Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer.pdf

7/26/2019 Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer.pdf

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Tratamento farmacolgico da doena de Alzheimer

Orestes V. Forlenza1

1Mdico Psiquiatra. Doutor em Medicina pelo Departamento de Psiquiatria da Universidade de So Paulo. Mdico Pesquisador e Coordenadordo Ambulatrio de Transtornos da Memria do !M"#$% !nstituto de Psiquiatria do &ospital das Cl'nicas da (aculdade de Medicina daUniversidade de So Paulo.

Endereo para correspondncia:

)restes *. (orlen+a. aboratrio de ,euroci-ncias !M #$% Departamento e !nstituto de Psiquiatria do &ospital das Cl'nicas da (aculdade deMedicina da Universidade de So Paulo% Av. Dr. )v'dio Pires de Campos $/0 023"1 So Paulo SP4 e"mail5 6orlen+a7usp.br

Resumo

) presente arti8o de reviso aborda as perspectivas atuais e 6uturas no tratamento 6armacol8ico dadoen9a de Al+:eimer. )s bene6'cios e limita9;es da terapia de reposi9o colinr8ica% representada6undamentalmente pelos inibidores das colinesterases% so apresentados com base em dados depesquisas neurobiol8icas% 6armacol8icas e cl'nicas% ilustrados pelos principais estudos controlados porplacebo e por estudos recentes de metanetivomodi6icar mecanismos pato8-nicos% so abordadas as di6erentes modalidades da terap-utica

antiamilide% com destaque na imunoterapia da doen9a de Al+:eimer.

Palavras-chave5 Doen9a de Al+:eimer% dem-ncia% amilide% 6armacolo8ia% tratamento.

Abstract

T:e current article provides a compre:ensive overvie? o6 t:e current strate8ies and t:e 6uturedirections o6 t:e p:armacolo8ical treatment o6 Al+:eimer@s disease. T:e bene6its and s:ortcomin8s o6c:oliner8ic replacement t:erap is discussed in t:e li8:t o6 its neurobiolo8ical% p:armacolo8ical andclinical data% illustrated b t:e most relevant randomised controlled trials and recent meta"analticalstudies. T:e role o6 memantine in moderate to severe dementia% and t:e perspectives o6 combinationt:erap are 6urt:er discussed bot: at clinical and neuro"p:armacolo8ical levels. !n addition% t:e role o6oestro8en replacement% antio=idants% statins% and non"steroidal antiin6lammator dru8s% in t:emana8ement and prevention o6 dementia is discussed% considerin8 t:e ne8ative results o6 recentcontrolled trials. T:e last se8ment o6 t:is revie? e=plores t:e treatment approac:es into t:e molecular

amento farmacolgico da doena de Alzheimer http://www.hcnet.usp.br/ipq/revista/vol32/n3/137.html

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pat:o8enesis o6 dementia% 6ocusin8 on disease"modi6in8 candidate t:erapies suc: as anti"amloidstrate8ies and t:e immunot:erap o6 Al+:eimer@s disease.

Key-words5 Al+:eimer@s disease% dementia% amloid% p:armacolo8% treatment.

Introduo

A doen9a de Al+:eimer BDA a principal causa de decl'nio co8nitivo em adultos% sobretudo idosos%representando mais da metade dos casos de dem-ncia. A idade o principal 6ator de risco5 suapreval-ncia passa de %$ aos E a E2 anos de idade para cerca de 2 nos 8rupos et< vivem cerca de 10 mil:;es deindiv'duos com mais de E anos.

A DA caracteri+a"se por distHrbio pro8ressivo da memria e outras 6un9;es co8nitivas% a6etando o6uncionamento ocupacional e social. ) transtorno da memria a6eta os processos de aprendi+ado eevoca9o. )corre diminui9o na aquisi9o de novas in6orma9;es% com piora pro8ressiva at que no:a>a mais nen:um aprendi+ado novo. Imbora :a>a certa preserva9o da memria remota% em estetos. Altera9;es ps'quicase comportamentais% tais como psicose% altera9;es do :umor e do sono% a8ita9o psicomotora ea8ressividade% esto presentes em at $0 dos casos% em al8um est


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pr"sin


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Dada a aus-ncia de preditores cl'nicos ou biol8icos de e6icusti6ica"se a prescri9o de um inibidorda colinesterase para todos os pacientes com dia8nstico de DA leve ou moderada% desde que no :a>acontra"indica9;es para o seu uso. Ividentemente% o mane>o racional dessas medica9;es envolvetambm a deciso do momento de interromp-"las. As dro8as antidem-ncia devem ser descontinuadasnos se8uintes casos5 B1 quando o paciente adere mal ao tratamento4 B# se a deteriora9o co8nitivamantm"se no mesmo ritmo prvio% aps tr-s a seis meses de tratamento4 B3 quando :< r


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principal neurotransmissor e=citatrio cerebral% particularmente em re8i;es associadas Js 6un9;esco8nitivas e J memria% tais como o crte= temporal e o :ipocampo. ) 8lutamato tambm a8e comouma e=citoto=ina% causando a morte neuronal quando n'veis elevados desse neurotransmissor soliberados por per'odos prolon8ados. As re8i;es corticais e subcorticais que cont-m neurnios ereceptores 8lutamatr8ico so6rem perdas estruturais e 6uncionais na evolu9o da DA Bi et al.% 1FF$4Qo8a?sRi e enR% #3. A memantina um anta8onista no"competitivo de receptores ,MDA%permitindo sua ativa9o 6isiol8ica durante os processos de 6orma9o da memria% porm bloqueando aabertura dos canais e sua ativa9o patol8ica BParsons et al.% 1FF3. Issa propriedade deve"se aose6eitos rusti6icaria o empre8o desubstncias antio=idantes. Desse modo% a vitamina I B"toco6erol em doses altas B1. U! duas ve+esao dia e a sele8ilina B1 m8 ao dia t-m sido empre8adas como ad>uvantes do tratamento da DA.


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Imbora noproporcionem mel:ora ob>etiva da co8ni9o% podem retardar a evolu9o natural da doen9a% e=ercendoum suposto e6eito neuroprotetor. Apenas um estudo reali+ado com metodolo8ia adequada demonstroubene6'cio do uso da vitamina I na DA BSano et al.% 1FF$. ,esse mesmo estudo% os autoresdemonstraram al8um bene6'cio do uso da sele8ilina% embora mais modesto do que o observado para avitamina I. Contudo% a reviso sistem


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descartaram essa associa9o% >usti6icando os ac:ados positivos com base em arte6atos das ana a9ocombinada promove o aumento do suprimento san8'neo cerebral por vasodilata9o e redu9o daviscosidade do san8ue% alm de redu+ir a densidade de radicais livres de o=i8-nio nos tecidos nervososBuo% #1. Modelos laboratoriais demonstraram que o INb$E1 e=erce a9o preventiva sobre aneuroto=icidade pelo K"amilide% alm de inibir vias apoptticas e prote8er os tecidos nervosos contraleso o=idativa Buo et al.% ##4 W:ou e W:u% #4 Sastre et al.% #.

)s e6eitos do INb sobre a co8ni9o normal 6oram avaliados em adultos >ovens e idosos% com mel:oraob>etiva na velocidade de processamento co8nitivo% alm de uma impresso sub>etiva de mel:ora das:abilidades 8erais de memria BQi8ne et al.% 1FFF4 Xenned et al.% #4 Mi= e Cre?s% ##.Contudo% os estudos cl'nicos em paciente com DA mostraram ac:ados inconstantes. Um estudomultic-ntrico su8eriu que o tratamento com INb$E1 por 0# semanas% na dose de 1# m8 ao dia%proporcionou bene6'cios modestos% porm ob>etivamente detectetivos maisavidamente perse8uidos no cen


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polimeri+a9o sob a 6orma de placas Bsenis% levando J distro6ia dos neurnios ad>acentes% ao colapsodo citoesqueleto% e J 6orma9o dos emaran:ados neuro6ibrilares. Somam"se rea9;es de estresseo=idativo e mecanismos in6lamatrios% com ativa9o da micr8lia e de 6atores do complemento. Dessemodo% ocorre a converso das placas senis em placas neur'ticas.

)s 6


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8ene mutante :umano APP% pro8ressivamente desenvolvem diversas altera9;es :istol8icas% replicandoe=perimentalmente o padro neuropatol8ico da DA BSc:enR et al.% 1FFF. ,este estudo 8erminal%6oram selecionados quatro lotes de camundon8os trans8-nicos PDAPP. ) primeiro lote recebeu uma8ente imuno8-nico derivado da prote'naK"amilide :umana BAK"2# sinttica% o se8undo 6oiimuni+ado com pept'deos derivados da seq-ncia prim< estavam estabelecidas. )s camundon8os imuni+ados comAK"2# tiveram os t'tulos de anticorpos mais elevados% comparados com o 8rupo SAP e os controles. )8rupo SAP% apesar de e=ibir t'tulos mais elevados que os controles Bcu>os t'tulos 6oram despre+'veis%no di6eria estatisticamente destes. ,o dcimo terceiro m-s procedeu"se% atravs de avalia9o imuno":istoqu'mica quantitativa% a mensura9o dos depsitos de K"amilide% a conta8em de placas neur'ticase de rea9;es de astrocitose e micro8liose. A imuni+a9o de animais >ovens preveniu o desenvolvimentoe a 6orma9o de placas K"amilide% distro6ia neur'tica e astro8liose. Dos nove camundon8os imuni+adoscom AK"2#% incluindo um com bai=os t'tulos de anti"AK% sete no apresentaram depsitos detect


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Al8uns dos ac:ados cl'nico"laboratoriais desse estudo 6oram apresentados na V!V Con6er-ncia!nternacional sobre Doen9a de Al+:eimer e Desordens Qelacionadas B(iladl6ia% #2. )s resultadosdos testes laboratoriais desse estudo revelaram que apenas # dos pacientes imuni+adosapresentaram resposta imunol8ica positiva Bde6inida por t'tulos de anticorpos anti"K"amilide acimade 15#.#. ,esses indiv'duos% observou"se redu9o das concentra9;es de prote'na tau no CQ% pormsem di6eren9as em rela9o aos controles quanto aos t'tulos liquricos de AK"2#. )s parmetrosneuropsicol8icos prim< que tais altera9;es parecem iniciar"se muitos anos antes dossintomas mais precoces da DA. Uma possibilidade interessante que esta mudan9a nas clulas T uma resposta J a8re8a9o de K"amilide% mesmo na aus-ncia de dem-ncia cl'nica B:ite e &a?Re%#3.

Talve+ as 6uturas vacina9;es e=cluam esses indiv'duos com rea9o T substancial J prote'na K"amilide eeles constituam um 8rupo de candidatos J imuni+a9o passiva% >< que 6undamental a minimi+a9o dato=icidade no dese>ada. )s laboratrios 6armac-uticos ]lan^et:% respons


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BAAG"1% suplantando talve+ os e6eitos Be riscos decorrentes da ativa9o imunol8ica e=cessiva dospacientes.

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