TUMORI MALIGNI DELLO STOMACO Classificazione e Prevalenza ADENOCARCINOMA 90% LINFOMA 5% LEIOMIOSARCOMA / FIBROSARCOMA 2% CARCINOIDE < 1% TUMORE STROMALE

TUMORI MALIGNI DELLO STOMACOClassificazione e Prevalenza

• ADENOCARCINOMA 90%

• LINFOMA 5%• LEIOMIOSARCOMA / FIBROSARCOMA 2%• CARCINOIDE < 1% • TUMORE STROMALE (GIST) < 1%• METASTASI < 1%• ALTRO < 1%

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA

Adenocarcinoma di tipo: “intestinale” (sec.

Lauren, 1965) “espansivo” (sec. Ming, 1977)

Adenocarcinoma di tipo: “diffuso” (sec. Lauren, 1965)

“infiltrativo” (sec. Ming, 1977)

Early gastric cancer

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA(sec. Lauren, 1965)

Adenocarcinoma di tipo “intestinale”

Lesione organizzata in strutture di tipo ghiandolare ben differenziate, simili a quelle che normalmente costituiscono la mucosa gastrica

Preceduto da precancerosi


Adenocarcinoma di tipo “intestinale”

• più frequente • età avanzata (>40 anni)• prevalente localizzazione

antrale/cardiale• prognosi migliore• aree ad elevato rischio

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA (sec. Lauren, 1965)

Adenocarcinoma di tipo “diffuso”

Lesione costituita da cellule aggregate o singole che infiltrano la parete gastrica, anche negli strati profondi, senza organizzazione in strutture definite

Non preceduto da precancerosi


Adenocarcinoma di tipo “diffuso”

• meno frequente• età giovanile• non localizzazione prevalente• prognosi peggiore • prevalenza sovrapponibile in

tutto il mondo

CARATTERISTICHEANATOMO- PATOLOGICHE

Classificazione morfologica (Borrmann, 1926)

• Adenocarcinoma in fase avanzata:

– Tipo I Polipoide– Tipo II Ulcerato– Tipo III Ulcerato - infiltrante– Tipo IV Infiltrante (Linite plastica)

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA Early gastric cancer

Entità anatomo-clinica caratterizzata da una neoplasia localizzata nella mucosa e sottomucosa, senza infiltrazione della muscolaris propria

EARLY GASTRIC CANCER

EGC pre e post EMREGC pre e post EMR

EARLY GASTRIC CANCER

CARATTERISTICHEANATOMO- PATOLOGICHE

Early gastric cancer

Prevalenza : Europa –USA = 10-20% Giappone = 50%

Interessamento linfonodale presente nel 5% - 20% dei casi

Sopravvivenza a 5 anni superiore al 90%, dopo asportazione

CARATTERISTICHE ANATOMO-PATOLOGICHE

Classificazione Morfologica(Borrmann, 1926)

• Adenocarcinoma in fase “early”

– Tipo I Lesione rilevata

– Tipo II Lesione piatta

– Tipo III Lesione escavata

PROGNOSI Fattori legati alla neoplasia

• Tipo istologico - tipo “intestinale” = migliore - tipo “diffuso” = peggiore (alterazioni genetiche e/o del contenuto di DNA)

• Localizzazione antro = migliore

• Profondità di invasione della mucosa metastasi linfonodali e a distanza

Mucosectomia endoscopica

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA

Prevalenza variabile nelle diverse aree geografiche

• Elevata:

– Giappone (70 / 100.000 / anno - maschi)

– Cina

– Colombia - Perù

– Finlandia

– Cecoslovacchia - Polonia


Prevalenza variabile nelle diverse aree geografiche

• Ridotta:

– America del Nord

– Europa Occidentale

– Australia / Nuova Zelanda

– Israele


Prevalenza geografica in ItaliaMaschi : 35 / 100.000 / anno

Femmine : 25 / 100.000 / anno

Italia centro – nord prevalenza doppia rispetto Italia sud e isole

Regioni a maggior prevalenza : San Marino (80 / 100.000 / anno) Toscana Emilia-Romagna Lombardia orientale

ADENOCARCINOMA INTESTINALE EPIDEMIOLOGIA Modificazioni della prevalenza di sede

negli ultimi 30 anni

Diminuzione della localizzazione gastrica (antro-corpo)

Aumento della localizzazione a livello della giunzione gastro - esofagea

(40% dei casi)

ADENOCARCINOMA EZIOLOGIA

– Fattori ambientali (tipo intestinale)

– Fattori genetici (tipo diffuso)

– Fattori di rischio (tipo intestinale)

Fattori ambientali e socio-economici >

Fattori genetici nell’eziologia dell’adenocarcinoma di tipo “intestinale”

FATTORI AMBIENTALIPrevalenza variabile nelle popolazioni

migranti

• I tassi di prevalenza tendono ad uguagliare quelli presenti nel nuovo paese di residenza

• Riduzione > 50% nei Giapponesi immigrati negli Stati Uniti

FATTORI AMBIENTALI

• Alimentazione• Infezione da Helicobacter pylori

• Fumo di sigaretta (rischio aumentato da 1.5 a 3 volte)

• Elevato consumo di alcool

• Esposizione a tossici ambientali

• Basso livello socio economico

FATTORI AMBIENTALIAlimentazione

• Aumentato rischio:

– Consumo di carni e pesci salati/affumicati

– Consumo eccessivo di sale

– Utilizzo di acque ad elevato contenuto di nitriti e/o nitrati

FATTORI AMBIENTALIOncogenesi intra-gastrica

Conversione dei nitrati ingeriti in nitriti e nitrosamine da parte della nitroreduttasi batterica, in presenza di ipocloridria e di proliferazione batterica gastrica

Gastrite atrofica multifocale / corpo-fondo

FATTORI AMBIENTALIAlimentazione

• Ridotto rischio:

– Consumo di verdure fresche

– Consumo di alimenti ricchi in vitamina A, C, E

– Uso della refrigerazione per conservazione

FATTORI AMBIENTALI Helicobacter pylori

Evoluzione da gastrite cronica superficiale ad atrofica con metaplasia

intestinale Incidenza di infezione e di adenocarcinoma gastrico

di tipo intestinale sovrapponibiliInfezione presente in

> 90% dei casi di adenocarcinoma gastrico di

tipo intestinale

FATTORI GENETICI

• Familiarità:

– Storia familiare di cancro gastrico

– Rischio aumentato di sviluppo di adenocarcinoma di tipo intestinale nei familiari di 1° grado dei pazienti con adenocarcinoma di tipo intestinale

– Ereditarietà per adenocarcinoma gastrico di tipo diffuso, a trasmissione autosomica dominante, legata alla mutazione del gene della E-caderina

FATTORI GENETICI

• Gruppo sanguigno di tipo “A”

• Correlazione con antigeni di istocompatibilità HLA (Human Leukocyte Antigen)

• Alterazioni genetiche ( aneuploidia DNA, mutazioni oncogeniche )

FATTORI DI RISCHIO Condizioni precancerose

• Gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale incompleta

• Gastroresezione

• Malattia di Menetrier

• Polipi adenomatosi

• Poliposi adenomatosa familiare

FATTORI DI RISCHIOLesioni precancerose

• Displasia epiteliale gastrica

– Classificazione

• Displasia di basso grado

• Displasia di alto grado

• Gastrite cronica atrofica

• Metaplasia intestinale

• Gastroresezione

• Malattia di Menetrier

• Polipi adenomatosi

• Poliposi adenomatosa familiare

Displasia epiteliale gastrica

Adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSEGastrite cronica atrofica

• Fattori eziologici ambientali comuni tra gastrite cronica atrofica e adenocarcinoma gastrico

• Elevata prevalenza di gastrite cronica atrofica in popolazioni ad elevata prevalenza di adenocarcinoma gastrico

• Rischio di adenocarcinoma gastrico aumentato di 25 volte nelle popolazioni con elevata prevalenza di gastrite cronica atrofica

• Sviluppo di adenocarcinoma nel 10% dei soggetti con gastrite cronica atrofica dopo 15 anni di follow-up

CONDIZIONI PRECANCEROSEMetaplasia intestinale

• ad un aumento di rischio di adenocarcinoma Solo la metaplasia intestinale di tipo III è associata gastrico

• La metaplasia intestinale è associata all’adenocarcinoma di tipo “intestinale”

• Non è dimostrata l’associazione con il tipo “diffuso” di carcinoma

Gastrite cronica atroficaPrevalente localizzazione antrale: - Secrezione cloridro-

peptica normale o elevata - Basso rischio di adenocarcinoma gastrico

Localizzazione multifocale (antro, corpo): - Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta - Frequente associazione con adenocarcinoma gastrico

Prevalente localizzazione fundica: - Secrezione cloridro-peptica ridotta - Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico

Gastrite cronica H. pylori-associata

Dieta – Fumo Autoanticorpi

Ipocloridria (pH<5)Colonizzazione

Batterica N-nitroso

composti Deficit di Vit. C

Gastrite cronica atrofica +

M.I. incompletaDanno genetico

Mutageni

N-nitroso composti

Displasia severa Adenocarcinoma

20 anni

CONDIZIONI PRECANCEROSEGastroresezione

• Sviluppo di adenocarcinoma del moncone gastrico nel % - 15% dei casi, a seconda delle casistiche

• Rischio più elevato in soggetti sottoposti a gastro-digiuno anastomosi termino-laterale (sec. Billroth II)

CONDIZIONI PRECANCEROSEGastroresezione

• Rischio più elevato a partire dal 10° - 15° anno dopo l’intervento

• Probabili fattori eziologici : - azione lesiva della bile che refluisce dall’ansa afferente nel moncone gastrico - persistenza di infezione da Helicobacter pylori

PREVENZIONEProfilassi primaria

• Abolizione degli alimenti conservati con nitriti

• Riduzione di cibi trattati con affumicatura

• Riduzione del sale nella dieta

• Introduzione di dieta ricca di vitamina A e C

• Eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori

PREVENZIONEProfilassi secondaria

• Screening di massa per individuare i soggetti portatori di condizioni precancerose

• Follow-up dei soggetti portatori di condizioni e lesioni precancerose

PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP Timing dell’endoscopia

• Gastrite Cronica atrofica + M.I. (età < 60 anni)– 2 - 3 anni

• Ulcera gastrica benigna (dopo 1a endoscopia)– 3 - 6 mesi

• Polipi gastrici (dopo asportazione)– 2 anni

• Gastroresezione ( a 15 anni dall’intervento)– 2 anni


• Prevalente localizzazione antrale: - Secrezione cloridro-peptica normale o aumentata

- Associazione frequente con malattia ulcerosa duodenale

- Associazione frequente con Helicobacter pylori

- Basso rischio di adenocarcinoma gastrico


• Localizzazione multifocale (antro, corpo):

- Secrezione cloridro-peptica normale o ridotta

- Associazione frequente con infezione da Helicobacter pylori

- Frequente nelle aree ad elevata prevalenza di adenocarcinoma gastrico


• Prevalente localizzazione fundica:

- Secrezione cloridro-peptica ridotta

- Associazione frequente con anemia perniciosa

- Eziologia autoimmune (anticorpi anti-cellule parietali gastriche)

- Elevato rischio di adenocarcinoma gastrico

CONDIZIONI PRECANCEROSE Gastrite cronica atrofica

La gastrite cronica atrofica multifocale ed a prevalente localizzazione fundica sono associate ad un più elevato rischio di adenocarcinoma


• Presenza nella mucosa gastrica di epitelio specializzato di tipo intestinale, con cellule caliciformi mucipare e pseudovilli

• Compare negli stadi avanzati di gastrite cronica atrofica


• Metaplasia intestinale completa (tipo I) Cellule goblet secernenti sialomucine Cellule colonnari assorbenti mature (non secernenti)

• Metaplasia intestinale incompleta (tipo II) Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine Cellule colonnari secernenti mucine neutre

• Metaplasia intestinale incompleta (tipo III) Cellule goblet secernenti sialo e solfomucine Cellule colonnari secernenti solfomucine

CONDIZIONI PRECANCEROSE Malattia di Menetrier

• Gastropatia ipertrofica associata a protido-dispersione ed ipoalbuminemia

• Prevalente localizzazione nel corpo - fondo dello stomaco

• Associazione con adenocarcinoma gastrico nel 10% dei casi

PROTOCOLLO DI FOLLOW-UP

• Gastropatia di Menetrier– 2 - 3 anni

• Displasia epiteliale gastrica– Basso grado 6 - 12 mesi– Alto grado Chirurgia

CLINICAStadio pre-neoplastico

• SINTOMI: Aspecifici (Dispepsia) o Assenti • SEGNI: Obiettività negativa• LABORATORIO: Normale• RISCONTRO DI CONDIZIONI O LESIONI

PRECANCEROSE

CLINICAStadio precoce

• SINTOMI: Aspecifici o Assenti• SEGNI: Obiettività negativa• LABORATORIO:

– Riduzione emoglobina– Sideropenia– Positività sangue nelle feci– Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9

CLINICA Stadio tardivo

• SINTOMI:

– Dolore epigastrico, sazietà precoce, disfagia

– Nausea, vomito alimentare

– Melena / Ematemesi


• LABORATORIO:

– Anemia

– Sideropenia

– Positività sangue occulto nelle feci

– Incremento degli indici di flogosi

– Incremento degli indici di colestasi

– Elevati livelli di CEA e/o CA 19-9


• TECNICHE DI IMMAGINE:

- Invasione loco-regionale 90%

- Metastasi epatiche / polmonari 50%

- Metastasi peritoneali e ossee 10%

• ANTIGENE CARCINO-EMBRIONARIO (CEA):

- Non specifico

- Scarsa utilità diagnostica

- Utile nel follow-up

PROGNOSIStadiazione della neoplasia

• Classificazione TNM per stadiazione della neoplasia:

• T (T1-T4) Tumore primitivo : estensione locale della lesione

• N (N0-N3) Linfonodi loco-regionali : interessamento linfonodale

• M (M0-M1) Metastasi a distanza

PROGNOSIFattori legati al paziente

• Età (giovani e anziani = peggiori)

• Patologie associate

LINFOMA GASTRICO

• Maggiore frequenza nella popolazione maschile

• Maggiore frequenza dopo i 50 anni di età

• Alta e bassa malignità

• Sintomatologia sovrapponibile a quella dell’adenocarcinoma

• Associazione con infezione da Helicobacter pylori ( MALToma)

LINFOMA MALTMucosal-Associated Linfoid Tissue

• Linfoma di tipo B non-Hodgkin, a basso grado di malignità

• Prevalenza sovrapponibile nei due sessi

• Ruolo eziologico dell’Helicobacter pylori: massiva infiltrazione linfocitaria (iperplasia follicolare) della mucosa gastrica

• Assenza di tessuto linfatico organizato (MALT) nella mucosa gastrica normale

LINFOMA: CLASSIFICAZIONE

TIPO MACROSCOPICO

TIPO ISTOLOGICO

CLASSIFICAZIONE ANN HARBOR

Diffuso Reticolosarcoma Stadio I (solo stomaco)

Ulcerato Linfoma

linfocitico

Stadio II

(linfonodi regionali)

Polipoide Linfoma gigantocellulare

Stadio III

(linfonodi sovra e sottodiaframmatici)

Hodgkin

MALT-associato

Stadio IV (disseminato)

DIAGNOSTICA STRUMENTALEDiagnosi di lesione

• RADIOLOGIA CON DOPPIO MEZZO DI CONTRASTO

– Scarsa distensibilità della parete gastrica– Lesioni escavate irregolari ed asimettriche– Lesioni protrudenti irregolari– Irregolarità delle pliche gastriche

– Sensibilità diagnostica = 80%– Scarsa sensibilità per lesioni <10 mm.– Difficile diagnosi differenziale con ulcera peptica e

linfoma

DIAGNOSTICA STRUMENTALEDiagnosi di lesione

• ENDOSCOPIA

– Visione diretta della mucosa gastrica – Possibilità di prelievi bioptici mirati– Possibilità di citologia con Brushing

– Sensibilità diagnostica = 96% - 99%– Diagnosi di lesioni in fase “early”

STADIAZIONE DELLA MALATTIA

• ECOTOMOGRAFIA DELL’ADDOME

– Metastasi epatiche– Ascite– Linfonodi loco-regionali– Parete gastrica

• TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA (TAC)

– Infiltrazione loco-regionale

– Metastasi peritoneali

– Metastasi S.N.C.

STADIAZIONE DELLA MALATTIA

• RADIOLOGIA STANDARD DEL TORACE– Metastasi polmonari

• SCINTIGRAFIA OSSEA– Metastasi ossee

• ULTRASONOGRAFIA ENDOSCOPICA– Lesioni in fase precoce– Profondità di infiltrazione della lesione

TERAPIAChirurgia radicale

• Indicata in assenza di metastasi a distanza guarigione completa è possibile in meno del 50% dei casi

• Gastrectomia:

– Subtotale (60% dello stomaco): antro– Subtotale allargata (90% dello stomaco): corpo– Totale: corpo-fondo, linite plastica

• Asportazione dei linfonodi loco-regionali

TERAPIAChirurgia palliativa

• Sopravvivenza media di 8-12 mesi

• Indicata in caso di:

– Ostruzione,– Sanguinamento,– Dolore intrattabile

TERAPIAEndoscopia palliativa

• Neodimium-yag laser per lesioni vegetanti• Argoni Laser per lesioni sanguinanti• Inserzione di endoprotesi per lesioni ostruttive• Gastrostomia percutanea per mantenimento

della nutrizione• Minore morbidità, migliore tollerabilità

rispetto alla chirurgia palliativa

TERAPIAChemioterapia

• Recidiva neoplastica nel 30% di pazienti operati con successo è efficace nel ridurre la massa tumorale

• Risultati parziali nel 20%-50% dei casi a 6 mesi

• Risposta completa in meno del 10% dei casi

TERAPIAChemioterapia

• Coadiuvante: nel periodo post-operatorio per il

trattamento delle micrometastasi

• Neoadiuvante: nel periodo pre-operatorio per

ridurre il rischio di metastasi

FATTORI DI RISCHIOLesioni precancerose

• Displasia epiteliale gastrica

– Caratteristiche

• Atipia cellulare

• Anormale differenziazione cellulare

• Architettura mucosa alterata

CONDIZIONI PRECANCEROSE

Helicobacter pylori

Gastrite cronica superficiale

Gastrite cronica atrofica

Metaplasia intestinale

Displasia

Adenocarcinoma

PROGNOSI

Sopravvivenza a 5 anni del 5% - 15% nei pazienti dopo la prima diagnosi di adenocarcinoma


• Processo flogistico cronico associato ad una progressiva riduzione della componente ghiandolare della mucosa gastrica

• Prevalenza più elevata di gastrite cronica atrofica nelle aree geografiche ad alta incidenza di adenocarcinoma gastrico

Early Gastric CacerEarly Gastric Cacer

Ca avanzatoCa avanzato


Italia

• Prima causa di morte tra i tumori dell’apparato digerente

• Più frequente nell’età avanzata ( >40 anni)

• Predilezione per il sesso maschile

(M/F = 2.5/1)

• Riduzione progressiva di incidenza e mortalità negli ultimi 30 anni

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TUMORI MALIGNI DELLO STOMACO Classificazione e Prevalenza ADENOCARCINOMA 90% LINFOMA 5% LEIOMIOSARCOMA / FIBROSARCOMA 2% CARCINOIDE < 1% TUMORE STROMALE