Transplantation hépatiqueIndications-résultats chez l’adulte

• Introduction : conf cons 1983• Concepts généraux

– Les indications théoriques – Résultats généraux– Les limites de la transplantation : la pénurie ; nécessité d’une sélection des indications

• Les contre-indications à la greffe hépatique• Indications et résultats : % indications, spécificités indic, résultats, gestion récidive

TH pour cirrhose : généralités– TH pour cirrhose virale B et C– TH pour cirrhose alcoolique TH maladies cholestatique et auto-immunesTH pour CHCTH pour hépatite fulminanteTH pour maladies métaboliques et maladies pédiatriques

• Résumé : répartition des indications, résultats EFG, profil du candidat à la TH• Le suivi au long terme : principes généraux• Les points clés• Conclusion

TRANSPLANTATION HEPATIQUE

• Initiation du traitement immunosuppresseur :- Anticalcineurines + corticoïdes

• Passage en réanimation chirurgicale

• Sortie à la fin du premier mois post-opératoire

Transplantation hépatique orthotopique J12

Fièvre, Hyperleucocytose, Prélévements usuels -, RP : Nale,

Lésions élémentaires du rejet aigu d’allogreffe hépatique

-Incidence actuelle : 20-25%-Pic d’incidence : J7-J15-Cortico-sensible dans 85% des cas

Split pour 2 adultesTechnique du donneur vivant d’adulte à adulte

Cirrhoses : Alcool, VHB, VHC

Maladies cholestat.CBP, CSP, atrésie

Tumeurs hépatiques- primitives- métastase

Insuffisance hépatiquefulminante

Maladies métaboliques

TRANSPLANTATION

Evolution of 39246 Liver Transplantations in Europe

3972

7 10 7 5 3 6 4 10222215 2526497883167289

548855

1299

1729

2104

24572697

29343227

34793587

3788

68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

3854

98 99

1889

00 June

Patient and Graft Survival following Liver Transplantation

01/1968 - 06/2000

5345

38 3741

64687261

78

33364048

31

7164 60

55 53

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Patients : 2029 Patients : 32886Grafts : 2231 Grafts : 36972

1968 - 1988 Since 1988(%)

Yrs

• Particularité essentielle de la TH – Disproportion entre le nombre d’indication

théorique et le nombre de greffons : PENURIE• Gestion d’une ressource collective et rare• Nécessité de codifier strictement les contre-

indications et indications à la TH– Evaluation pré-transplantation fondamentale

Taux de prélèvement : 2001 2002 2003 2004 2005

/Million d’habitant 17,6 19,6 18,3 20,9 22

Durée médiane d’attente en liste1993-2003 en fonction des centres

Source EFG (www.efg.sante.fr)

La pénurie et le choix des receveursLa pénurie et le choix des receveursen Franceen France

• La super urgence : priorité nationale• En situation élective : proposition aux équipes

- groupe sanguin, critères morphologiques : taille, poids- date d’inscription- statut CMV D/R- cross-match ? - Critères liés au receveur :

- gravité de l’insuffisance hépatique- présence d’un cancer- âge du receveur

- Critères liés à la technique chirurgicale :- foie partagé- donneur vivant

Les contre-indications à la transplantation hépatique

• Absolues : – SIDA– Sepsis extrahépatique– Tumeurs ou Métastases extrahépatiques– Défaillance viscérale sévère– Non compliance prévisible : désinsertion sociale, troubles psy

• Relatives :– Age > 65 ans– Thrombose portale– ADN VHB + – HIV

Survie attendue Survie attendue sans transplantationsans transplantation

Survie attendue Survie attendue après transplantationaprès transplantation

Consommation de ressourcesConsommation de ressources- pré et post opératoires- pré et post opératoires

Détermination Détermination du timing idéaldu timing idéal

Probabilité de décèsProbabilité de décèsEn liste d’attenteEn liste d’attente

Risque de récidive Risque de récidive de la maladie initialede la maladie initiale= survie du greffon= survie du greffon

La TH pour cirrhose

La transplantation hépatique s’adresse en priorité aux malades ayant une hépatopathie terminale compliquée

d’insuffisance hépato-cellulaire irréversible :

• Insuffisance hépatique évoluée :– TP < 40%, bilirubine > 60 µmol/l,– + encéphalopathie

• Ascite réfractaire, infection du liquide d’ascite• Rupture récidivante de varices oesophagiennes • Découverte d’une petite tumeur sur une maladie

déjà avancée= cirrhose Child C +/- B

Quand proposer la TH en cas de cirrhose ?

QUAND PROPOSER LA TRANSPLANTATION ?

• En cas de maladie évoluée• Si possible avant le stade terminal de la

maladie : – risque de mort sur liste d’attente– risque opératoire acceptable

BALANCE BENEFICE- RISQUEOPTIMALE : MELD > 15

1. Survie sans TH1. Survie sans TH

• Appréciée sur – Jugement clinique– Scores pronostiques

• Child-Pugh• MELD (model for end stage liver diseases) score

Valeur prédictive de la classification de Child Pugh (ici après TIPS)

Angermayr et al. Gut 2003

MELD scoring systemMELD scoring system

Score continu de 7 à 45 : prédiction du décès à 3 mois

0,38 loge (bilirubine mg/dl) + 1,12 loge INR

+ 9,6 loge creatinine (mg/dl)

[+ 0,64 (étiologie : o si cholestase ou alc, 1 sinon)]

Wiesner Gastroenterology 2003

MELD Score and 90-Day Mortality Rate CalculatorMELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator(http://www.mayoclinic.org)

 Enter values to calculate MELD and press Calculate.

Creatinine : mg/dlTotal Bilirubin : mg/dlINR:

 

MELD score:  

To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.

90-Day Mortality Rate: 

MELD Score and 90-Day Mortality Rate CalculatorMELD Score and 90-Day Mortality Rate Calculator(http://www.mayoclinic.org)

 Enter values to calculate MELD and press Calculate.

Creatinine : 1 mg/dlTotal Bilirubin : 4 mg/dlINR: 2

 

MELD score: 19 

To calculate 90 Day Mortality Rate, enter MELD and press Calculate.

90-Day Mortality Rate : 22% 

Three-month mortality based on Meld and CTP score

MELD Child-Pugh

<9 10–19 20–29 30–39 >40 <7–9 10–12 13–15

No. 124 1800 1098 295 120 318 2357 588

Mortality% 1.9 6.0 19.6 52.6 71.3 4.3 11.2 40.1

Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique

Débat médico-technique

Débat desociété

Débat éthique

• Indication controversée jusqu’à récemmentMaladie auto-infligée, addiction, isolement socialRisque de récidive de la maladie alcoolique ou mieux de rechute de l’alcoolo-dépendance

• Efficacité de la transplantation démontrée par comparaison aux résultats observés dans d’autres indications et par comparaison à des contrôles simulés

Survie actuarielle après transplantation pour cirrhose alcoolique et non alcoolique

0102030405060708090

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24

Alc : n = 45 N Alc : n = 111

mois Lucey et al. Gastroenterology 1992

% 83% , 72% et 69%à 1, 5 et 10 ans

Qui transplanter ? Poynard et al. Lancet 1994, J. Hepatol 1999

Gain de survie non significatif à 3 et 5 ansUtilisation d’alternatives à la TH,

ou études contrôlées

NS

Cirrhose Child B Cirrhose Child C

Gain de survie significatif : transplantation

Critères actuels de transplantation pour cirrhose alcoolique

• Cirrhose Child-Pugh C

• Hémorragies par rupture de varices oesophagiennes non contrôlées tous stades

• Carcinome hépato-cellulaire

• Problème de la cirrhose Child-Pugh B– Résultats altérés par une surmortalité par K– traitement conservateur suivi de TH de rattrapage : TIPS

• Consensus 2005 cf JPM

Incidence de la consommation d’alcool après TH pour cirrhose alcoolique

A 2 ans

• USA : ° 15%• Europe : 25-30%• TH pour C. non alc : 7-42%• Buveurs excessifs : 10-15%• Sous-estimation ? 0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Everson et al. LTS 1997

%

- abstinence prolongée- absence de déni- insertion familiale- insertion professionnelle- pas d’ATCD psychiatrique- désir de vivre

-Précocité intox-rechutes fréquentes- toxicomane- sans domicile fixe- absence de motivation- ATCD psychiatriques

Faible risque Risque modéré Risque élevé

Risque de rechute

Sevrage d’une durée de 6 mois sans caractère contraignant (vpp, vpn)

Contre-indications psycho-sociales à la transplantation

• La situation psycho-sociale est l’élément clé qui conditionne le risque de rechute de l’alcoolo-dépendance

• Evaluation – de la motivation entretiens,– de la dépendance à l’alcool questionnnaires– de l’ancienneté de l’abstinence standardisés – de l’environnement familial– de l’insertion professionnelle

une contre-indication est retrouvée dans 0 à 21% des cas

Conséquences de la rechute

• Compliance : généralement satisfaisante• Conséquences pour le greffon :

– lésions alcooliques : < 10% (stéatose ++)– perte du greffon par rejet : exceptionnelle

• Survie :– pas ou peu d’influence sur la survie

sauf dans 2 séries

• Particularité de la TH pour C. alc : – Double pathologie

• Hépatique• Addiction : alcool, tabac, drogues IV

– Nécessité d’une prise en charge pluri displinaire– Avant greffe :

• Prévention des conduites addictives– Alcool, tabac : suivi pré et post greffe indispensables: CS

alcoologue + psychiâtre• insertion sociale et familiale : prise en charge sociale

– Contre indication : 0-21%• Dépistage des complications somatiques de l’alcoolo tabagisme

– Contre indication : 0-32%– Après greffe :

• Suivi alcoologue conseillé; sevrage tabagique• Surveillance greffon• Réinsertion porfessionnelle

Pittsburgh : Cancers de novo à long terme (91+/-10 mois )

Jain et al.Transplantation 2000

C. alcool C. non alcool n=185 n=649

Tumeur Risque standardisé (IC 95%)

Digestive 0,8 (0,02-4,3) 1,6 (0,6-3,3)Urinaire 2,2 (0,7-5,2) 0,9 (0,3-2,0)ORL* 25,4 (10,2-52,4) 1,25 (0,03-7,0)Poumon** 3,7 (1,2-8,7) 0,9 (0,2-2,3)Gynécol 0,9 (0,02-5,02) 0,5 (0,1-1,5)Peau 15/185 16/649

Conclusion

• Transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique à moyen terme : – Résultats satisfaisants : survie, qualité de vie– Sélection rigoureuse des candidats :

• incidence acceptable de rechute• consommation dangereuse--> nulle ou contrôlée

• Incertitude sur– l’incidence exacte de l’abstinence au long terme– retentissement des complications extra-hépatiques

Cirrhose virale B• 5% des indications en France• Risque de destruction rapide du greffon par récidive

du VHB si ADN VHB + avant greffe• Hépatite fulminante : 15%

• Hépatite cholestatique fibrosante : 20%

• Hépatite chronique active : 50% évoluant vers la cirrhosePerte du greffon ou décès : 60% à 3 ans

Nécessité d’interrompre la réplication virale avant greffe : et de prévenir la réinfection post greffe

Arrêt de la replication pré TH

• Objectif– ADN VHB < 10 5 copies /ml– Lamivudine voire adefovir– Si attente prolongée : association

• Connaître la possibilité d’amélioration de la fonction hépatique sous traitement– La sortie de liste est alors recommandée sous couvert

d’une bithérapie (prévention des echappements)

Prophylaxie post TH par les immunoglobulines anti-HBs à fortes doses

0102030405060708090

100

0 6 12 18 24 30 36 42Pas d'Ig

Ig à fortes doses

p < 0,001

Samuel et al. New Engl J Med 1993

% Probabilité de réinfection du greffon

0102030405060708090

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48

IgPas d'Ig

p < 0,001

Probabilité de survie%

Autres modes de prévention• Lamivudine monothérapie : risque échappement• Combinaison LAM HBIG : recommandée si ADN

+ pré greffe : risque de réinfection 5-20% maxi– Ou HBIG adéfovir

• Relais HBIG analogues seuls : a tester par études contrôlées.

TH et VHB

• Progrès thérapeutiques importants– Excellente indication actuellement

• 75% à 2 ans, 63% à 10 ans– Plus une contre indication– Nécessité d’arrêter la replication virale B pré

TH et de prévenir en post greffe

Proportions de candidats à la greffe infectés par le VHC (cirrhoses + CHC*)

0

50

100

150

200

250

2000 2001 2002 2003

Cirrhose HCV+ CHC HCV +C. VHB HCV+ C. Alc HCV+

17,8%

21,8%20,0% 19,8%

*En moyenne 25% des CHC, 9% des VHB et 3,5% des C. Alc. sont VHC+ * Statut HCV non renseigné chez 15 à 20% des candidats pour hépatopathie non C

Réinfection du greffonRéinfection du greffon• Réinfection virologique :

– réapparition de l’ARN VHC dans le sérum : 95%

• Réinfection clinique :– lésions histologiques et/ou anomalies des tests

biologiques hépatiques : 80%

Histoire naturelle de la réinfection du greffonpar le VHC : aspects histologiques à moyen terme

Lésions mineuresnon spécifiques : 20-30%

Hépatite chronique :- modérée : 60-80%- agressive : 10-20%

Cirrhose : 2 à 10% à 5 ans-> perte du greffon: 0-3% à 5 ans

Incidence de la récidive cirrhotiquechez 513 patients

Féray et al. Gastroenterology 1999; 117 : 619

Cirrhose virale C : résultats

Forman et al. Gastroenterology 2002

Nécessité de contrôler les conséquences de la réinfection virale C• Tt pré transplantation

– Tt antiviral si Child A ou B (voire C)• 30 % d’éradication avant TH• 20% de non réinfection après TH• Recours aux facteurs de croissance possible

– L’absence d’éradication avant TH ne contre-indique cependant pas la TH

• Traitement post transplantation– Risque limité de rejet si IFN combiné à la ribavirine

Traitement post TH

• Moment du traitement – Après la première année post TH si > A1 F1

car prédictif d’évolution vers la cirrhose• Sans réduire trop l’immunosuppression pour ne

pas accentuer le risque de rejet• TT par IFN pégylé + riba 800 mg

– Poursuivi au moins 6 mois après ARN neg– Recours aux facteurs de croissance possible

• Réponse soutenue dans 35% des cas

Samuel et al. 2003

22 Peg-interferon alfa-2b 1 μg/Kg/w + RBV (7.5 mg/Kg/d), 12 m.*

23%

Neumann et al. 2003

25 Peg-interferon alfa-2b 1.5 μg/Kg/w plus RBV (400mg-800 mg), 12 m.

36%

Rodriguez-Luna et al. 2004

19 Peg-interferon alfa-2b 0.5-1.5 μg/Kg/wplus RBV (400-1000mg), 12 m.

26%

Traitement antiviral postTHTraitement antiviral postTHIFN pégylé + ribavirineIFN pégylé + ribavirine

N Protocole RVS

Conclusions (1)Conclusions (1)• Cirrhose virale C : indication majeure de TH• Réinfection du greffon compatible avec des résultats

spontanés satisfaisants à moyen terme : 70% à 5 ans• Préoccupation sur le long terme en raison de formes sévères de réinfection plus fréquentes

actuellement et des résultats imparfaits du traitement.

• Connaître la possibilité de manifestations extra-hépatiques du VHC post-greffe

Maladies cholestatiques : 10% des indications

Wiesner et al. Hepatology 1992

Transplantation pourcirrhose biliaire primitive

Transplantation pourcholangite sclérosante primitive

Evaluation de la survie sans THEvaluation de la survie sans THCas particulier de la CBPCas particulier de la CBP

– Bilirubine• 100 µmol/l

– Survie médiane : 24 mois• 150 µmol/l

– Survie médiane : 17 mois– Prurit réfractaire– Asthénie majeure voire léthargie

Wiesner et al. Hepatology 1992

Paramètres du modèle : Age, bilirubine, albumine, TP, oedèmes

Modèle pronostique de la Mayo ClinicCritères classiques de TH

Cirrhose biliaire primitive

• Historiquement : 1ère indication de greffe hépatique• Actuellement : 5% des indications en France

• Ictère franc : bilirubine >100-150 mcmol/l, prurit ++• Asthénie• Hypertension portale, insuffisance hépatique

• Présentation modifiée par l ’AUDC• Récidive histologique possible : 10%• Survie : 70-80% à 5 ans

Cholangite sclérosante primitive

• Indications– Bilirubine > 150 mcmol/l– angiocholite + cirrhose histologique

• contre-indication : cholangiocarcinome– Risque de cholangiocarcinome :

• 30% 10 ans après le début des symptomes

• indication à porter rapidement après le début des symptomes

• Risque de récidive sur le greffon : 15%

Carcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire et transplantation hépatiqueet transplantation hépatique

TH pour CHC15% des indications

• Les points clés– L’efficacité de la TH est limitée

• Par le risque de progression tumorale sur liste• Par le risque de récidive tumoral post greffe

– Le risque de récidive est lié • A la taille tumorale et au nombre de lésions• À la différenciation cellulaire• A l’envahissement veineux

– L’incidence du CHC augmente (5000 nouveaux cas par an en France) et la TH ne peut apporter une réponse thérapeutique à tous

– Le recours au donneur vivant peut être envisagé en cas de délai d’attente prolongé

Transplantation hépatique pour CHC et récidive

0

,2

,4

,6

,8

1

0 10 20 30 40 50 60

I

IIIII

IVa

IVbp <0.0001

Survie après TH en fonction du staging tumoral pré-opératoire

T1 : 1 nod. < 1,9 cmT2 : 1 nod. de 2-5 cm ou 2 à 3 nod.< 3 cmT3 : 1 nod.> 5 cm ou 2 à 3 nod. dont 1 > 3 cmT4a : > 4 nod. qq soit la tailleT4b : invasion vasculaire

Le compromis actuel est celui des critères de MilanMazzafero et al. N Engl J Med 1996

• Tumeur unique < 5 cm ou < 3 nodules < 3 cm• Survie globale

à 1 an : 90 %à 4 ans : 75 %

• Récidive : 8 % (4 / 48)

Survie en fonction des critères satisfaits ou non sur l’explant hépatique

L’ insuffisance hépatique aiguë grave : les hépatites fulminantes et subfulminantes

•Hépatite grave : - Hépatite survenant chez un individu sain, compliquée d’encéphalopathie

•Hépatite fulminante :- Délai ictère- encéph < 2 sem.

•Hépatite subfulminante- Délai ictère- encéph: 2 sem-3 mois

•Hépatite hyperaiguë- Ictère-encéph< 7 j

• Hépatite aiguë- Ictère-encéph : 7-28 j

• Hépatite subaiguë- Ictère-enceph : 28-90 j

Bernuau et al. Semin Liv Dis 1986 O ’Grady et al. Lancet 1993

Les hépatites graves

• Relativement rares : – 2000 cas/an aux USA

• Population jeune : 32 ans en moyenne• Cause : inconnue dans 15-20% des cas• Pronostic : varie avec la cause

– Survie spontanée globale : 25%• Paracétamol > 50%, hépatite A > 40%• nonA-nonB, médicamenteuses : < 20%

Transplantation hépatique et insuffisance hépatique grave

•Amélioration du pronosticmais : •Risque de transplantation/excèscar possibilité de régénération

•Risque de décès en attente de TH

•Mortalité opératoire accrue•Immunosuppression définitiveRegistre européen de

transplantation hépatique

Les modèles pronostiques de l’hépatite grave (1)

Encéphalopathie grade 3 ou 4

ET

Facteur V < 30% si > âge 30 ansouFacteur V < 20% si < âge 30 ans

Bernuau et al.Hepatology 1991

•Valeur prédictivepositive (de décès) :

90%•Valeur prédictivenégative : 95%

La procédure de super-urgence en France•Après accord d’un expert,•Mise en priorité absolue à l’échelon national des malades en attente de transplantation pour hépatite fulminante•Délai médian d’obtention d’un greffon < 48 h

48

38

28

48

310 8 8

0

20

40

60

1996 1998 1999

THDécèsSortie

• % décès : 8-21% • Source EFG

Conclusions• Transplantation hépatique :

– amélioration indiscutable du pronostic de l’HF– critères de transplantation bien définis

• « Limites »– le risque de décès en attente de TH – la mortalité post-opératoire – le caractère définitif de la procédure chirurgicale et

de l’immunosuppression à mettre en balance avecles possibilités de régénération hépatique

Les maladies métaboliques

• Anomalie métabolique intrahépatique à expression hépatique– , maladie de Wilson

• Anomalies extra hépatiques à expression extra hépatique– hémochromatose

• Anomalie métabolique intrahépatique à expression extrahépatique : – neuropathie amyloïde, oxalose primitive– hémophilie, hypercholestérolémie familiale

Le problème du VIH

• 30% des VIH+ sont HCV +• 10% des VIH+ sont AgHBs +• HAART trithérapie anti rétrovirale améliore le Pn VIH• Les expériences préliminaires indiquent

– Pas de surmortalité majeure due au VIH si • VIH contrôlé par HAART: virémie nulle, CD4 stables• Avec une stabilisation du VIH, sans sucroit d’infection ou de tumeur

– Pas de réduction du risque de rejet– Un cytopathie mitochondriale fréquente si VHC, aggravée par

ribavirine si DDI ou D4T et une accélaration de la fibrose

Année

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Surv

ie (%

)

100 %

70 %

84 %

92 %

p = 0,03

87 % group de contrôle (n = 38) VIH-/HCV+

HIV+/HCV+ (n = 23)

• 18 patients vivants • 5 décès: - M2 : pancréatite aigue - M2 hémorragie cérébrale

- M4: IHC - M11 : K du pancréas - M22 : IHC

Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005Duclos-Vallée J-C et al. EASL 2005

Comparaison de survie post TH Comparaison de survie post TH entre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + ptsentre HIV+/HCV+ and HIV- /HCV + pts

Problème VIH

• Th envisageable si – Charge vih indetectable– Pas de maladie opportuniste sida– Sans CI générales– Prise en charge pluri disciplinaire

• Consentement éclairé de l’ensemble de l’équipe• Suivi lourd• Centres ultra-spécialisés

Le profil du candidat à la transplantation

• Homme : 65% des cas• Adulte : > 90%• Age moyen : 48 ans• Cirrhose : 65% des cas • Mortalité sur liste : < 10%

– maximum pour les cirrhotiques alcooliques

Transplantations Hépatiques

11

16

27

35 36

31 3027

33 34 33 32 31

41

31

44

50

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Nombres de greffes à Mondor

Pathologies hépatiques des 540 patients transplantés depuis 1989

38 24

80

151117

40

7913

Retransplantation Hépatite FulminanteAutre Cirrhose AlcooliqueVirale BiliaireCarcinome Autre Tumeur

28%22%

15%

Résultats Ensemble de la série

81%

72%66%

Résultats – cohorte 1996TH-hmn

89%

81%

72%66%

Cohorte N S 1 mois S 1 an S 5ans1989-1995 175 85.7% 75.4% 64%1996-2004 287 92.1% 85.3% 79%

Résultats - Pathologie

TH-hmn

89%

81%

72% 66%

85.1%

50.5%

Les points clés• TH thérapeutique majeure des hépatopathies

graves• Indications précises devant prendre en compte la

pénurie d’organe• La cirrhose alcoolique et la cirrhose virale B

initialement controversées sont des indications admises de TH

• Le débat est ouvert pour la TH pour CHC et chez le coinfecté

• Le rejet n’est plus réellement un problème