e inem (?~a- S t a n d a r d iiberpriift , l )urch Mehr thch -Messungen wurden N e t z s c h u a n k u n g e n aus- geschal te t .

g. Tierver.suc]~e. Es wurden Alb inora t t en beiderlei Geschleehts im Gewicht yon 14:0 230 g ve rwand t . Die Tiere erhiel ten die a u f K 6 r p e r t e m p e r a t u r vorgew/ t rmte

o / I 0 0 l:i. : : ~ : = ~ _ . . . . . : . . . . ]

8 - - : i

I

o' qo-o- 800--z200 z600 2000 2~t00 2800 3200

Trockenma3se -

Abb, I. I a .~elbsfabsort~thntskur~e ffir (2x~ in einge- t rO( 'k l l t ' le l l l/attel gewebs o Ogeligt0II. 10()°ij AllS- I~etltt ~ ['[il' d(ql l ,cc l 'wer l lllit ;17 ll lg "l'I'o('ktqllllliSSt' a n g e ~ e t z l . I b Se lb s t a l~ so r l ) l i tmsku rve f(ir C H ill d e n T r u c k e n r i i c k s t l t n d , , n ~on ] ~ t h e r e x t r ~ k t e n yon Ilatt~'l lgtvw('beiL ll)IP~, At lSbet l t ( ~ f i i r dtql L e e r w e r t

Illit T1"o(tkt,llll/ll~s/, kh,iti(q ills 21) lllg a l i g e s o t z t

Dosis yon 5 0 r a g (in t),65 1,0 ml) aus einer Tuberku l inspr i t ze in die Bauchhghle il*jizierl. Die Ticre wurden his zur T 6 t u n g an e inem g m geltif~eten ()rt in Ntofl'wechs~q- kiHigen un t e rgeb raeh t ; der Not wurde durch ein engmaschigc.~ Drahts ieb aufgefbngcn, der Urin in einem Er l enmeye r -Ku lben , der 5 ml I n NaOH enthiel t . Kot mid Urin wurden titglich entfi ,rnt .

l. ~Yachwci.~ der ]tadioaktivitdt i~ d(n GesamtO~ylU~e~. Naeh w,r- schiedenen Zeitcn (I 23 Tage) wurden dio R a t t e n nach dem Ab- wiegen durch Genickschtag get61et I l l l d dur(:h Auf t r ennen der ( 'arot is e n t b h l h ' l . Ilia' K a d a v e r wurdon sotbrt zerlegt nnd die versch iedenen Gewebe nach dem Abspii len mi t Wasse r weiter verarbei te t , l)a in Vorversuchen tbslgestell t wurde, dab die Radioakt iv i t t t t der einzelnen

( ~ewebe zu klein war, u m diese nach Verascben der (~ewebe und F g l h m g des CO. 2 als BaCO a zu messen, wurde t ro tz theore t i scher Bedenken die, Rad ioak t i v i t g t in den H o m o g e n a t e n der Gewebe d i rekt gemessen . Zur K o r r e k t u r der Se lbs tabsorp t ion wurde eine E i c h k u r w ~ angelegt , i ndem versch iedene Mengen von Homogem~ten ver- schiedener Organe mi t je 1 ml gest~ttigter Ba(OH)2-L6sm~g u n d 0 , 0 5 4 u ( ' (u~. Benzoes/iure in gewogenen f laehen (] lassch/i lchen yon 40 m m Dnrchmesse r ver- miseh t und bei 7 0 (1 e inge t roekne t wurden . Vor dem volls t / indigen Troekenwerden wurdc m~eh Zugabe yon je 1 ml Aee ton m i t e inem ( l t a sknopf die Sehicht gegltittel~ und d a n n fi, r t ig ge t roekne t . D u t c h Vermessung yon 35 verseh iedenen Proben mi t T r o c k e n m a s s e n von 35 4300 m g versehiedener Organe wurde eine beDiedigend genaue K u r v e fC~r (tie Se lbs tabsorp t ion von C jl in R a t t e n g e w e b s - H o m o g e n a t e n ~rhal ten (Abb. l a). Die W er t e aller H o m o g e n a t e lagen befl ' iedigend ~mf der Kurve , (tie mi t t le re Abwe iehung der M e g p u n k I e yon der K u r v e betxug ~ 5,1(~i). Als \Vert fiir 100(!~ Ausbeu t e wurde die Akt iv i t / i t der Proben ohne Gewebe, mi t n u t 1 nfl gest t t t igter Ba(OH)2-L6sung u n d 0,054: ,uC Cl<Benzoes/ tuse (mit t - lere T r o e k e n m a s s e 37 rag) e ingesetzt , da die Ex t rapo la t ion der K u r v e gegen 0 mg wegen der Stei lhei t dieses K u r v e n t e i l s zu u n g e n a u gewesen ware. | l i e

Uber das Schicksal von C~t-Benzoes/iure und Cl~-p-Chlorbenzoesgure 507

Rattengewebe wurden im Ganzglashomogenis~tor total oder zu ~bgewogenen, Mi- quoten Teilen unter Zus~tz yon 1 ml ges/~ttigter Ba(0H)2-L6sung homogenisiert. Festere Gewebe, wie Muskulatur usw. wurden vorher in einer I)orzellanschMe mit der Schere gut vorzerkleinert. Knochen wurden nach Zusatz der Ba(0H)e-LSsung in einer Reibschale mit dem Pistill zerkleinerL und zu einem mSglich feinen Brei verrieben. Der Kot wurde gut homogenisiert, mit Wasser auf 100 nil aufgefiillt und v o n d e r gut durchgerhhrten Suspension je 1 ml zur Analyse gebrucht. Der Urin wurde auf

a o o ~ ~ i I T i

i I # -4

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i I : 7oo.__,~ ~ , .......... t

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100 ~L

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0 2 ~ 6' ,9 I0 12 I~ Ib' C ~ 18

Lc~ufsfrecke

Abb. 2. l)apierchromatographic der -~.therextrakte aus 1%attengeweben (Methode siehe Text). A Radio- aktivit~t im Chromatogramm yon 7 y Ct4-Benzoesiiure. B Wiedergabe des Chromatogramms yon 1. 50 ~ tlippursitu~'e und '2. 50 ~, i~e~tzoes/~ure. C Radioaktivit~t im Chromatogramm der gereinigten

2[therextrakte au~ l~attcngewebe

500 ml aufgeffillt und mehrmals je 0,5 ml zur Analyse gebraeht. Die Aktivit/~t der Haut konnte auf diese Weise nicht, gemessen werden. Alle Homogenate wurden genau so behandelt, wie bei der Anlage der Eichkurve beschrieben und gemessen. Die Ergebnisse sind in Tab. 1 und 2 dargestellt.

5. Nachweis der Radioaktivitiit in den Jitherextrakten der Rattenorgane. Die Ver- suchstiere wurden, wie unter 4. beschrieben, get6tet und zerlcgt, die Gewebe total oder zu aliquoten Teilen in Beehergl'aser iiberfiiht¢ und mit 10°()iger N a 0 H 1 Std lang bei 100 ° C hydrolysiert, wobei das verdampfende Wasser wieder ersetzt wurde. Die Hydrolysate, die pr~ktisch keine festen Teile mehr enthiel~en, wurden nach Er- kalten in KUTSC~IER-STEUDELSC}te Extraktoren eingeftillt, mit 20°/oiger HC1 an- ges~tuert und 20 Std lang mit 50 ml reinen Athers extrahiert. Die Atherphase wurde mit gegliihtem Na2SO 4 24 Std getrocknet und dann filtriert, wobei die N~,S04- 1%iickst/~nde mit 50 ml trockenen Athers gut ausgewaschen wurden. Die vereinigten LSsungen wurden danach im Vakuum auf dem Sandbad yon etw~ 40°C einged~mpft,

36*

508 H. LANG und K. LA_~G :

bis ein Ri ickstand yon etwa 2--3 ml verblieb; dieser wurde in gewogene Sch~ilchen Vtberfiihrt und die Kolben mehrmals mit je 1 ml trockenem Ather gut ausgespiilt. Nach Verdunsten des Athers wurde nach Zugabe yon 1 ml trockenem Aceton die Schicht gegl i t te t und dann bei 70oc fertig getrocknet und nach dem Wiegen ge- messen. Ergebnisse in Tub. 3.

Hier wurde ebenfalls eine Selbstabsorptions-Eichkurve angelegt, indem steigende Mengen yon NaOH-gydro lysa ten verschiedener Organe mit je 0,054 pC Cl~-Benzoe - stkure in die Ex t rak to ren gefiillt und nach Ans~uern, wie oben beschrieben, extra- hiert, die J~therphasen getrocknet, filtriert und eingcdampft wurden. Diese Selbst- a.bsorptions-Kurve fiir C ~ in den Riickstiinden yon Atherextrakten dcr Rat tenorgane

2'],O0-

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;200

.i - £!0

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800 6"0 0 ~

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r dus ~uu~ c ~ErtzocsOUFe . . . . . . . . . . . .

2 C ? 'g Z2 la ~6 7~ 20 22 C ~ ~ .

L oSs/:~ecke

Abb. 3. Papierchroim~tographio der ,~ therext r~ktc Yon l~a t tenkot . A Rud ioak t iv i t~ t im Chromato- g r a m m des gere in ig ten ~ t h e r e x t r a k t e s yon lZa t tcnkot . B Wiedergabe des Chromatogramms yon 1.

50 y HippursSure und 2. 50 ;~ Benzoesi, ure. C l~adioaktivitLtt im Chromatogramm yon 7 ~ C~-Benzoes~ure

ist~ IfiCht identisch mit der Selbst-Abs-Kurve in den Homogenatcn (Abb. l b). Auch hier lagen alle Me lpunk te (13 Stiick) befriedigend genau auf der Kurve. Als Wert fiir 100% Ausbeute wurde die Akt ivi tk t der Riickst/indc yon 0,054 #C C14-Benzoeskure und 10 mg inakt iver Benzoeshuse ohne Gewebshydrolysat (mittlere Trockenmasse 8 rag) eingesetzt.

6. Papierchromatographische Untersuchung der Ji'therextrakt-Riickstiinde. Die Riickstttnde der )~_therextraktion in den MelschAlchen wurden wieder in fi~ther ge- 15st und gesammelt. A l e Organwerte yon 4 t~at ten wurden vereinigt. Diese Ather- 16sungen, aus denen beim Stehen gelbe Produkte ausgefallen waren, wurden 3mal mit gestkttigter KHCOa-L6sung ausgeschi t te l t , wobei beide Phasen ganz klar wurden, so dab keine ungel6sten Stoffe verblieben. Die vereinigten w~lr igen Phasen wurden ml t 3 Tropfen 10%iger NaOH alkalisch gemacht und 3mal riickw~irts mit Ather ausgeschiittelt, um mSglichst viel Fe t t zu entfernen. Die w~lr igen Phasen wurden mi t 20~oiger tiC1 angesguert und 2mal mit -~ther ausgeschiittelt; die AtherlSsungen wurden vereiaigt und noch einma] der eben beschriebenen Prozedur

~Tber das Schicksal yon Ci4-Benzoes~ure und Cia-p-Chlorbenzoes~ure 509

wie die Ausgangsl6sungen unterworfen. Die anfallende, nun fast fettfreie Ather- 16sung wurde fiber hTaeht mit gegliihtem 1Na2SO 2 getrocknet und im Vakuum beinahe bis zur Trockne eingedampft. Der l~iickstand, ein gelbbraunes 01, wurde in wenig Ather aufgenommen und fast quantitativ ~uf das Papierchromatogramm aufge- bracht. Eine Eintages-Portion Rattenkot wurde ebenfalls mit NaOH hydro]ysiert, mit Ather extrahiert, nach dem oben angegebenen Schema aufgearbeitet und die l~iickstinde der KHCOa-Extraktion chromatographiert. Die Chromatographie er- folgte auf Whatman Nr. 1, LSsungsmittel n-Butanol, ges~ttigt mit 1,5 n NHaOH, Laufrichtung absteigend, Laufzeit 20--26 Std, Temperatur um 25 ° C. Als Vergleichs- werte wurden je 50 ~ Benzoesiure und Hippursiure, sowie 7 ~ Ci4-]3enzoesgure auf dem gleiehen Bogen mitehromatographiert. Zur Messung der Radioaktivit/~t wurde tin 4 cm breiter Streffen aus den Chromatogrammen ausgeschnitten, auf eine gleich breite Glasplatte straff aufgeklebt, die in eine Metallschiene eingeschraubt wurde, welche unter dem Z/ihlrohr durehgeschoben werden konnte. Das Zihlrohr wurde durch eine 1 mm dicke Bleifolie abgeschirmt, in der ein 5 mm breiter und 25 mm langer Ausschnitt war. Ein in die Metallschiene eingeritzter MaBstab er- m6glichte es, den Streifen in Abschnitten von 0,5 cm fortlaufend durchzumessen. Ergebnisse in Abb. 2 und 3.

Um zu priifen, ob die KHCOs-Extraktion quantitativ verlaufen war und keine Substanzen tibersehen worden waren, wurden die nach der KHCO3-Extraktion ver- bliebenen ~therl6sungen mit Wasser ausgeschiittelt, auf je 20 ml aufgefiillt und aliquote Teile auf die Aktivitit untersucht. Es zeigte sich, dab in den ~therl6sungen der Organextrakte 4%, in denen der Kotextrakte l°/o der vorher vorhandenen Aktivit~t verblieben war.

Ergebnisse und Diskussion der Befunde

Unsere Befunde fiber die Verteflung der C14-Benzoesiure nach i .p. I n j ek t i on in den Organen yon R a t t e n sind in der Tab. 1 zusammengeste l l t . I n ~ b e r e i n s t i m m u n g mi t B n ~ A ~ I ) u. Mitarb.1 ergaben unsere Versuche, dab verabreichte Benzoes iure innerha lb yon 1- -2 Tagen prakt isch q u a n t i t a t i v im H a r n ausgeschieden wird. I m ]~ot fanden wir n u r eine geringe l ~ d i o a k t i v i t ~ t . Die Radioak t iv i t~ t der un t e r such t en Organe war iul~erst gering. Sie lag n i ax im~l in der GrSBenordnung der hunder t s t e l Prozente der appl izier ten Dosis. I m Gehirn war sie t rotz der hohen ver- abre ichten Akt iv i t~ t yon r u n d 500/~C ffir die etwa 200 g schweren Tiere gerade eben an der Grenze der Nachweisbarkei t (GrSi~enordnung yon 10-4°/o der Dosis). I m Verlauf yon 8 - -23 Tagen n a h m die A k t i v i t i t in den Organen immer weiter ab u n d wurde d a n n prakt isch unmeBbar klein. E twas h6here, aber immer noeh verschwindend kleine Ak t iv i t~ t en wurden in Depotfe t t gemessen. Aber aueh hier n a h m die Radioaktivi t i~t im Verlaufe der Zeit rasch ab.

Zur Fests te l lung, ob die in den Organen gemessene Aktivit/~t auf den Gehal t an Benzoes iure zurfickzufiihren ist oder ob Umwand lungs - p rodukte derselben nachweisbar sind, haben wit in einer zweiten Ver- suehsserie die Aktivit i~ten n ich t in den Organhomogenaten , sondern in den ~_therextrakten derselben gemessen. Es zeigte sieh, dab prakt isch die gesamte R a d i o a k t i v i t i t der Homogena te in den Athe rex t r~k t

510 H. LAYN'(I und K. LANO :

fiberging (siehe aueh Tab. 2). Wir haben dann ( t ie)~therextrakte vereinigt

und einer Pap ie rchromatograph ie unterworfen. Diese ergab nu t einen einzigen Fleeken, der rad ioak t iv war und auf Grund seines Rf-Wertes

(Kontrol le du tch mi t laufende Benzoesgure) als Benzoesgure identifiziert

u u r d e (Abb. 2 und 3). Die gesainte Rad ioak t iv i tg t der Organe und des Depot fe t tes ist also nut dutch den Getmlt an Benzoesgure bedingt. Ein

Tabellel. Verteilung von Benzoesiiure in Ratten nach intraperitonealer A pplikation. 5 ° , o0o ~Verte in Prozenten der applizierten Dosis. Fehlerbreite: Urin 7~ , o, Kot ~ .o,

andere Werte ~ 50Oo . Im Homogenat wiedergefundene Werte

ilach llach llaoh Organ nach 1 Tag m~ch 2 Tagen 4 Tagen S Tagen 23 Tagen

Urin

Kot Blur Leber Nieren Darm Milz . L u l l g e

Fett um Nieren .

Muskulatur Skelet . . Gehirn . '. H~ut (mit

Fett)* .

93 q8

0,S 0.009 0,02 0,003

0,001

0,02 0,05

0,0003

0,3

102 107 104

3,1 1,7 0,004 0,007 0,009 0,008 0,002 0,002

0,01 -- 0,0001

(),001

0,03 0,02 0,04 0,03

1,0 .... 0,002 < 0,002 0,004 0,004 0,0008 -. 0,0005

0,004

0,0001

0,02 O,Ol 0,o8 0,03 0,008 0,003

~- 0,001 < 0,0006 < 0,0001 -( 0,0003

0,002 0,007

0,0(}05 _< 0,0002 : ; 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

O, 1 0,2 0,09 0,02

* Die ~Vei'te fiir die Haut sind im Atherextrakt gefunden, da kein Homogenat. m6glieh.

Umsa tz der Benzoesgure zu anderen Substanzen finder im Zellstoff- weehsel n icht start . E t w a vorhandene Hippursgure wgre bei der Organ-

aufarbe i tung Mlerdings zu Benzoesgure verseift worden. Es k6nnte dem-

naeh sein, dab die Benzoesgure in den Zellen ganz oder teihveise in F o r m der Hippursgure vorl iegt .

Versuche mi t CU-p-Chlorbenzoesgure ffihrten zu denselben Befunden

(Tab. 3). Aueh p-Chlorbenzoesgure wird innerhMb eines Tages prakt isch 9 o/ der q u a n t i t a t i v im H a m ausgesehieden. I m K o t fanden sieh nu t , / o

ve rabre ieh ten Dosis. Aueh der Gehal t der Organe lag in derselben GrUgenordnung wie naoh Verabreiohung yon Benzoesgure. Wiederum

war die g a d i o a k t i v i t g t t ro tz der gr6geren Lipoidl6sliehkeit der ehlo- r ie r ten S/iure iin Gehirn nahezu unmegba r klein; im Depotfet, t, war si t

am gr6Bten. Unsere Befunde stehen im E ink lang mi t Ergebnissen, die yon HECgT mit te ls ehemiseher Analyse erhal ten worden waren.

l )ber das Schicksal von C14-Benzoes~ure und C14-p-Chlorbenzoesgure 511

A u c h HECHT k o n n t e k e i n e S p e i c h e r u n g v o n p - C h l o r b e n z o e s g u r e i m

O r g a n i s m u s n a c h w e i s e n .

Die E r g e b n i s s e l a s s e n v e r m u t e n , d a b B e n z o e s g u r e u n d p - C h l o r b e n z o e -

s g u r e y o n d e n O r g a n z e l l e n n i c h t i n m e B b a r e n U m f a m g e a u f g e n o m m e n

Tabelle 2. Verteilung yon Benzoesiiure in Ratten nach intraperitorealer Applikation. Werte in Prozenten der applizierten Dosis. Fehlerbreite: Urin ± 5°/o, Kot j : 20%,

andere "Werte ± 50%. Im A'therextrakt wiedergefundene Werte

Organ ! nach 1 Tag nach 2 Tagen I

Urin . . . . . . . . . . ! 92 I

Kot . . . . . . . . . . ~ 0,9 i

Blut . . . . . . . . . ! 0,01 Leber . . . . . . . . . i 0,02 Nieren . . . . . . . . i 0,009 Darm . . . . . . . . . Lunge Fe t t um Nieren . . . . 0,01 Skelet . . . . . . . . . 0,03 Gehirn . . . . . . . . . . 0,0003 Hau t (mit Fettschicht) 0,3

102 1,4 0,00¢ 0,005 0,009

0,007

0,1

89 0,6 0,006 0,01 0,002 0,03 0,001 0,02

0,0002 0,2

Tabelle 3. Verteilung von p-Chlorbenzoesdiure in Ratten nach intraperitonealer A pplikation.

~Verte in Prozenten der appl. Dosis. H = i m t{omogenat wiedergefunden, E = im J~therextrakt wiedergefunden. Fehlerbreite: Urin ± 5o,0, Kot ~- 2000, andere "~Verte

± 50%

O r g a n n a c h 1 T a g n a c h 2 T a g e n n a c h 8 T a g e n

Urin . . . . . . . . . . . 83 Kot . . . . . . . . . . : 2,0 Blut . . . . . . . . . 0,04 Leber . . . . . . . . . . 0,08 Nieren . . . . . . . . . 0,02 Darm . . . . . . . . . 0,05 Lunge . . . . . . . . . 0,003 Fe t t um Nieren . . . . j 0,05 Muskulatur . . . . . . . Ii 0,2 Skelet . . . . . . . . . Gehirn . . . . . . . . . 0,0009 H Hau t (mit Fettschicht) . ! 0,4 E

H H H H H H H H H

0,02 H 0,03 H 0,009 H 0,02 H 0,002 H 0,04 H 0,08 H 0,04 H

_< 0,0005 H 0,2 E

0,004 H 0,01 H 0,003 H 0,009 H

0,04 H 0,1 H 0,02 H

~< 0,0002 H 0,1 E

w e r d e n , s o n d e r n d e r H a u p t m e n g e n a e h e x t r a e e l l u l g r b l e i b e n . A u f G r u n d

d e r B e s e h r i i n k u n g d e r S u b s t a n z e n a u f d e n e x t r a e e l l u l g r e n l ~ a u m e r f o l g t

d a n n d ie r a s e h e A u s s e h e i d u n g i m H a r m D i e P a a r u n g m i t G l y k o k o l l zu

H i p p u r s g u r e f i n d e t i n d e r N i e r e s t a r t ~. g i n e S e h g d i g u n g d e r O r g a n z e l l e n

d u r e h B e n z o e s g u r e o d e r p - C h l o r b e n z o e s g u r e odo r e i n w e s e n t l i e h e r E i n -

g r i f f d i e se r S u b s t a n z e n i n d e n Z e l l s t o f f w e e h s e l e r s ehe in* d a h e r be i d e r

g e w i i h l t e n D o s i s v o n r u n d 2 0 0 - - 2 5 0 m g / k g a ls g u B e r s t u n w a h r s e h e i n l i e h ,

d a e ine m e B b a r e K o n z e n t r a t i o n n i e h t e r re ieh~ wi rd .

512 LAI~G U. LANG: L'ber das Schicksal von C14-Benzoes~ure

Z u s g n l l n e n f a s s t l n g '

C14-Benzoes/~ure und Cl~-p-Chlorbenzoes~ure werden nach i.p. h~- jektion von l~atten innerhalb kurzer Zeit praktisch quantitativ aus- geschieden. In den 0rganen werden nur ~uSerst geringe Bruchteile (10 -~ bis 10 -4 Prozente) der verabreichten Dosis gefunden. Eine nennens- werte Speicherung der Substanzen im 0rganismus finder demnach nicht statt. Die gesamte in den 0rganen nachweisbare Aktivit~t lag bei dem Versuch mit Cla-Benzoes~ure in Form der unver~nderten B e n z o e s i ~ u r e v o r .

Literatur 1 BERNHARD, K., i. P. VUILLEUMIER U. •. BRUBACHER: Helvet. chim. Acta

88, 1438 (1955). - - 2 Zusammenfassung der £1teren Li te ra tur bei K. FRO~HERZ: im H a n d b u c h der normalen und pathologischen Physiologie, Band V. S. 996. Berlin 1928. --- HECHT, G. : Briefliche Mitteilung.