Trombofilia, trombosi venose superficiali e trombosi venose · Trombosi Venosa Profonda arti inferiori (DVT) Embolia Polmonare (PE). Manifestazioni meno comuni: Trombosi Venosa Superficiale

Fiumicino, 19 dicembre 2015

Parte prima

Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelliwww.cos.it/MEDITER

Trombofilia, trombosi venose superficiali e trombosi venose

profonde

Anomalia dell'emostasi che predispone alla trombosi, può essere acquisita o congenita o entrambe; spesso è asintomatica e non presenta specifiche caratteristiche cliniche.

Manifestazioni principali:● Trombosi Venosa Profonda arti inferiori (DVT)● Embolia Polmonare (PE).

Manifestazioni meno comuni:● Trombosi Venosa Superficiale (SVT).● Trombosi i sedi inusuali (arti superiori, vena

porta, vena mesenterica, seni cerebrali).

Trombofilia

Dr. Ugo MontanariDr. Domenico Quadrelli

La prevalenza dei principali fattori trombofilici nella popolazione generale risulta essere:● Mutazione del Fattore V di Leiden (detta anche

F5R506Q o Resistenza alla Proteina C attivata) = 3–7%,● Mutazione protrombinica G20210A = 0,7-4%,● Deficit della Proteina C = 0,2-0,5%,● Deficit della Proteina S = 0,03-0,21%,● Deficit di Antitrombina III = 0,02-0,2%,● Aumento del fattore VIII = 11% .

Prevalenza fattori trombofilici


Frequenza di fattori trombofilici in pazienti con VTE:● elevati livelli di fattore VIII = 25%,● elevati livelli di fattore IX = 20%,● elevati livelli di lipoproteine = 20%,● mutazione eterozigote del fattore di Leiden = 18,8%● elevati livelli dell'inibitore della fibrinolisi attivabile dalla

trombina (TAFI) = 14%● elevati livelli di fattore XI = 10%,● iper-omocisteinemia = 10%,● mutazione protrombinica G20210A = 7,1%,● deficit di proteina C = 3,7%,● deficit di proteina S = 2,3%,● deficit di Antitrombina = 1,9%,● mutazione omozigote del fattore di Leiden = 1,5%,● disfibrinogenemia = 0,8%.

Trombofilia nel VTE


Deficit ereditario di Antitrombina III (AT3).

Prevalenza 0,02-0,2% - Frequenza nel VTE 1,9%.AT3 inibisce i fattori attivati II, IX, X, XI e XII. Ne sono noti due tipi: 1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: i livelli plasma-

tici di AT3 sono inferiori al 5% del normale e rappresenta la variante più comune;

2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: i livelli plasma-tici sono normali, ma l'attività è ridotta per la produzione di una proteina anomala.

Trombofilia: fattori ereditari


Deficit ereditario di della Proteina C. (1)

Prevalenza 0,2-0,5% - Frequenza nel VTE 3,7%.La Proteina C è sintetizzata in forma inattiva nel fegato con meccanismo vitamina K dipendente; una volta attivata svolge un'azione anticoagulante col suo co-fattore (Proteina-S) inibendo i fattori Va e VIIIa.Il deficit della Proteina C viene determinato tramite la misurazione dei livelli plasmatici della sua attività e dell'antigene specifico.



Deficit ereditario di della Proteina C. (2)

È una mutazione genetica molto eterogenea di cui si conoscono oltre 160 varianti.Ne sono noti due tipi:1. Tipo 1 = Deficit quantitativo: (variante più comune)

riduzione sia dell'attività della Proteina C che dell'antigene per ridotta sintesi o per ridotta stabilità della proteina;

2. Tipo 2 = Deficit qualitativo: riduzione della sola attività con modesta riduzione dell'antigene, imputabile ad una sintesi anomala.



Deficit ereditario di della Proteina S. (1)

Prevalenza 0,03-0,2% - Frequenza nel VTE 2,3%Svolge azione di co-fattore della Proteina C per l'inattivazione dei fattori Va e VIIIa; il 40% circola libera ed il 60% è legata ad una proteina e non svolge attività di co-fattore.Si conoscono 130 diverse mutazioni del gene che ne codifica la sintesi.Sono noti tre tipi di deficit della Proteina S:



Deficit ereditario di della Proteina S. (2)

1.Tipo 1 = Deficit quantitativo: diminuzione sia della quantità totale che della quota libera;

2.Tipo 2 = Deficit qualitativo: (variante più rara) riduzione della sua attività di co-fattore pur in presenza di normali livelli totali e di quota libera;

3.Tipo 3 = Deficit qualitativo: diminuzione della quota libera in presenza di normali livelli di proteina S totale.



Esistono anche fattori acquisiti che possono portare a situazioni di deficit simili a quelle sopra indicate:● Gravi malattie epatiche,● Deficit severo della vitamina K,● Eccesso di estrogeni (contraccettivi orali, gravidanza).

Trombofilia


A differenza delle mutazioni fin qui descritte, che portano ad una riduzione della funzione anti-coagulante, sono note anche mutazioni che portano ad un aumento dell'attività coagulativa.

Si tratta di condizioni con una prevalenza maggiore delle precedenti e che presentano una maggiore omogeneità.



APC resistance F5R506Q.Detta anche “resistenza alla proteina C attivata” è dovuta ad una mutazione del sito per il fattore Va, il cui mutante - il Fattore V di Leiden - viene inattivato più lentamente dalla proteina C attivata.

Rappresenta la causa ereditaria di trombofilia con maggiore prevalenza (3-7%) nella popolazione cauca-sica, mentre è inesistente nelle popolazioni africane.

Può anche essere acquisita in gravidanza o per trattamento ormonale (contraccettivi orali, terapia sostitutiva).



Mutazione protrombinica 20210A.

Prevalenza 0,4-7% - Frequenza nel VTE 7,1%.

Si tratta della mutazione del gene F2 della protrombina ed è associata ad un aumento della protrombina circolante.



Sindrome anti-fosfolipidica. (1)

Malattia autoimmune caratterizzata da trombo-si o complicazioni della gravidanza in presenza di anticorpi anti-fosfolipidi.

Si pone diagnosi in presenza di almeno un criterio clinico ed un criterio di laboratorio positivo a due determinazioni distanti almeno 12 settimane (per evitare falsi positivi dovuti ad aumenti transitori degli anticorpi).




Criteri diagnostici clinici:● Anamnesi di uno o più episodi di trombosi,● Anamnesi di una o più morti intrauterine del feto o

di aborto spontaneo.

Criteri diagnostici di laboratorio:● Presenza di LAC (Lupus Anti-Coagulant),● Titolo elevato o medio di IgG o IgM anti-

cardiolipina, ● Presenza di IgG o IgM anti b

2-glicoproteina-1.




Gli anticorpi anti-foslolipidi (aPLs) sono presenti nella popolazione (1-5%) spesso con un basso e transitorio titolo di IgM senza associazione ad eventi trombotici:● La prevalenza cresce con l'età ed è rara nei bambini,● Può essere rilevata nel 12% degli adulti > 50 anni,● Può essere associata a:

✔Uso di farmaci (p.e. clorpromazina, contraccettivi orali, metildopa, isoniazide. procainamide chinidi-na, idralazina),

✔Neoplasie,✔ Infezioni.




Prevalenza di sindrome anti-fosfolipidica (APS) non associata a Lupus Eritematoso Sistemico (LES) = 0,5%.

Nella sindrome anti-fosfolipidica associata a LES:● Il 12-30% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi

anti-cardiolipina,● Il 15-34% dei pazienti con LES è positivo per anticorpi

lupus anticoagulanti (Ab-LA),● Il 50-70% dei pazienti con LES e presenza di aPL può

sviluppare una APS in vent'anni,● Entrambe la patologie sono più frequenti nella donna

(1:3,5 per APS primaria; 1:7 per APS associata a LES).



Anche se è stata descritta una componente ereditaria responsabile di maggiori concen-trazioni plasmatiche dei fattori VIII, IX e XI, attualmente non sono noti i polimorfismi genetici ad esse correlati.

Al momento la maggior parte dei laboratori è in grado di eseguire solo il dosaggio del fattore VIII.



Svariate condizioni cliniche possono predisporre a disturbi specifici della coagulazione; un loro elenco con sintetica descrizione e riferimenti di letteratura è reperibile utilizzando la stringa di ricerca Dynamed: ● Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired

causes with specific coagulation disturbances .

Esistono anche condizioni che hanno una correlazione coi disturbi della coagulazione non ben definita, visualizzabili attraverso la stringa di ricerca Dynamed:● Thrombophilia (Sez. Differential Diagnosis): Acquired

causes that may not have defined coagulation disturbances .

Trombofilia: fattori acquisiti


Accertamenti di routine:● Emocromo (piastrine),● PTT (monitoraggio terapia eparinica),● PT-INR (monitoraggio antagonisti vit.K).

Accertamenti per ridurre le complicazioni:● Creatinina (p.e. le eparine a basso peso molecolare

possono andare incontro ad accumulo in corso di IRC),● BMI (p.e. per il dosaggio degli anticoagulanti).

Trombofilia: accertamenti utili


Gli accertamenti possono suggerire la presenza di problemi concomitanti:● Aumento del PTT: prendere in considerazione una coagulazione intravasale disseminata o una neoplasia pancreatica;

● Aumento ematocrito o piastrine: prendere in considerazione una policitemia vera;

● Piastrinopenia: prendere in considerazione una trombocitopenia da eparina.

Trombofilia: accertamenti utili


L'esecuzione routinaria dei test per la trombo-filia non è supportata da prove di efficacia.Tali test sono, invece, raccomandati in caso di:

● VTE (Tromboembolia venosa) prima dei 50 anni,● VTE ricorrente,● VTE in sedi inusuali (porta, mesenterica, splenica,

epatica, seni cerebrali),● VTE in gravidanza o in corso di terapia con

estrogeni (anticoncezionali o terapia sostitutiva),● Primo episodio di VTE a qualsiasi età se un parente

di 1° grado ha avuto VTE prima dei 50 anni.

Trombofilia: panoramica sui test


I test per la trombofilia possono essere presi in considerazione nei seguenti casi (anche se le prove di efficacia sono dubbie):

1. VTE senza causa apparente dopo i 50 anni,2. Episodio tromboembolico in paziente con

anamnesi familiare di VTE senza causa apparente,

3. Primo episodio in corso di terapia con tamoxifene o altri inibitori selettivi dei recettori per gli estrogeni,



4. Necrosi cutanea in corso di terapia con antagonisti della vitamina K (studiare in particolare deficit di proteina C e proteina S),

5. Anamnesi personale di VTE associata a fattori di rischio occasionali (interventi chirurgici, fratture, immobilizzazione prolungata),

6. Anamnesi familiare di rischio elevato,7. Donne con gravidanza interrotta spontanea-

mente pre-termine.



I test per la trombofilia non sono raccomandati: ● Come screening nella popolazione generale,● Come test di routine in gravidanza,● Prima della terapia anticoncezionale,● Prima della terapia ormonale sostitutiva,● Prima dell'uso di inibitori selettivi dei recettori per

gli estrogeni (tamoxifene),● Prima di procedure di fecondazione assistita o

sindrome di iperstimolazione ovarica in donne asintomatiche,

● Come test di routine nella trombosi arteriosa.



Accertamenti standard per la trombofilia congenita● Fattore V di Leiden ovvero test per la resistenza alla Proteina C attivata,

● Mutazione G20210A della protrombina,● Esame funzionale per il deficit di proteina C,● Esame funzionale per il deficit di antitrombina III,● Relativamente al test per deficit di proteina S,

➢ si può eseguire l'esame funzionale o meglio il test immunochimico per l'antigene libero,

➢ è preferibile effettuarlo prima della gravidanza, in quanto quest'ultima influisce sulla valutazione della proteina S.



Accertamenti per gli anticorpi anti-fosfolipidi

L'ACOG (American College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nel caso di:

● Anamnesi di 1 aborto spontaneo o complessivamente 3 o più tra aborti spontanei e perdite embrionali.

● Anamnesi di VTE inspiegabile o di VTE in donne mai sottoposte a screening o VTE in gravidanza.

Il RCOG (Royal College of Obstericians anf Gynecologists) raccomanda lo screening nelle donne con VTE senza causa apparente.

Dato che il 50% dei pazienti ha più di un tipo di anticorpi, gli accertamenti dovrebbero includere Anticorpi anti-cardiolipina, anti-b

2-glicoproteina e Lupus inibitori.



Accertamenti non più raccomandati per la trombofilia

Omo-cisteina plasmatica: non esistono dati né a supporto della terapia con vitamine né relativi a modifiche della durata dell'attività anticoagulante in pazienti con iper-omocisteinemia ed anamnesi di VTE.

MTHFR: non esiste un razionale clinico per il test sul DNA per le varianti del MTHFR; l'American College of Medial Genetic and Genomics si raccomanda di non eseguirlo per valutarne l'ereditarietà.

Fattore VIII e altri fattori della coagulazione: si tratta di test che possono essere utilizzati solo in situazioni particolari.



Dopo una trombosi acuta è opportuno aspettare alme-no 6 settimane, perché in corso di trombosi i livelli di antitrombina III e delle proteine C e S possono ridursi transitoriamente, mentre i livelli del fibrinogeno e del fattore VIII possono crescere.

Nel caso di terapia con Warfarin o eparina è meglio rimandare gli accertamenti fino alla risoluzione clinica, se possibile, in quanto entrambi i trattamenti possono interferire coi livelli plasmatici di uno o più degli elementi da testare.

Trombofilia: tempi per i test


Dynamed: Thrombophilia in adults – Management● In pazienti asintomatici e anamnesi negativa di VTE

esistono raccomandazioni contrarie alla profilassi farmacologica o meccanica a lungo termine.

● In pazienti a basso rischio di trombosi evitare gli specifici fattori di rischio (p.e. contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva).

● In pazienti ad alto rischio o con fattori di rischio acquisiti è consigliabile una profilassi temporanea con eparine a basso peso molecolare (LMWH).

● In gravidanza o dopo il parto è consigliata terapia con LMWH per le pazienti ad alto rischio.

● In caso di VTE trattare ogni tipo di paziente a prescindere dalla causa dell'evento.

Trombofilia: profilassi del VTE


Prima di iniziare una profilassi del VTE occorre valutare il rischio di trombosi e di sanguinamento:● Nei pazienti ospedalizzati con IMPROVE calculator:

[www.qthrombosis.org/index.php]

● Nei pazienti territoriali con QThrombosis calculator:[www.outcomes-umassmed.org/IMPROVE/risk_score/index.html]

L'opportunità e le modalità di una profilassi per le varie tipologie di pazienti a rischio di VTE sono descritte in Dynamed: Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis for medical patients - Overniew

Trombofilia: profilassi del VTE


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