TRENS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH

工研院生醫所報告人 李連滋

中華民國九十六年十二月二十六日

$ 800 million

10 -15 years

PHARMA BUSINESS

Jan/Feb 2002

Cost and Time per Drug to Market

Idea Market10-15 Years

Clinical Post-Marketing

Phase I Phase II Phase III

Pre-Clinical

Exploratory

Lead Optimization

Development Candidate

Pre-clinical & Phase I Development

Demonstrate Safety and Efficacy in Patients

Phase ll & lll Clinical Trial

Drug Discovery & Development Process

Discovery

Preclinical Testing

Phase I

Phase II

Phase III

NDA& Approval

Post-Marketing

(Efficacy, Safety, DMPK, Tox)

(20-80 volunteers for safety and dosage)

(100-300 patient for efficacy and side effects)

(1,000-5,000 patient for adverse reactions and efficacy)

(Additional testing for other indicationsand/or long-term safety monitoring)

10-15 Years 10-15 Years (~$800 M)(~$800 M)

Success Rate

>10,000Screened

200

enter preclinical test

3 - 5

enter clinical test

1

approved by FDA

60%

60%* inlate stage

* survival rate

50%

80%

90%

(HTS, Selectivity, Potency)

From Drug Discovery to MarketFrom Drug Discovery to Market

PhRMA, 1998

Toxicity Toxicity 17%17%

Adverse Effects Adverse Effects 16%16%

Commercial Commercial 7%7%

Efficacy Efficacy 46%46%

Miscellaneous Miscellaneous 7%7%

Pharmacokinetics Pharmacokinetics 17%17%

Causes of New Causes of New Drug FailureDrug Failure

TargetIdentification

Validation

LeadOptimization

LeadPrioritization

PreclinicalDevelopment

ClinicalDevelopment

PostApproval

A LINEAR PROCESSDiscovery Technologies / Development Services

Partnerships and Collaborations

NEW DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT PORCESS

28 30

127

280

48

0

50

100

150

200

250

300

B N ND S S*

Source

Numb

er

B: 生技藥物

N: 天然物成分 .

ND 天然物成分衍生物 :

S: 純合成化合物 .

S*: 由天然物成分發展之合成化合物 .

資料來源： TRENDS IN MEDICINAL PLANT RESEARCH: SCREENING, BIOTECHNOLOGY AND RATIONAL PHYTOTHERAPY

處方藥之來源

Materia medica extraction & separation

biological activity

Preclinical Clinical test

identified with gene pattern

new resource

extraction

Membraneseparation

In vitro test

In vivo test

Enzyme activity 　signal transduction protein expression

biochemical assay

Acute response

Cell membrane voltage

intra cell Ca 2+ change

signal transduction

cell-based physiological response assay

mRNA

cDNA variation

PCR proliferate DNA

DNA Arrays Survey Display gene

Analysis gene pattern & compare with active components

Acute responseChronic responseAcute response

RAPD

AFLP

SSLP

RFLP

Affinity membraneartificial membrane ultrafiltration

Supercritical extractionTwo phase aquous extrationReversed micellarextractionaffinity extraction

Pathology

Transgene animalAnimal model

BioavailabilityPharmacokineticsToxicology

Phase Iphase IIphase III

Bioreactor•suspension cultures•embryogenic cultures•HRC’s

中藥新藥開發新技術（開發現代化中藥之價值鏈）

Herbal

Extraction

Separation

Purification

Compound 1,2,…N

Invitro screening

Botanical library

Crude extract 1,2,3,…n

HTS screening

Active extract

Activity-guided separation

Active compound

Botanical library

Crude extract 1,2,3,…n

HPLC/FC prefractionation

Fr 1,2,3,….n

uHTS screening

Active fraction

Activity guided separation

Active compoundActive compound

Traditionally Recently New approach

Plant materials source: endemic or native Rich resources Biodiversity

Botanical library collection Botanical library collection

Fractionation –FC/HPLCFractionation –FC/HPLC

uHTS screeninguHTS screening

Over 20 screening models

1 million compounds/day

中藥新藥之目標市場

傳統中藥市場中醫師用藥ＯＴＣ市場西醫市場新用途開發

科學化中藥科學化中藥

中醫用藥

ＯＴＣ市場

西醫市場

新用途開發

劑型改善＊＊＊＊＊

品管

＊＊＊＊＊＊

藥效驗證

＊＊＊＊＊＊

臨床試驗

＊＊＊＊＊＊＊

中藥新產業成功關鍵因素

‧ 科學和臨床之驗證‧ 法規審核之通過

‧ 專利保護‧ 全球市場之經營

中藥申請專利項目

1. 既存中草藥之新用途

2. 中草藥製備之新製程

3. 中草藥新組合而有特殊用途4. 新有效成份之分離

1. 既存中草藥之新用途

2. 中草藥製備之新製程

3. 中草藥新組合而有特殊用途4. 新有效成份之分離

Ｌ

H 單離有效成份單離有效成份

風險

技術層次

中草藥產業 /技術現況

傳統方劑傳統方劑

植物抽取新藥（單、複方）植物抽取新藥（單、複方）

例；六味地黃丸、小柴胡湯、四物湯

例：銀杏葉抽取物

例：青蒿素

非傳統方劑非傳統方劑例：冠心 1號、冠心 2

號

資料來源 :中草藥產業技術發展五年計畫

30~50 傳統方劑及健康食品

IND

1~5 植物抽取新藥IND

中西醫學之比較

治療對象治療方法理論

治病方針治療手段藥品

西醫疾病病因除去法解剖、病理、生理（實証科學 )對症下藥內科、外科有機化學品

中醫人體質改善論陰陽五行、經絡（玄學）對證下藥方劑、針灸本草

中藥進入西方醫療體系之問題

• 藥材之均一性• 多成份、• 多功能、• 多基因（因素）• 中西醫學之接軌

構成要素 生物活性共通成分 (Primary Physiological Modulator)

恆常性維持 (Homeostatic Effect)

高分子 : 多糖體 蛋白質 tanin

lignin cellulose

免疫調節 代謝調節 腸內細菌調節 排泄調節 抗病毒 抗腫瘍 等

低分子 : phenol cercal 脫質金屬離子 炭水化物 peptide C6-C3

胺基酸 維他命 沒食子酸

免疫調節 賀爾蒙調節 代謝調節抗炎症 抗酸化作用 異物排除 等

特殊成分 (Characteristic Ingredient) 藥理作用 (Medicinal effect)

※ Sennoside Berberine Ephedrine

Baicalin Glycyrrhizin Saikosaponin

☆ 瀉下作用 抗菌作用 鎮咳作用 抗過敏 抗炎症作用

人參Rb1 Rg1 Ps

生姜So1 go1

半夏ep Sp Ps

柴胡Sa sd Ps s

P

大棗Ef Ps

甘草g1 ga il P

s

黃芩Bi be

抗炎症抗過敏

肝障害改善免疫調節

抗動脈硬化糖代謝調節

中樞鎮吐鎮咳鎮痛鎮痙解熱利膽健胃

抗潰瘍強壯

Ps:Polysaccharide Sp:soluble protein Sol:shogaol gol:gingerol ep:ephedrine sa, sd:saikosaponin a,d ef:ethy1-α-D-fructofuranoside g1:glycyrrhitin ga:glycyrrhetinic acid il:isoliquiritigenin bi:baicalin be:baicalein

材料－ [ 湯煎 ] －湯液－ [ 凍結乾燥 ] －粉末－ [EtOH 沈殿]

材料 粉末 沈殿 上清

小柴胡湯大柴胡湯

補中益氣湯八味地黃丸

野菜 *

24.0

23.0

24.5

22.0

300g

8.3

8.3

9.0

6.9

10.8

1.9

1.6

1.6

0.7

1.6

6.4

6.7

7.3

6.2

8.8

沈殿 (Ep) 上清 (Es)

多糖體分畫

* 洋蔥；紅蘿蔔；牛蔘；蘿蔔；波菜；包心菜；小黃瓜；蕃茄；茄子；一各 30g

中草藥現代化開發方向

中草藥單方現代化

治療藥 銀杏 .

健康食品 紅麴

中藥方劑現代化

治療藥 數種進入臨床但尚無成功實例

由中草藥發現新化學單體

治療藥 麻黃鹼 ,TAXOL, 青蒿素

中草藥單方現代化

治療藥 銀杏 .

健康食品 紅麴

中藥方劑現代化

治療藥 數種進入臨床但尚無成功實例

由中草藥發現新化學單體

治療藥 麻黃鹼 ,TAXOL, 青蒿素

生醫工程中心 (BMEC) 中草藥開發過去成果簡介生醫工程中心 (BMEC) 中草藥開發過去成果簡介

•hesperidin•amygdalin•glyhrrizin•solanesol•inositol•tocopherol•taxol•morphine•papaverine•codeine•noscarpine

•hesperidin•amygdalin•glyhrrizin•solanesol•inositol•tocopherol•taxol•morphine•papaverine•codeine•noscarpine

•植物組織培養金線蓮日日春紅豆杉

•醱酵技術冬蟲夏草

•植物組織培養金線蓮日日春紅豆杉

•醱酵技術冬蟲夏草

山防風巴豆 燈籠草

山防風巴豆 燈籠草

•高濃縮粒劑•微膠囊劑型•口服液劑 •速溶粒劑

•高濃縮粒劑•微膠囊劑型•口服液劑 •速溶粒劑

天然藥物提煉 藥材生產技術開發 新藥開發 新劑型

•植物組織培養 金線蓮 日日春 紅豆杉

•藥材成分生產 Taxol 、 Shikonin 、 Tripterine 及其衍生物

•醱酵技術 冬蟲夏草

1. 藥材生產及培養技術

台灣紅豆杉

(枝條、葉片 )癒合組織誘導 細胞懸浮培養

反應器大量培養

產品回收純化 紅豆杉醇

紅豆杉醇原料藥 針劑調製 醫界使用

紅豆杉醇生產

• hesperidin• amygdalin• glyhrrizin• solanesol• inositol• tocopherol• taxol• morphine• papaverine• codeine• noscarpine

• 萃取• 溶劑• 吸附劑• 離子交換• 超臨界流體• 雙水相萃取• 薄膜分離• 結晶• 薄膜蒸餾• HPLC

2. 萃取、提煉、分離、純化技術

技 術 研製項目

煙油

甲醇溶解

皂化

分配

再結晶

煙油

n-hexane萃取

皂化

水萃取

乾燥

分子蒸餾

傳統製程 BMEC製程

心腦循環改善藥中間體 solanesol 之提煉

3. 劑型設計開發技術

高濃縮粒劑 歸脾湯、補中益氣湯、麥門冬湯、大黃、 六味地黃散、甘露飲、四君子湯

微膠囊劑型 麥門冬、四物湯、天王補心丹

口服液劑 葛根湯、人參養榮湯

速溶粒劑 刺五加、補中益氣湯、平胃散、六君子湯

貼片劑型 紫雲膏

配 方設 計

藥 材藥 材

萃取工程萃取工程

分離純化工程分離純化工程

濃 縮濃 縮

粉末造粒粉末造粒

過篩整粒過篩整粒

充 填充 填

膠 囊膠 囊

中藥膠囊新劑型製程開發

山防風巴豆 燈籠草

Polythiophene 衍生物

28項 專利228 化合物合作單位： NCI 、普渡、台大、陽明

腫瘤生長情形，對照組腫瘤肉眼明顯可見，治療組則肉眼看不到且觸摸不到腫瘤

對照組腫瘤肉眼明顯可見，治療組則無肉眼可見的腫瘤存在

S S S

R' R''R

n

n = 0, 1, 2

多塞吩化合物 (Polythiophene)

天然菊科中草藥山防風為多年驗證具奇特廣效性之家傳偏方

多塞吩抗癌藥物為山防風之活性成分 之衍生物

活性測試具有抗癌、抗炎以及免疫調節之功效

4. 中藥發展 NCE 新藥

藥材管控技術

標準藥材採集

藥材檢測系統

藥材鑑定 /功能基因應用開發

基原鑑別

理化鑑別

顯微鑑別

藥材來源規範

性狀鑑別

色譜法

DNA 指紋圖譜鑑定法

光譜法

X衍射分析法 (XRO)

差熱分析法 (DAT)

分生技術遺傳基因鑑別

計算機圖像分析技術 (CIA)

電泳法

電分析法

X射線螢光光譜分析法 (XRF)

多元回歸分析法

rRNA 分子標記

TLC,TLCS,HPLC,GC,GC/MS,LC/MS

示波極譜法 ,等電法

BioChip,PCR-SSCP,RELP,SEM,PCR-RFLP,MASA-PCR

ITS,Internal transcribed spacer

RAPD,Ranodm Amplified Polymorphic DNA

AFLP,Amplified length polymorphism

UV,DS,IR,FP,MS,MS/MS,NMR ,LC/MNR

PAGE,2D-PAGE, 毛細管電泳法 (CE)

CMC 規範

微生物檢測

農藥殘留檢測

重金屬殘留檢測

GAP 規範

藥材保存 / 運輸

炮製方法及規格

放射線物質檢測

成分檢測

AA,ICP-MS

GC/SCD

生菌數測定 ,病原菌偵測

,PCR 檢測技術 E.Coli,Listeria monocytogenes,SalmonellaShigellaCampylobacterjeuni,Bacillus cereusAspergillus flavus,A.parasiticus,Penicillus

Pb,Cd,Hg,AS,Cu

A-BHCB-BHCR-BHCD-BHC24-DDE44-DDE24-DDT44-DDTAldrinDieldrinEndrinPCNBHeptachlor

指標 / 活性成分資料庫

組織切片鑑別技術

粉沫鏡檢技術

偏光顯微鏡鑑別技術

營養成分分析技術

中草藥藥材 -管控技術 (圖二 )

資料來源﹔經濟部中草藥辦公室

RAPD 鑑定原理以 10個核甘酸的引子由聚合鏈反應逢機複製中藥染色體 DNA ，所複製 DNA片段的差異可鑑定中藥材的基源

RAPD: 逢機複製多樣性 DNA

ITS 鑑定原理

18S rDNA 5.8S rDNA 28S rDNA

ITS: 核糖體基因間序列差異區

以聚合鏈反應複製、限制分析或由序列比對中

藥材核糖體基因間的序列差異可鑑定中藥材的基源

核糖體基因間序列相同區

中草藥藥材 -資源開發 (圖五 )

中草藥中草藥(( 藥用植物藥用植物 ))

中草藥中草藥(( 藥用植物藥用植物 )) 植物組織培養 大量培養 生藥材生產 純化物生產

化合物單離乾燥 , 抽出

製品化

最適化

分化組織培養

遺傳物質基因導入組織或細胞

二次代謝產物生合機制二次代謝酵素 ,調節因子

分化組織培養

基因導入

增殖

馴化 ,隔離溫室 ,隔離圃場

馴化

調節

調節

藥用植物栽培

微體繁殖

細胞懸浮培養

毛狀根培養

反應器培養技術

細胞生物轉換技術

轉殖細胞培養

資料來源﹔經濟部中草藥辦公室

梔子 (Gardenia jasminoids Ellis)

梔子 (Gardenia jasminoids Ellis)

茵陳 (Artemisia capillaris Thunb)茵陳 (Artemisia capillaris Thunb)

中草藥組織細胞培養

肝病治療用中草藥細胞系建立

柴胡根培養試驗

高氏柴胡根培養北柴胡根培養

攪拌式空氣

氣舉式氣泡管柱式

滾桶式

植物組織培養用生物反應器的形式 ( 圖六 ) 　　

液滴 / 噴霧式

空氣 空氣