Trattamento delle cefalee

Cefalea

• Patologia comune e di notevole rilevanza clinica• Fenomeno sociale di grandi proporzioni• Impatto sull’individuo e societa’ >> elevati costi economici• Colpisce prevalentemente gli adulti con incidenza del 15-20%

della popolazione (12% in Italia) • La massima incidenza viene raggiunta tra i 35 e i 45 anni. • Le donne risultano essere 3 volte più colpite rispetto ai

soggetti maschi.

L’incidenza dell’emicrania : sesso - età

Lipton RB et al, Headache, 2005, 45:S3

Impact of MigrainePERSONAL COSTS

• Leisure time lost due to migraine each year- 8.1 days lost-12.3 days with restricted activity

• Inability or decreased ability to carryout daily activities

• Disruption of family and social life• Fear of future migraines• Stigma

Data on file, GalxoWellcome Inc.; Survey: Impact of Migraine on Lifestyle 1995

Cefalee primitive

• Emicrania (nelle sue varianti)• Cefalea tensiva• Cefalea a grappolo ed emicrania cronica

parossistica • Cefalee da stress e psicogene• Cefalee non associate a motivazioni

riconoscibili

Mal di testa da tensione o cefalea muscolo-tensiva: è la più comune e riguarda circa il 70% delle cefalee.

Emicrania comune (senza aura): circa 85% dei casi di emicrania

Emicrania classica (con aura): circa 14% dei casi di emicrania.

Cefalea a grappolo o cluster (nevralgia emicranica): circa 1% dei casi di cefalea.

Migraine Without Aura (Common Migraine)

A. Two of the following:• Headache—uni-bilateral site• Headache—pulsating quality• Associated nausea• Associated photophobia and

phonophobiaModerate to Severe fronto- temporal pain

- lasts 6 to 28 hours

B. Other criteria:• History of similar headaches• No evidence of organic disease

Emicrania classica (con aura) Si differenzia dall'emicrania comune per alcuni disturbi premonitori come:• ipersensibilità alla luce e/o al rumore, • oscuramento del campo visivo, • percezione di linee scintillanti o mosche volanti.

La durata degli attacchi varia dalle 4 alle 24 ore.

Cefalea a grappolo o cluster (nevralgia emicranica)circa 1% dei casi di cefalea.• È caratterizzata da estrema intensità,• è molto invalidante,• si presenta improvvisamente, solitamente localizzata

intorno ad un occhio o alla tempia, • dura in genere pochi minuti e nelle 24 ore può insorgere

anche 10 o più volte. Per questo motivo viene definita cefalea a grappolo e colpisce in maggiore misura il sesso maschile.

Cefalee secondarie • Post-traumatiche • Associate a infezioni (meningee, cranio/facciali e sistemiche)• Associate a patologie vascolari intracraniche (emorragia sub-aracnoidea,

malformazioni vascolari, edema cerebrale, patologia cerebrovascolare acuta ecc.)

• Associate a patologie vascolari extracraniche (ipertensione sistemica, feocromocitoma)

• Associate a patologia intracranica non vascolare (neoplasie) • Associate a patologia metabolico/endocrina (ipoglicemia, insufficienza

respiratoria, insufficienza renale, dialisi ecc).• Da algie facciali tipiche e atipiche (nevralgie craniche, alterarazioni delle

strutture facciali o craniche, nevralgie posterpetiche, glaucoma e altre cause oculari)

• Da farmaci e tossici esogeni (assunzione e sospensione di alcol ecc.)

Probabili fattori scatenanti l’emicrania

FATTORI ALIMENTARI

FARMACI VASODILATATORI (NITRATI)ESTROGENI PROGESTINICIASTINENZA DA CAFFEINA

FATTORI AMBIENTALIFATTORI METEOROLOGIODORIRUMORI

FATTORI PSICOLOGICI ECOMPORTAMENTALI

ANSIADEPRESSIONESTRESSFAME DISTURBI DEL SONNO

ALTRI FATTORIVARIAZIONI ORMONALIALTITUDINEFATICATRAUMA

•Alimenti molto ricchi di istamina

Alimenti fermentati (es. alcuni tipi di formaggi)

Salumi stagionati

Alimenti inscatolati Pesce inscatolato (tonno, acciuga, aringa ecc.)

Alcuni tipi di pesce fresco (tonno, sardine, salmone, filetto d’acciuga)

Spinaci, pomodoro

Carne di maiale

•Alimenti ricchi di tiramina

Molti tipi di formaggio (con esclusione di parmigiano e mozzarella)

Salumi

Cacciagione frollata

Caviale, aringhe affumicate o salate, tonno

Uva, fichi

Patate, fave, pomodoro, spinaci, cavolfiori

Alimenti potenzialmente in causa nell’emicrania

Alimenti di uso comune che possono contenere bisolfiti

Vino e birra

Bevande analcoliche

Alcuni tipi di formaggio

Frutti di mare

Aceto, sottaceti

Funghi in scatola

Succhi di frutta

Vegetali e frutta fresca

Patatine fritte in bustina

Carne macinata e conservata

Alimenti potenzialmente in causa nell’emicrania

Ipotesi patogenetiche dell’emicrania

• Dilatazione intracranica dei vasi sanguigni• Attivazione delle terminazioni sensoriali perivascolari del

trigemino • Trasmissione del dolore• Rilascio di neuropeptidi dalle terminazioni nervose (es.

sostanza P, CALCITONIN GENE RELATED PEPTIDE)• Aumento vasodilatazione e del dolore• Attivazione di altre vie centrali

Teorie patogenetiche dell’emicrania• Teoria vascolare:• I fase: vasocostrizione arterie intracraniche (aura);• II fase: vasodilatazione arterie extracraniche (dolore).

• Teoria serotoninergica:• causa vasocostrizione;• potenzia l’azione algogena di prostaglandine e bradichinina.

• Teoria della “spreading depression”:• riduzione focale dell’attività elettrica e aumento del flussoematico in seguito all’applicazione di uno stimolo doloroso.

• Teoria del dolore centrale:• ipertono serotoninergico + riduzione peptidi oppiodi.

• Antidepressivi triciclici: amitriptilina

• Agonisti dopaminergici: lisuride

• Anticonvulsivanti: acido valproico

• Sali di litio (cefalea a grappolo)

• Vitamina B6, magnesio

Farmaci per il trattamento dell’attacco acuto

Agonisti deirecettori serotonergici5-HT1B/1D/1F

FANS

Farmaci per il trattamento dell’attacco acuto

TRIPTANI

Agonisti dei recettori serotonergici 5-HT1B/1D/1F

Distribuzione fisiologica della serotonina

5% SNC

95% tratto GI di cui:

90% cellule EC 10% neuroni

Funzioni endogene

• Neurotrasmettitore centrale con effetti generali di tipo inibitorio

• Precursore della melatonina

• Proaggregante piastrinico e vasocostrittore

• Mediatore della motilità intestinale e del riflesso del

vomito

Ruoli fisiopatologici della 5-HT• aumento della peristalsi intestinale per azione diretta e tramite plesso

mioenterico;

• contrazione muscolatura liscia (bronchi, utero)

• effetto di vasocostrizione (diretto e tramite il sistema simpatico) e di vasodilatazione (endotelio dipendente);

• aggregazione piastrinica;

• stimolazione fibre nocicettive;

• eccitazione/inibizione neuroni SNC.

Patologie associate alla 5-HT

• emicrania

• sindrome carcinoide (ipersecrezione neoplastica di serotonina)

• alterazioni dell’umore ed ansia

Recettore Sottotipo Meccanismo di trasduzionedel segnale

5-HT1

5-HT1A Gi/ocAMP

5-HT1B Gi/ocAMP

5-HT1D Gi/ocAMP

5-HT1E Gi/ocAMP

5-HT 1F Gi/ocAMP

5-HT2

5-HT2A Gq/11 IP3/DAG

5-HT2B Gq/11 IP3/DAG

5-HT2C Gq/11 IP3/DAG

5-HT3 5-HT3Recettore canale

5-HT4 5-HT4 GscAMP

5-HT5

5-HT5A?

5-HT5B?

5-HT6 GscAMP

5-HT7 5-HT7 GscAMP

Effetti mediati dai RecettoriSottotipo Funzione 5-HT1A,1B,1D Neuronal inhibition of central nervous system (CNS) neurons,

smooth muscle relaxation, contraction of some vascular

smooth muscle

5-HT2 Neuronal depolarization; vasoconstriction of most blood

vessels, bronchoconstriction, contraction of gastrointestinal smooth muscle, platelet aggregation

5-HT3 Neuronal depolarization leading to activation of autonomic

reflexes, neuronal excitation in the CNS

5-HT4 Gastrokinetic action (cholinergically mediated ileal contraction)

myocardial stimulation, esophageal relaxation (in animal studies)

Localizzazione dei recettori 5-HT

• 5-HT1: SNC, vasi meningei tessuto muscolare liscio delle arterie piali. Attivazione determina vasocostrizione

I recettori 5-HT1B/1D si trovano anche nel sistema cardiovascolare

• 5-HT2: SNC, muscolatura liscia

• 5-HT3: SNC, afferenze vagali, chemoreceptor trigger zone

• 5-HT4: SNC, tessuto cardiaco, GI

Farmaci che agiscono sui recettori 5HT1

TRIPTANI : agonisti 5-HT1B/1D –antiemicranici

Derivati dell’ergot : agonisti 5-HT1 e 5-HT2 – antiemicranici

Buspirone: agonista 5-HT1A –_ansiolitico

LSD: 5HT1A – allucinogeno

Triptani: Ipotesi sul meccanismo d’azione

• Vasocostrizione in seguito a stimolazione dei recettori 5-HT1B/1D sulle arterie della dura madre e cerebrali

• Attenuazione diretta dell’eccitabilita’ delle cellule del nucleo trigemino.

Triptani: Ipotesi sul meccanismo d’azione

• Inibizione del release del CGRP (calcitonin gene related peptide) tramite stimolazione dei recettori presinaptici 5-HT1D localizzati sul

nervo trigemino impedendo la vasodilatazione durale.

• I triptani sono cranio-selettivi, hanno modesto effetto di vasocostrizione coronarica

TrigeminalVagalDorsal Root

Ganglia

Primary Sensory NeuronsPolymodal Nociceptor

C – Aδ fibers

TRPV1

TRPV1

Dorsal Spinal Cord SP/NKACGRP

CentralReflex (Pain, Cough)

Perivascular, etc.

Neurogenic Vasodilatation

SP /NKACGRP

SP/NKACGRP

Molecular Structures 5-hydroxytryptamine and Sumatriptan

HO

NIH

NH

CH NHSO CH N(CH )

5-HT

2

3 2 2 3 2

NIH

Sumatriptan(GR43175)

3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-N-Methyl-IH-Indole-

5-Methane Sulphonamide

TRIPTANI disponibili in Italia

Response Two Hours After Injection of Imigran (6mg) or Placebo for the Treatment of Migraine

Pati

en

ts w

ith

Im

pro

vem

en

t (%

)P

ati

en

ts w

ith

Im

pro

vem

en

t (%

)

N Engl J Med 1991; 325:316-321

Placebo +Placebo (n=104)

6mg of Sumatriptan+ Placebo (n=202)

0

20

40

60

80

100Mild or no painPain free

TRIPTANI • Farmaci in genere ben tollerati.• Non oltre 3 somministrazioni mensili oltre le quali e’

necessario l’inserimento di farmaci preventivi nel trattamento dell’emicrania

• Interazioni: – Sumatriptan e altri triptani e derivati dell’ergot

inibitori del reuptake di 5-HT– Rizatriptan e propranololo (usato per la

prevenzione della cefalea)

Sumatriptan InjectionADVERSE EVENTS

Patients (%)

Sumatriptan 6 mg Placebo

Adverse event (n=547) (n=370)

Injection-site reaction 58.723.8

Tingling 13.53.0

Dizziness/vertigo 11.94.3

Warm/hot sensation 10.83.5

Burning sensation 7.50.3

Feeling of heaviness 7.31.1

Pressure sensation 7.11.6

Flushing 6.62.4

Feeling of tightness 5.10.3

Effetti avversi del rizatriptan

TRIPTANI Controindicazioni Coinvolgono tutti I triptani.

NON VANNO SOMMINISTRATI IN PRESENZA DI:

– Disturbi ischemici cardiaci

– Vasospasmo arterioso coronarico (ex. angina di Prinzmetal)

– Disturbi cerebrovascolari (es. TIA)

– Ipertensione non controllata

Alcaloidi dell’Ergot• Molecole complesse prodotte da un fungo (Claviceps purpurea) che infetta i raccolti dei cereali

• I principali alcaloidi comprendono:

• ergotamina, usata nel trattamento dell’emicrania;

• ergometrina, usata in ostetricia (ossitocico);

• metisergide, utilizzata nella sindrome carcinoide e nella profilassi dell’emicrania (antagonista serotonergico 5-HT2);

• bromocriptina, usata nel morbo di Parkinson (agonista dopaminergico D2).

• Agiscono sui recettori della 5-HT, della dopamina e sui recettori adrenergici.

Alcaloidi dell’Ergot

Derivati dell’ergotamina

Possono dareipertensione,nausea,vomito, pallore e raffreddamento della cute, cianosi degli arti, prurito, diarrea e segni a carico del sistema nervoso centrale

(agitazione).

Si somministrano per via orale, sottocutanea o intramuscolare e rettale.

Acute Treatment of MigraineSubjective Outcome of Treatment

Bad Moderate Good(%) (%) (%)

Analgesics (n=94) 39 51 10

NSAIDs (n=26) 23 35 42

Ergots (n=26) 0 23 77

Triptans (n=146) 0 4 96

Anti-emetics (n=9) 0 56 44

Source: Audit in Migraine Dahlöf et al. 1998