Trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina

� I – 36-827-A-50

Trombocitopenia immunologica indottadall’eparina

M. Alhenc-Gelas, A. Lillo-Lelouët, A.-M. Fischer

La trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina (TIE) è una patologia iatrogena generata dallacomparsa di immunoglobuline G dirette contro un complesso formato tra il fattore 4 piastrinico e l’eparina;questi anticorpi, che attivano le piastrine, provocano una trombocitopenia ma, paradossalmente, aumen-tano il rischio trombotico; in caso di forte probabilità, si impongono la sospensione dell’eparina e il ricorsoa un altro anticoagulante. Il rischio di comparsa è massimo 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento etipicamente si osserva una perdita di più del 40% delle piastrine, con un nadir dell’ordine di 50 × 109/l.I meccanismi responsabili di questa patologia non sono completamente chiariti. La diagnosi è difficile;infatti, una TIE è spesso sospettata in pazienti che presentano altre cause di trombocitopenia; il tempodi comparsa, le ampiezze della caduta delle piastrine e i nadir piastrinici possono essere molto variabili;inoltre, nessun test utilizzabile in urgenza è totalmente sensibile e specifico, da cui la necessità di unastrategia diagnostica in cui l’analisi accurata della cartella al momento del sospetto riveste un ruolofondamentale.© 2012 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Trombocitopenia; Eparina; Trombosi; Fattore 4; Piastrine; Anticorpi

Struttura dell’articolo

■ Introduzione 1■ Meccanismi 1

Antigene (complesso PF4-eparina) e anticorpi 1Risposta immune 2Attivazioni cellulari 2

■ Rischi clinici 2Trombocitopenia e trombosi 2Modello dell’iceberg 3Situazioni cliniche particolari 4Anticorpi e prognosi 4Sindrome degli antifosfolipidi (SAPL) e diagnosi erronea 4

■ Aspetti cinetici 4Cinetica classica 4Forme inconsuete 4

■ Diagnosi laboratoristica 4Test funzionali 4Tecniche immunologiche 4

■ Punteggi di probabilità 5■ Strategia diagnostica: atteggiamento pratico 5■ Trattamenti 5

Danaparoide 5Lepirudina 6Bivalirudina 6Argatroban 6Antivitamine K 6Piastrine 6Circolazione extracorporea 6

■ Prevenzione 6

� IntroduzioneLa trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina (TIE)

è una patologia iatrogena generata dalla comparsa di immu-noglobuline G (IgG) dirette contro un complesso formato trail fattore 4 piastrinico (PF4) e l’eparina somministrata; que-sti anticorpi (Ac), che attivano le piastrine, provocano unatrombocitopenia ma, paradossalmente, aumentano il rischiotrombotico.

La TIE è un’eccezione fra le trombocitopenie farmacologiche.Essa è, infatti, la sola a non costituire un fattore di rischio emor-ragico ma che, viceversa, espone i pazienti a trombosi venose earteriose.

� MeccanismiGli Ac responsabili di TIE sono potenti attivatori cellulari;

l’attivazione delle piastrine che precede la loro scomparsa spiegail rischio trombotico aumentato.

Antigene (complesso PF4-eparina) e anticorpiIl PF4 è una chemochina liberata in grandi quantità dalle pia-

strine attivate; esiste sotto forma di tetramero in prossimità deisiti di attivazione delle piastrine e presenta sulla sua superficie unanello di cariche positive che permette all’eparina di legarsi conuna grande affinità. L’eparina non frazionata (ENF) è costituita dacatene di glicosaminoglicani (GAG) di grandezza variabile, con unmassimo di frammenti di 12-15 kDa. Le eparine a basso peso mole-colare (EBPM) sono costituite principalmente da catene più corte.Le interazioni PF4-eparina (PF4-E) dipendono dalla grandezza

EMC - Anestesia-Rianimazione 1Volume 17 > n◦3 > agosto 2012http://dx.doi.org/10.1016/S1283-0771(12)62637-1

dx.doi.org/10.1016/S1283-0771(12)62637-1

I – 36-827-A-50 � Trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina

Eparina

Attivazionepiastrinica

Attivazionemonocitaria

Monocita

Trombosi

Leucocita

Attivazioneendoteliale

Fattore tissutale

Fattore tissutale

FVIIa

FVIIa

Trombocitopenia(soppressione degli aggregati)FcγRIIIa

FcγRII

PF4

Trombina

Figura 1. Meccanismi dellatrombocitopenia immuno-logica indotta dall’eparina(riprodotto con la corteseautorizzazione di D. Lasne).

delle catene [1]. L’antigenicità del complesso dipende, inoltre, dallastruttura dei GAG e dal rapporto molecolare dei reagenti. Gli Acdella TIE riconoscono un complesso che comporta tetrameri mul-tipli di PF4 [2]. La formazione dei complessi (e il rischio di TIE)è inferiore con le EBPM che con l’ENF ed è nullo con il fonda-parinux, che è di dimensioni molto piccole [3]. Gli epitopi dellasuperficie del PF4, che sono riconosciuti dalla maggior parte deglianticorpi, derivano da alterazioni strutturali verificatesi nel corsodella formazione del complesso PF4-E [4]. Gli Ac delle TIE sonoquasi esclusivamente delle IgG anti-PF4-E [5]. In casi molto rari, èstato ipotizzato il ruolo di Ac diretti contro chemochine di strut-tura simile al PF4, interleuchina 8 (IL-8) o, ancora più raramente,neutrophil activating protein 2 (NAP-2) [6].

Risposta immuneLa risposta immune della TIE è policlonale e variabile da un

paziente all’altro. Sono coinvolti numerosi fattori, per esempio,in ortopedia, il tipo e la natura della chirurgia, l’indice di massacorporea e lo schema di somministrazione del farmaco [7]. Essa èatipica per diversi aspetti. In effetti, non ha le caratteristiche di unarisposta immunitaria primaria (comparsa di IgM e, poi, di IgG) néquelle di una risposta secondaria (forte produzione di IgG persi-stenti); delle IgG possono comparire fin dal 5o giorno di un primotrattamento con eparina e gli anticorpi non sono generalmentepersistenti; inoltre, non vi è una risposta anamnestica sistema-tica [8]. Queste caratteristiche suggeriscono una risposta cellulare Bindipendente dalle cellule T, simile alla risposta agli antigeni viralicon epitopi ripetitivi [9]. Nella TIE, dei cluster lineari di complessiPF4-E possono esporre tali epitopi. Inizialmente, il sistema immu-nitario sarebbe esposto a degli antigeni che mimano gli antigenidella TIE, per esempio dei complessi derivanti, in caso di infezioni,dal legame carica-dipendente del PF4 con diversi batteri. Que-sta prima esposizione spiegherebbe la forte prevalenza degli Ac(6%) nella popolazione generale. I complessi innescherebbero unarisposta dipendente dalle cellule T con commutazione isotipicache induce la produzione di IgG da parte delle cellule B. Più avantinella vita, queste cellule B (forse della zona marginale) potrebbero,in un contesto infiammatorio, essere transitoriamente attivate daicomplessi PF4-E indotti dall’eparina. I complessi polianioni-PF4potrebbero, pertanto, avere un ruolo normale nella difesa del

soggetto contro i batteri (eliminazione per fagocitosi dei com-plessi) e la TIE potrebbe essere una reazione fisiologica deviatadal suo obiettivo normale [10].

Attivazioni cellulari (Fig. 1)

Le IgG anti PF4-E riconoscono l’antigene attraverso i loroframmenti F(ab’)2 e si legano attraverso il loro frammentoFc ai recettori piastrinici Fc�RIIa; la fissazione può provocareun’attivazione piastrinica molto forte e una trombocitopeniasecondaria [11].

Tuttavia, numerosi pazienti trattati con eparina sviluppanodegli Ac che non attivano le piastrine e che non generano alcunatrombocitopenia. Gli Ac sarebbero, quindi, patogeni solo in circo-stanze particolari, che non sono completamente chiarite. La loropatogenicità non è limitata alle piastrine. Anche le cellule endo-teliali e i monociti-macrofagi, che portano alla loro superficie deisolfati di eparano di struttura simile alle eparine, sono dei bersaglidegli Ac. L’alterazione delle cellule endoteliali, la produzione dimicroparticelle procoagulanti che accompagna l’attivazione pia-strinica e l’attivazione dei monociti che espongono del fattoretissutale sono meccanismi che partecipano allo stato di ipercoa-gulabilità [12]. I monociti restano un bersaglio per gli Ac più a lungorispetto alle piastrine, il che potrebbe spiegare delle osservazioniinsolite di TIE con trombosi senza perdita di piastrine. Essi potreb-bero avere un’importanza strategica nella costituzione dei trombiarteriosi [13].

� Rischi cliniciTrombocitopenia e trombosi

Nel corso delle TIE, si osservano tipicamente una scomparsadi almeno il 30-40% delle piastrine in circolo rispetto all’ultimaconta prima della caduta delle piastrine (in un periodo di 2 setti-mane) e un nadir piastrinico dell’ordine di 50 × 109/l (15-150 nel90% dei pazienti) [14].

Una conta normale non esclude la TIE in un paziente chepresentava un’iperpiastrinemia prima del sospetto [15]. In terapiaintensiva, le trombocitopenie sono molto frequenti ma la TIE èrara [16].

2 EMC - Anestesia-Rianimazione

Trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina � I – 36-827-A-50

0

100 157 205 1 066 231 206 598 200 254 374 1 754 111 439 271 1 2555 415 14 368

War

kent

in20

00

War

kent

in20

00

War

kent

in20

00Mar

tel

2005

Mar

tel

2005

Mar

tel

2005

Lind

hoff

2002

TV

P

TV

P

SC

A

Med

icin

ain

tern

a

Neu

rolo

gia

Neu

rolo

gia

Cur

ativ

o

Pro

filat

tico

Pro

filat

tico

Lind

hoff

2002

Pra

ndon

i20

05

Poh

l 200

5

Giro

lam

i20

03

Mat

suo

2005

Sm

ythe

2007

Sm

ythe

2007

Har

brec

ht20

04

Gre

inac

her

2005

Gre

inac

her

2005

1

2

3

4

5

Chirurgiacardiovascolare

Chirurgiaortopedica

Chirurgiaortopedica

Contestimedici

Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare

Contestimedici

TIE

(%

)

Figura 2. Frequenza delle trombocitopenie immunologiche indotte dall’eparina (TIE). TVP: trombosi venosa profonda; SCA: sindrome coronarica acuta;n: numero di soggetti.

12

20

50

1015

38

13

3

50,51

0,250,5

Chirurgiacardiovascolare (ENF)

Chirurgiaortopedica (ENF)

Chirurgiaortopedica (EBPM)

Contestomedico (ENF)

SRA+

Elisa+

Trombosi (%)Trombocitopenia (%)

Figura 3. Modello dell’iceberg (secondo [12]). SRA: serotonine release assay; Elisa: enzyme-linked immunosorbent assay; ENF: eparina non frazionata; EBPM:eparine a basso peso molecolare.

Le manifestazioni cliniche della TIE sono delle trombosi arte-riose o venose, di localizzazione classica o più eccezionali (peresempio, cerebrale) e, in rari casi, delle necrosi emorragiche dellesurrenali o una coagulazione intravascolare disseminata (CID).Sono state descritte anche rare reazioni sistemiche provocate daboli endovenosi di ENF e delle reazioni cutanee nel punto diiniezione che possono evolvere verso necrosi o livedo retico-lare [17]. Il rischio di evento venoso sarebbe più elevato rispetto alrischio arterioso, con un rapporto di circa 4:1. La consensus confe-rence nordamericana sui trattamenti anticoagulanti raccomandala ricerca sistematica delle trombosi venose degli arti inferiori conecodoppler in caso di forte sospetto di TIE (grado 1 C) [14].

Modello dell’icebergLa frequenza delle TIE varia in funzione della situazione cli-

nica dei pazienti e della natura dell’eparina somministrata (Fig. 2).Le relazioni tra condizione clinica e TIE possono essere rappre-sentate con l’ausilio di un modello di iceberg (Fig. 3); la massadell’iceberg rappresenta la totalità degli Ac generati, di cui solouna parte è capace di attivare le piastrine e suscettibile di generaredelle conseguenze cliniche; la parte visibile dell’iceberg comportale trombocitopenie e le trombosi [12]. Le EBPM sono notevolmente

meno immunogene dell’ENF, in accordo con la loro minore capa-cità di formare dei complessi con il PF4 [3]. L’immunogenicità è piùforte in contesto chirurgico che medico, e la chirurgia cardiovasco-lare è più immunogena della chirurgia ortopedica; la circolazioneextracorporea (CEC) è, infatti, una condizione di esposizione aconcentrazioni relative di PF4 e di ENF particolarmente favore-voli alla generazione di complessi PF4-E. È interessante notare chela frequenza degli Ac senza conseguenze cliniche è più forte inchirurgia cardiovascolare che negli altri contesti [18].

Il rischio relativo di trombosi associato alla TIE laboratori-stica sarebbe dell’ordine di 15 [19, 20] e persiste anche dopo lasospensione dell’eparina [14]. La presenza di Ac attivatori piastri-nici favorisce la sua comparsa, anche in assenza di caduta dellepiastrine [20] e la trombosi può precedere la comparsa della trom-bocitopenia [21].

Il fondaparinux potrebbe, secondo Warkentin et al., divenireun trattamento di sostituzione della TIE [22]. La sua incapacità diformare dei complessi immunogeni con il PF4 è stata dimostratain vitro [3]. Inoltre, degli Ac sono evidenziati solo in uno scarsonumero di pazienti trattati (0,6%); essi non attivano le piastrinein presenza del farmaco [23] e le rarissime TIE sotto fondaparinuxsegnalate potrebbero, in realtà, essere delle TIE «spontanee» (cfr.infra). Infine, esso è stato utilizzato con successo in diversi casi diTIE acuta.

EMC - Anestesia-Rianimazione 3


Situazioni cliniche particolariLa presenza di un palloncino di contropulsazione, di

un’assistenza cardiaca e di un’emofiltrazione o l’emodialisi sonodelle situazioni cliniche dove le concentrazioni relative di PF4 edi eparina possono favorire la reazione immunitaria. Una recenterassegna riferisce lo sviluppo di Ac nel 3% circa dei pazienti inemodialisi cronica. Le conseguenze cliniche della presenza degliAc (coaguli nei circuiti, trombosi di fistole) sono incerte [24].

Il rischio di TIE sembra quasi nullo nella donna gravida trattatacon EBPM, a scopo preventivo o curativo [25].

È stato pubblicato solo un piccolo numero di studi riguardantila TIE del bambino, ma i pochi dati disponibili suggeriscono cheessa è rara in questa fascia di età [26].

Anticorpi e prognosiAnche in assenza di TIE clinica, la presenza di Ac anti-PF4-E

potrebbe avere un’influenza sulla prognosi. Negli emodializzati, lapresenza di Ac attivatori delle piastrine potrebbe essere di prognosiinfausta, con un rischio relativo (RR) di decesso dell’ordine di 3 [24].In chirurgia cardiovascolare, la presenza di Ac nel preoperatoriopotrebbe essere un fattore di rischio di complicanze maggiori (RR:1,5) e di decessi [27].

Nei pazienti che soffrono di una sindrome coronarica acuta, irisultati di tre studi mostrano una significativa associazione posi-tiva tra sieropositività e comparsa di infarto del miocardio o didecesso. Attivazione piastrinica indipendente dall’eparina, atti-vazione di altri tipi cellulari (endotelio, monociti, leucociti) epeggioramento di uno stato infiammatorio sottostante potrebberospiegare questa associazione [28].

Sindrome degli antifosfolipidi (SAPL) ediagnosi erronea

Nei pazienti che presentano una SAPL e/o un lupus eritema-toso sistemico, delle ricerche positive di Ac anti PF4-E sono stateriferite con delle frequenze che variano tra il 9% e il 76%, magli Ac non sono attivatori delle piastrine. Questi risultati positivirifletterebbero la presenza di Ac anti-PF4 autoimmuni [29].

� Aspetti cineticiCinetica classica

La TIE insorge di solito tra i 5 e i 21 giorni di trattamento, con unmassimo di frequenza intorno ai 10 giorni. La TIE è estremamentepoco probabile quando la caduta delle piastrine è più precoce,salvo in caso di preimmunizzazione (terapia eparinica nei 3 mesiprecedenti).

Nel decorso delle TIE, il titolo degli Ac scende generalmenterapidamente ed essi divengono non evidenziabili in più del 90%dei pazienti in un periodo di 3 mesi, anche in caso di prosegui-mento del trattamento [8]. In un piccolo numero di casi, gli Acspariscono prima della fine del 1o mese o, viceversa, persistono allafine del 1o anno. All’interruzione del trattamento, in assenza dialtre cause di trombocitopenia, la conta si normalizza, il più dellevolte, in meno di una settimana. Nel postoperatorio di una chi-rurgia cardiovascolare con CEC, è, a volte, osservata una cineticaatipica: la chirurgia genera una caduta delle piastrine; l’assenzainesplicata di un aumento delle piastrine 5 giorni dopo la CECdeve far ipotizzare la diagnosi.

Alcuni casi riportati in letteratura mostrano l’assenza di unarisposta anamnestica sistematica. Dopo la scomparsa degli Ac,quando non esiste alcuna alternativa terapeutica, è dunque pos-sibile la risomministrazione, puntualmente o con trattamenti dimeno di 5 giorni [12].

Forme inconsueteSono state descritte delle forme inconsuete rare di TIE. Nella

TIE ritardata (delayed-onset HIT), le manifestazioni compaiono piùdi 5 giorni dopo la sospensione dell’eparinoterapia. La spiega-zione proposta è il riconoscimento, da parte degli Ac (di titoloparticolarmente elevato), del PF4 associato alle piastrine o aiGAG della cellula endoteliale [30]. In alcuni casi, gli eventi cli-nici che si svolgono in differita potrebbero essere la conseguenzadi una TIE non diagnosticata con evoluzione clinica poco cla-morosa [31]. La TIE può anche manifestarsi dopo semplici lavaggio, anche, dopo una singola iniezione di eparina [32]. Infine, laTIE «spontanea» possiede le caratteristiche cliniche e sierologi-che della TIE, ma insorge in soggetti che non sono mai statiesposti all’eparina; nei casi descritti inizialmente, si osservava unprecedente recente di episodio infettivo o infiammatorio acuto(chirurgia del ginocchio e dell’anca, soprattutto), che potrebbeavere favorito l’immunizzazione contro antigeni dipendenti dalPF4 [33].

� Diagnosi laboratoristicaLa diagnosi laboratoristica comporta due tipi di test, immuno-

logici e funzionali.

Test funzionaliI test funzionali valutano la percentuale di piastrine di soggetti

normali che si attivano in presenza degli Ac del paziente e diconcentrazioni terapeutiche di eparina. La soglia di positività disolito considerata è del 30%. Tuttavia, una soglia al 50% potrebbeessere più discriminante [34]. Le piastrine non devono attivarsi inpresenza di concentrazioni sopraterapeutiche o in assenza di epa-rina; in pratica, è spesso osservata un’attivazione significativa inassenza di eparina. Essa potrebbe essere spiegata dalla presenzacongiunta nel plasma di Ac anti-PF4-E e di Ac che riconosconoil PF4 legato ai GAG piastrinici [35]. L’attivazione è general-mente valutata mediante la misurazione della C14-serotoninaliberata dalle piastrine durante l’attivazione (serotonine releaseassay [SRA]) [36] o per aggregometria. Nel test heparin-induced pla-telet activation (HIPA test), utilizzato soprattutto in Germania, simisura il cambiamento di opacità generato dall’aggregazione [37].Lo SRA su piastrine lavate è il test di riferimento. Le prestazionidel test HIPA sarebbero simili a quelle dello SRA, mentre quelledei test di aggregazione sono meno buone [15]. Le condizioni dibuona esecuzione dei test funzionali non permettono sfortunata-mente una realizzazione in urgenza. In effetti, bisogna utilizzaredelle piastrine «fresche» di soggetti «che rispondono bene». Inol-tre, esiste una variabilità delle capacità di risposta piastrinica acerti tipi di plasma di pazienti, che può obbligare a ripetere il test.

Tecniche immunologicheLe tecniche immunologiche più utilizzate sono di tipo enzyme-

linked immunosorbent assay (Elisa). Esse permettono la ricercacongiunta di IgGA, IgGM anti-PF4-E o delle IgG. Come atteso,la sensibilità dei test Elisa è eccellente (90-100%), ma essi sonopoco specifici (50-80% a seconda degli studi e dei contesti cli-nici). I kit di ricerca delle IgG offrono la migliore specificità [38–40]. Èstata evidenziata un’associazione significativa tra «titolo» degli Ace manifestazioni cliniche della TIE [39–41]. Esiste anche una tecnicadi agglutinazione semiquantitativa, più veloce ma meno sensi-bile [42]; il suo interesse è, inoltre, ridotto dall’osservazione di unaforte variabilità nella qualità dei lotti [43]. Una tecnica immunotur-bidometrica automatizzata è limitata dalla necessità di un automadi emostasi.

Gli strumenti della diagnosi laboratoristica sono imperfetti, poi-ché non esiste alcun test praticabile in urgenza sensibile e specificoal 100%, da cui il ruolo fondamentale della valutazione clinica perorientare l’atteggiamento terapeutico.



Tabella 1.Punteggio 4 T (secondo [34]).

Punti 2 1 0

A: trombocitopenia Caduta >50% e nadir ≥ 20 G/l 30-50% o nadir 10-19 G/l <30% o nadir <10 G/l

B: inizio 5-10 ggo se esposizioneprecedente: <30 die: ≤1 die

5-9 gg o >10 ggo se non esposizioneprecedente: ≤1 die

<4 gg in assenza di esposizioneprecedente

C: trombosi o altri eventi Nuova trombosiReazione sistemica/boliendovenosi

Trombosi evolutivaRecidiveReazione cutanea nonnecrotizzanteSospetto di nuova trombosi

0

D: altre eziologie 0 Possibili Sì

Punteggio = A + B + C + D. Possibilità: forte 6-8, lieve 4-5, debole <4.

� Punteggi di probabilitàLa probabilità clinica può essere quantificata con l’ausilio di

punteggi. Il punteggio 4 T (trombocitopenia, timing, trombosi,altre cause di trombosi) è quello più utilizzato. Esso prende inconsiderazione le caratteristiche della trombocitopenia (intensitàe cinetica della caduta), la comparsa di eventi clinici e la presenzadi altre cause di trombocitopenia, con una ponderazione positivada 0 a 2 per ogni voce (Tabella 1). Il suo valore predittivo negativoè eccellente [34, 44]. Il suo valore predittivo positivo è variabile infunzione delle popolazioni studiate e dell’esperienza clinica delvalutatore, probabilmente a causa della difficoltà nel distingueretra causa «possibile» o «certa» di trombocitopenia. Il punteggioHIT Expert Probability (HEP), derivato del punteggio 4 T, espli-cita più chiaramente le cause di trombocitopenia e introduce unaponderazione positiva e negativa [45]. Un altro punteggio è statoproposto per la chirurgia cardiovascolare con CEC. Esso tieneconto del profilo di evoluzione piastrinica, del tempo di comparsadella trombocitopenia e della durata della CEC [46]. L’interesse diquesti due punteggi non è stato valutato prospetticamente.

Vari algoritmi prendono in considerazione criteri clinici e risul-tati delle ricerche di Ac. Il loro uso «routinario» sarà in funzionedella capacità dei fornitori di proporre dei kit di ricerca di Ac chepresentino delle condizioni reattive adattate all’urgenza [47].

� Strategia diagnostica:atteggiamento pratico

Tenuto conto dei rischi clinici, ogni sospetto di TIE richiedeuna decisione veloce quanto all’atteggiamento terapeutico. Neipazienti che presentano una TIE, sospendere l’eparina non eli-mina il rischio di trombosi ed è necessaria la prosecuzionesistematica di un trattamento anticoagulante [48]. L’uso di un altrofarmaco può essere delicato nei pazienti in stato precario, da cuila necessità di una strategia che permetta di individuare i solipazienti in cui il cambiamento di trattamento è imperativo.

L’atteggiamento abituale è il seguente:• verificare che la trombocitopenia evidenziata non sia un arte-

fatto (controllo della conta piastrinica su un altro prelievo);• verificare che la modificazione della conta piastrinica sia isolata

(stabilità dei leucociti e dei globuli rossi);• realizzare un bilancio biologico di CID e valutare il grado di

anticoagulazione;• verificare che il periodo di insorgenza e l’intensità della caduta

delle piastrine siano compatibili con la diagnosi;• ricercare gli antecedenti, le situazioni che hanno potuto favo-

rire la formazione di anticorpi anti PF4-E e/o la TIE e tuttigli eventi clinici recenti (24-48 ore precedenti) suscettibilidi spiegare l’evoluzione piastrinica: qualsiasi peggioramentodello stato del paziente, qualunque ne sia l’eziologia (sepsi,cancro evolutivo, ecc.) deve essere preso in considerazione;valutare l’introduzione recente di altri farmaci possibilmentetrombopenizzanti, la comparsa o il peggioramento degli

eventi clinici che caratterizzano la TIE e l’esistenza di segniemorragici (la cui presenza sarebbe a sfavore della diagnosi);

• una volta raccolte queste informazioni, stabilire il grado di pro-babilità della diagnosi e definire l’atteggiamento terapeutico.Quando la probabilità clinica è bassa (punteggio 4 T inferiorea 4), la diagnosi non è confermata e il trattamento non èmodificato, quando essa è alta (punteggio di 6-8), si impone ilcambiamento del trattamento [15] e quando è intermedia (pun-teggio di 4-5), l’atteggiamento terapeutico è definito dopo larealizzazione di una ricerca di Ac, se questa è possibile senzaritardi, ed il cambiamento è proposto solo in caso di positivitàe soppesando attentamente beneficio e rischio per il paziente;

• in tutti i casi, e qualunque sia la decisione terapeutica, si imponeun monitoraggio stretto dell’evoluzione clinica e della contapiastrinica e l’atteggiamento terapeutico è rivalutato in caso dievoluzione insolita;

• qualunque sia la diagnosi finale, è redatto un resoconto checomprende la totalità delle informazioni raccolte. Questoresoconto è indispensabile, in quanto permette di indicare chia-ramente la condotta da tenere per le ulteriori gestioni. Se ilpunteggio 4 T è superiore a 3, la diagnosi definitiva è posta solodopo aver tenuto conto dei risultati del test immunologico edel test funzionale realizzato in differita. La denuncia delle TIEai centri di farmacovigilanza è obbligatoria.

� TrattamentiIn Francia, i farmaci che sono a tutt’oggi indicati per il tratta-

mento della TIE sono un eparinoide, il danaparoide (Orgaran®)e un’antitrombina diretta, la lepirudina (Refludan®). È statoriportato in letteratura l’uso di altre due antitrombine dirette,argatroban e bivalirudina (Angiox®), e del fondaparinux (Arixtra®)in alcune TIE acute.

DanaparoideIl danaparoide è il trattamento sostitutivo più utilizzato in Fran-

cia. Le indicazioni sono la profilassi e il trattamento curativo dellaTIE. Il danaparoide è apparentato alle eparine. Le reazioni crociatesono, tuttavia, eccezionali.

Esso è somministrato per via iniettabile nel sottocute o pervia endovenosa con siringa elettrica. Ha un’emivita dell’ordinedi 24 ore, è eliminato dal rene e non possiede antidoti. Neipazienti che presentano uno stato critico, la conduzione di unsimile trattamento è ben più delicata di quella dell’eparinoterapia.Nella nostra esperienza, è preferibile, in questo caso, evitare lasomministrazione per via sottocutanea ed è indispensabile unmonitoraggio laboratoristico molto stretto dell’orgaranemia (ogni2 ore fino alla stabilizzazione, seguita da due, quindi un controlloal giorno, se la funzione renale e lo stato del paziente sono stabili)per evitare i sovradosaggi. Un sovradosaggio richiede un arre-sto immediato della perfusione. Il trattamento è, quindi, ripresosolo quando l’orgaranemia sarà ritornata nella zona di rispostadesiderata.



Efficacia e sicurezza d’uso del danaparoide nel corso della TIEsono state dimostrate in uno studio prospettico randomizzato [49]

e, quindi, confermate in uno studio osservazionale [50]. Nel corsodelle TIE acute, le posologie preventive potrebbero non esseresufficienti a proteggere i pazienti dalla comparsa di nuove trom-bosi [51].

LepirudinaL’indicazione della lepirudina è la TIE acuta con trombosi. Essa

è somministrata per via endovenosa con siringa elettrica. La lepi-rudina è un’irudina ricombinante che inibisce la trombina inmodo irreversibile. La sua emivita è dell’ordine di 90 minuti. Essaè eliminata dal rene con un’emivita prolungata in caso di insuf-ficienza renale, anche moderata, e non esistono antidoti. Inoltre,esiste un rischio significativo di sviluppo di anticorpi che prolun-gano la durata della vita. Infine, sono state descritte delle reazionianafilattiche in occasione di una risomministrazione in soggettiimmunizzati. Il Refludan® è un antitrombotico potente ed effi-cace, ma lo schema terapeutico inizialmente raccomandato hagenerato sovradosaggi e manifestazioni emorragiche; una ridu-zione delle dosi si è tradotta in un miglioramento del bilanciobeneficio-rischio [52]. Tuttavia, il trattamento con lepirudina restadelicato, tanto più che il monitoraggio laboratoristico è meno benstandardizzato di quello del danaparoide. Il Refludan® è, il piùdelle volte, utilizzato solo nei rari casi di insuccesso del tratta-mento con Orgaran®.

BivalirudinaLa bivalirudina è un analogo dell’irudina, inibitore diretto

reversibile della trombina. La sua emivita è dell’ordine di25 minuti. Non esiste un antidoto. Una modesta percentuale delfarmaco (20%) è eliminata per via renale. La bivalirudina è ingran parte eliminata dopo una proteolisi che la rende inefficace.L’Angiox® non ha, a tutt’oggi, un’autorizzazione all’immissionein commercio (AIC) in Francia per la TIE, ma gli studi pubbli-cati dimostrano il suo interesse per la realizzazione delle CEC neipazienti affetti da TIE acuta o a distanza, in caso di persistenzadegli Ac [53].

ArgatrobanL’argatroban è un derivato sintetico della L-arginina che si lega

reversibilmente al sito attivo della trombina. La sua emivita èdell’ordine di 45 minuti. Esso è eliminato principalmente per viaepatobiliare e, in minor misura, dal rene. Diverse pubblicazionihanno dimostrato l’efficacia dell’argatroban somministrato pervia endovenosa con siringa elettrica nel trattamento delle TIE,ma, a tutt’oggi, esso non dispone di un’AIC in Francia (per rasse-gna [54]).

Antivitamine KAll’inizio di un trattamento con antivitamine K (AVK), la ridu-

zione della proteina C in circolo aumenta il rischio trombotico.L’atteggiamento raccomandato per evitare la comparsa di eventitromboembolici è il seguente:• non utilizzare mai le AVK come trattamento di prima inten-

zione;• iniziare una sostituzione con AVK solo quando la conta piastri-

nica è ritornata al di sopra della soglia di 100 × 109/l;• iniziare il trattamento con delle posologie giornaliere moderate;• quando l’international normalized ratio (INR) è nella zona di

efficacia terapeutica, interrompere l’anticoagulazione per viainiettabile solo dopo normalizzazione e stabilizzazione dellaconta piastrinica e almeno 5 giorni di trattamento AVK (rac-comandazione grado 1B);

• infine, quando compare una TIE durante una sostituzione,gli esperti nordamericani suggeriscono la normalizzazionedell’INR con la somministrazione di vitamina K (grado 1 C) [14].

PiastrineLa somministrazione profilattica sistematica di piastrine non

è raccomandata, tenuto conto del rischio trombotico (grado2 C) [14].

Circolazione extracorporeaIn chirurgia cardiovascolare, in caso di precedente di TIE e a

distanza di questo evento, quando non vi sono più Ac in circolo,la CEC può essere realizzata sotto ENF; nel periodo postopera-torio e per meno di 5 giorni, può essere preso in considerazionel’uso dell’eparina; per un trattamento più lungo, è proposto ildanaparoide. In caso di positività della ricerca di Ac, bisognadiscutere la CEC sotto ENF più epoprostenolo o tirofiban (perimpedire l’attivazione delle piastrine) o la CEC sotto bivaliru-dina (ma in assenza di AIC in questa indicazione). Nei pazientiche presentano una TIE acuta, la consensus conference norda-mericana consiglia di ritardare il più possibile l’intervento perchéil titolo degli anticorpi sia il più basso possibile. Essa prediligel’uso della bivalirudina [14]. Il danaparoide è utilizzato nel periodopostoperatorio.

� PrevenzioneLa prevenzione delle TIE e delle sue conseguenze cliniche si basa

su tre regole:• privilegiare l’uso degli anticoagulanti poco o non

«immunogeni»;• ridurre quanto possibile la durata dei trattamenti con ENF o

EBPM;• monitorare la conta piastrinica.

Le raccomandazioni di buona pratica dell’Agence francaisede sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) pubbli-cate nel 2009 tengono conto del grado di rischio di TIE infunzione delle situazioni cliniche e raccomandano delle contepiastriniche:• prima del trattamento o il prima possibile dopo la sua instau-

razione (grado A);• sotto ENF: due volte a settimana per 21 giorni (grado B);• sotto EBPM: nel quadro del trattamento di una malattia

tromboembolica venosa postoperatoria e in caso di sommini-strazione precedente di ENF, due volte a settimana per 1 mese(grado C). Un monitoraggio sistematico non è raccomandatonelle altre situazioni cliniche, indipendentemente dal fatto cheil trattamento sia profilattico o curativo (accordo professionale);

• nel caso di un trattamento a lungo termine, un monitoraggioregolare sistematico non è consigliato oltre il 1o mese (accordoprofessionale);

• una conta deve essere realizzata in presenza di ogni eventoclinico evocatore di una TIE (grado A).

� Riferimenti bibliografici[1] Visentin GP, Moghaddam M, Beery S, McFarland JG, Aster RH.

Heparin is not required for detection of antibodies associatedwith heparin induced-thrombocytopenia/thrombosis. J Lab Clin Med2001;138:22–31.

[2] Greinacher A, Potzch B, Amiral J, Dummel V, Eichner A,Mueller-Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolationof the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost 1994;71:247–51.

[3] Rauova L, Poncz M, McKenzie SE, Reilly MP, Arepally G, WeiselJVV, et al. Ultralarge complexes of PF4 and heparin are central to thepathogenesis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2005;105:131–8.

[4] Li QZ, Liu W, Park KS, Sachais BS, Arepally GM,Cines DB, et al. Defining a second epitope for heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis antibodies using KKO,a murine HIT like monoclonal antibody. Blood 2002;99:1230–6.



[5] Kelton J, Smith J, Warkentin TE, Hayward C, Denomme G, HorsewoodP. Immunoglobulin G from patients with heparin-induced thrombocy-topenia binds to a complex of heparin and platelet factor 4. Blood1994;83:3232–9.

[6] Amiral J, Marfaing-Koka A, Wolf M, Alessi MC, Tardy B, Boyer-Neumann C, et al. Presence of autoantibodies to interleukin-8 orneutrophil activating peptide-2 in patients with heparin-associatedthrombocytopenia. Blood 1996;88:410–6.

[7] Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Greinacher A. Anti-PF4/heparinantibody formation postorthopedic surgery thromboprophylaxis: therole of non-drug risk factors and evidence for a stoichiometry-based model of immunization. J Thromb Haemost 2010;8:504–12.

[8] Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced throm-bocytopenia. N Engl J Med 2001;344:1286–92.

[9] Zinkernagel RM, Hengarner H. Regulation of the immune response byantigen. Science 2001;293:251–3.

[10] Krauel K, Pötschke C, Weber C, Kessler W, Fürl B, Ittermann T, et al.Platelet factor 4 binds to bacteria, inducing antibodies cross-reactingwith the major antigen in heparin-induced thrombocytopenia. Blood2011;117:1370–8.

[11] Kelton J, Sheridan D, Santos A, Smith J, Steeves K, Smith C,et al. Heparin-induced thrombocytopenia: laboratory studies. Blood1988;72:925–30.

[12] Kelton JG, Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: a his-torical perspective. Blood 2008;112:2607–15.

[13] Rauova L, Hirsh JD, Greene TJ, Zhai L, Hayez VM,Kowalska MA, et al. Monocyte-bound PF4 in the pathoge-nesis of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2010;116:5021–31.

[14] Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincof AM. Treatment andprevention of heparin-induced thrombocytopenia. American collegeof chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8thedition). Chest 2008;133:340S–80S.

[15] Greinacher A, Althaus K, Krauel K, Selleng S. Heparin-induced throm-bocytopenia. Hämostaseologie 2010;30:17–28.

[16] Crowther MA, Cook DJ, Meade MO, Griffith LE, Guyatt GH,Arnold DM, et al. Thrombocytopenia in medical-surgical critically illpatients: prevalence, incidence, and risk factors. J Crit Care 2005;20:348–53.

[17] Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparin-inducedskin lesions and other unusual sequelae of the heparin-inducedthrombocytopenia syndrome. A nested cohort study. Chest 2005;247:1857–61.

[18] Lee DH, Warkentin TE. Frequency of heparin-induced throm-bocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, editors. Heparin-induced thrombocytopenia. New York: Marcel Dekker; 2004. p.107–48.

[19] Prandoni P, Siragusa S, Girolami B, Fabris F. The incidence ofheparin-induced thrombocytopenia in medical patients treated withlow-molecular-weight heparin: a prospective cohort study. Blood2005;106:3049–54.

[20] Greinacher A, Eichler P, Lietz T, Warkentin E. Replacementof unfractionated heparin by low-molecular-weight heparin forpostorthopedic surgery antithrombotic prophylaxis lowers theoverall risk of symptomatic thrombosis because of a lower fre-quency of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2005;106:2921–2.

[21] Greinacher A, Farner B, Kroll H, Kohlmann T, Warkentin TE, EichlerP. Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia includingrisk factors for thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients.Thromb Haemost 2005;94:132–5.

[22] Warkentin TE. Agents for the treatment of heparin-induced thrombo-cytopenia. Hematol Oncol Clin North Am 2010;24:755–75.

[23] Warkentin TE, Cook RJ, Marder VJ, Sheppard JA, Moore JC, ErijkssonBI, et al. Anti-platelet factor 4/heparin antibodies in orthopedic surgerypatients receiving antithrombotic prophylaxis with fondaparinux orenoxaparin. Blood 2005;106:3791–6.

[24] Syed S, Reilly R. Heparin-induced thrombocytopenia: a renal perspec-tive. Nat Rev Nephrol 2009;5:501–11.

[25] Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular weight heparins forthromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolismin pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood2005;106:401–7.

[26] Klenner AF, Lubenow N, Raschke R, Greinacher A. Heparin-inducedthrombocytopenia in children;12 new cases and review of the literature.Thromb Haemost 2004;91:719–24.

[27] Bennett-Guerrero E, Slaughter TF, White WF, Weilsby IJ, GreenbergCS, El-Moalem H, et al. Preoperative anti PF4/heparin antibody levelpredicts adverse outcome after cardiac surgery. J Thorac CardiovascSurg 2005;130:1567–72.

[28] Stribling WK, Slaughter TF, Houle TT, Sane DC. Beyond the plate-let count: heparin antibodies as independent risk factors. Am Heart J2007;153:900–6.

[29] Pauzner R, Greinacher A, Selleng K, Altahaus K, Shenk-man B, Seligsohn U. False-positive tests for heparin-inducedthrombocytopenia in patients with antiphospholipid syndromeand systemic lupus erythematosus. J Thromb Haemost 2009;7:1070–4.

[30] Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin inducedthrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001;135:502–6.

[31] Rice L, Attisha WK, Drexler A, Francis JL. Delayed-onsetheparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 2002;136:210–5.

[32] Warkentin TE, Bernstein RA. Delayed-onset heparin-inducedthrombocytopenia and cerebral thrombosis after a single admi-nistration of unfractionated heparin. N Engl J Med 2003;348:1067–9.

[33] Warkentin TE, Makris M, Jay RM, Kelton JG. A spontaneous proth-rombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia. AmJ Med 2008;121:632–6.

[34] Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A.Evaluation of pretest clinical score (4T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Thromb Haemost2006;4:759–65.

[35] Prechel MM, McDonald MK, Jeske WP, Messmore HL, Walenga JM.Activation of platelets by heparin-induced thrombocytopenia antibo-dies in the serotonin release assay is not dependent on the presence ofheparin. J Thromb Haemost 2005;3:2168–75.

[36] Sheridan D, Carter C, Kelton JG. A diagnostic test for heparin-inducedthrombocytopenia. Blood 1986;67:27–30.

[37] Eichler P, Budde U, Haas S, Kroll H, Loreth RM, Meyer O, et al. FirstWorkshop for detection of heparin-induced antibodies: validation ofthe heparin-induced platelet-activation test (HIPA) in comparison witha PF4/Heparin ELISA. Thromb Haemost 1999;81:625–9.

[38] Cuker A, Ortel TL. ASH evidence-based guidelines: is the IgG-specificanti-PF4/heparin ELISA superior to the polyspecific ELISA in thelaboratory diagnosis of HIT? Hematology Am Soc Hematol Educ Pro-gram 2009:250–2.

[39] Pouplard C, Leroux S, Regina S, Rollin J, Gruel Y. Effectiveness ofa new immunoassay for the diagnosis of heparin-induced thrombocy-topenia and improved specificity when detecting antibodies. ThrombHaemost 2010;103:145–50.

[40] Bakchoul T, Giptner A, Bein G, Santoso S, Sachs UJ. Performancecharacteristics of two commercially available IgG-specific immunoas-says in the assessment of heparin-induced thrombocytopenia (HIT).Thromb Res 2011;127:345–8.

[41] Zwicker JI, Uhl L, Huang WY, Shaz BH, Bauer KA. Thrombosis andELISA optical density values in hospitalized patients with heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2004;12:2133–7.

[42] Pouplard C, Gueret P, Fouassier M, Ternisien C, Trossaert M, ReginaS, et al. Prospective evaluation of the 4 T score and particle gel immu-noassay specific to heparin/PF4 for the diagnosis of heparin-inducedthrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007;5:1373–9.

[43] Schneiter S, Colucci G, Sulzer I, Barizzi G, Lammle B, Alberio L.Variability of anti-PF4/heparin antibody results obtained by the rapidtesting system OF-H/PF4-PaGIA. J Thromb Haemost 2009;7:1649–55.

[44] Bruant A, Low J, Austin S, Joseph JE. Timely diagnosis and mana-gement of heparin-induced thrombocytopenia in a frequent request,low incidence single centre using clinical 4T’s score and particle gelimmunoassay. Br J Haematol 2008;143:721–6.

[45] Cuker A, Arepally G, Crowther MA, Rice L, Datko F, Hook K, et al.The HIT expert probability (HEP) score: a novel pre-test probabilitymodel for heparin-induced thrombocytopenia on broad expert opinion.J Thromb Haemost 2010;8:2642–50.

[46] Lillo- Le Louet A, Boutouyrie P, Alhenc-Gelas M, Le Beller C, GautierI, Aiach M, et al. Diagnostic score for heparin-induced thrombocytope-nia after cardio pulmonary bypass. J Thromb Haemost 2004;2:1882–8.

[47] Ruf KM, Bensadoun ES, Davis GA, Flynn JD, Lewis DA. Aclinical-laboratory algorithm incorporating optical density valueto predict heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost2011;105:553–9.



[48] Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, Steen L, Pifarre R, Moran JF.Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-inducedthrombocytopenia. Am J Med 1999;106:629–35.

[49] Chong BH, Gallus AS, Cade JF, Magnani H, Manoharan A, Old-meadow M, et al. Prospective randomised open-label comparisonof danaparoid with dextran 70 in the treatment of heparin-inducedthrombocytopenia with thrombosis: a clinical outcome study. ThrombHaemost 2001;83:1170–5.

[50] Magnani HN, Gallus A. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT:A report of 1478 clinical outcomes of patients treated by danapa-roid (Orgaran) from 1982 to mid-2004. Thromb Haemost 2006;95:967–81.

[51] Farner B, Eichler P, Kroll H, Greinacher A. A comparison of dana-paroid and lepirudin in heparin-induced thrombocytopenia. ThrombHaemost 2001;85:950–7.

[52] Tschudi M, Lämmle B, Alberio L. Dosing lepirudin in patientswith heparin-induced thrombocytopenia and normal or impairedrenal function: a single-center experience with 68 patients. Blood2009;113:2402–9.

[53] Warkentin TE, Greinacher A, Koster A. Bivalirudin. Thromb Haemost2008;99:830–9.

[54] Shantsila E, Lip GY, Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia:a contemporary clinical approach to diagnosis and management. Chest2009;135:1651–64.

M. Alhenc-Gelas, praticien hospitalier ([email protected]).Service d’hématologie biologique, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France.

A. Lillo-Lelouët, praticien hospitalier.Service de pharmacologie, Centre régional de pharmacovigilance, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15,France.

A.-M. Fischer, praticien hospitalier, Professeur des Universités.Service d’hématologie biologique, AP-HP, Hôpital européen Georges Pompidou, 20-40, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Alhenc-Gelas M, Lillo-Lelouët A, Fischer A-M. Trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina.EMC - Anestesia-Rianimazione 2012;17(3):1-8 [Articolo I – 36-827-A-50].

Disponibile su www.em-consulte.com/it

Algoritmi Iconografia Video- Documenti Informazioni Informazioni Autovalutazione Casodecisionali supplementare animazioni legali per il paziente supplementari clinico


Documents

Trombocitopenia immunologica indotta dall’eparina