Neuroştiinţe – Principii fundamentale | Leon ZĂGREAN

3. Transmiterea sinaptică

Sistemul nervos este, probabil cel mai complex sistem biologic de receptare, procesare şi

transmitere a semnalului ca suport al informaţiei. Această capacitate este susţinută de un număr

corespunzător de unităţi morfologice - cca. 1011 celule nervoase - conectate funcţional între ele

prin aproximativ 103 sinapse pentni fiecare neuron, adică 1014 conexiuni în sistemul nervos

central uman.

Asupra acestor elemente exprimate numeric acţionează un număr variabil de factori locali

şi sistemici care modulează activitatea fiecărui neuron şi, impliciţi sistemului. Din aceste date

succint prezentate se poate deduce capacitatea aproape nelimitată de procesare a sistemului

nervos. Comunicarea între celulele nervoase şi dintre acestea şi celulele efectoare se face prin

intermediul semnalului electric, chimic sau alternanţa dintre ele. Conexiunea dintre celulele

nervoase denumiţi sinapsă de Sherrington, 1897, descrisă microscopic de către Ramon y Cajal,

este formată dintr-un segment presinaptic şi unul postsinaptic. Comunicarea dintre cele două

segmente a fost considerată iniţial de natură electrică. Otto Loewi, 1920, a susţinut că

acetilcolina mediază transmiterea potenţialului de la nervul vag la miocard. Din acel moment

transmiterea sinaptică mediată chimic a câştigat teren, în prezent fiind acceptată preponderenţa ei

faţă de transmiterea sinaptică mediată electric.

Pe lângă transmiterea sinaptică a mesajului, în prezent se susţine posibilitatea comunicării

între celulele nervoase vecine prin intermediul unor substanţe cu solubilitate foarte mare şi care difuzând

foarte rapid, pe distanţe mici, acţionează „în câmp'’. Din această categorie fac parte oxidul nitric (NO) şi

oxidul de carbon (CO).

Între aceste tipuri de comunicare intercelulară există corelaţii funcţionale una putând continua

pe alta. Mai mult, comunicarea intercelulară în sistemul nervos nu este realizată numai pe căi fixe

dezvoltate în timpul neuroembriogenezei; legăturile sinaptice au o dinamică corespunzătoare care

permit individului, pe parcursul vieţii, să se adapteze mereu la condiţiile de viaţă. La rândul lor

celulele nervoase sunt supuse ia acţiunea diferiţilor factori interni sau externi care le pot modifica

capacitatea de comunicare şi prin asta pot induce modificări cu implicaţii asupra lor sau asupra

organismului.

3.1. Transmiterea sinaptică chimică

Din punct de vedere structural, orice sinapsă este formată dintr-un segment presinaptic

care transformă potenţialul de acţiune în semnal chimic reprezentat de eliberarea

neurotransmiţătorului şi un segment postsinaptic care transformă semnalul chimic în potenţial de

acţiune (Fig. 3.2). Intre cele două segmente sinaptice reprezentând, în general, două celule se află

spaţiul sinaptic, care poate fi mai mult sau mai puţin delimitat faţă de mediul extracelular prin

intermediul celulelor gliale. Această delimitare este favorabilă menţinerii unei concentraţii

crescute a substanţelor cu molecule mari, implicate în funcţionarea sinaptică şi, în acelaşi timp,

permite deplasarea ionilor, necesară desfăşurării proceselor electrice sinaptice.

Cu privire la denumirea segmentelor sinaptice, sunt necesare următoarele precizări:

criteriul de stabilire a segmentului presinaptic este, exclusiv, sensul de transmitere

a mesajului în sinapsa respectivă, susţinut de prezenţa veziculelor sinaptice în

imediata apropiere a zonei din membrana celulară ce participă la formarea

sinapsei;

funcţia de segment presinaptic sau postsinaptic poate să fie îndeplinită de oricare

dintre componentele celulei nervoase - corp neuronal sau soma, dendrită sau

axon;

fiecare dintre componentele celulei nervoase poate participa la formarea mai

multor sinapse, cu mecanisme de mediaţie şi chiar cu funcţii diferite;

două zone ale membranei celulare situate doar la câţiva microni una faţă de alta,

pe acelaşi component al celulei nervoase, pot îndeplini, fie funcţia aceluiaşi tip de

segment sinaptic, fie, diferită;

denumirea sinapselor după natura componentelor neuronale care participă la

formarea lor, se obţine prin compunerea termenului ce reprezintă segmentul

presinaptic cu cel al termenului ce constituie segmentul postsinaptic; o sinapsă

dendro-somatică are segmentul presinaptic reprezentat de o dendrită, iar cel

postsinaptic de corpul neuronal. În concluzie, sinapsele neuro-neuronale se pot

forma între oricare dintre componentele celulei nervoase şi fiecare componentă

poate îndeplini funcţia oricărui segment sinaptic (Fig. 3.1).

Dealtfel, în sistemul nervos central, mai multe sinapse se pot forma în jurul unui segment

situat central, care, în general, este o expansiune dendritică, formând un adevărat glomerul

sinaptic. Toate componentele glomerulului sinaptic interacţionează între ele şi, fiecare, la rândul

ei, comunică cu componenta centrală a glomerulului. Sinapsele inhibitorii şi excitatorii se află

atât între componentele periferice ale glomerulului, cât şi între acestea şi componenta centrală.

Cu alte cuvinte expansiunea dendritică centrală îndeplineşte atât funcţia de segment

presinaptic pentru unele dintre sinapse, cât şi cea de segment postsinaptic pentru altele. Această

organizare sinaptică corespunde observaţiei ci în sistemul nervos central, sinapsele funcţionează

conform cu principiul unei reţele, în care se formează adevărate circuite electrice locale care la

rândul lor sunt incluse iu circuite mai complexe, amintind, parcă, de vechea concepţie reticulară

a organizării sistemului nervos.

Fig. 3.1 Diagrama principalelor tipuri de sinapse. A - fibră dendritică; B- sinapsa electrică; C -

sinapsă axo-dendritică excitatorie; D - sinapsă axo-dendritică adrenergicâ; F - sinapsă axo-dendritică

inhibitorie; G - sinapsă somato-dendritică excitatorie; H structuri sinaptică dublă Intre două dendrite;

fiecare dintre ele fiind segment presinaptic într-una dintre sinapse; J,K -sinapse seriale: între K şi J-

sinapsă inhibitorie; între J şi A sinapsă excitatorie; N-buton terminal în “sinapsă la distanţă”; L-

terminaţie neuro-endocrinâ; cs -capilar sanguin (modificat după Gray, 1993).

Existenţa, în sistemul nervos, a unei mari diversităţi de mecanisme de comunicare

intercelulară prin intermediul substratului chimic, impune, tot mai mult, folosirea termenului de

neuromediaţie în locul celei de transmitere sinaptică şi, respectiv, neuromediator pentru a defini

molecula chimică ce mediază transmiterea mesajului între cele două celule. Cu alte cuvinte,

limitele dintre semnificaţia funcţională a termenilor neurotransmiţător, neurohormon,

neuromodulator, şi neuromediator, devin tot mai puţin conturate. Aceste reevaluări ale semanticii

funcţionale, oferă o perspectivă mai favorabilă comunicării dintre componentele sistemului

nervos, precum şi dintre acesta şi alte sisteme.

Transmiterea sinaptică chimică reprezintă cea mai frecventă, şi probabil, cea mai

complexă cale de transmitere a informaţiei în sistemul nervos. Pentru abordarea acestei probleme

vor fl descrise, mai întâi, câteva elemente structurale ale sinapsei.

În ciuda unor aspecte particulare legate de transmiterea mesajului informaţional şi

prezentate succint la începutul acestui capitol, majoritatea sinapselor mediate chimic necesită,

pentru îndeplinirea funcţiei lor specifice, participarea unor componente structurale şi funcţionale

într-o ordine precisă.

3.1.1. Segmentul presinaptic

Considerat iniţial ca fiind reprezentat de către partea terminală axonică, este definit, în

prezent, ca segmentul sinaptic care conţine transmiţătorul sau mediatorul chimic, depozitat în

veziculele sinaptice. Criterii microscopice şi histo-chimice permit descrierea în segmentul

presinaptic a două tipuri de vezicule; cele mai numeroase sunt de formă sferică, alungite sau

turtite, cu diametrul de aproximativ 40nm; un număr mai mic de vezicule de formă sferică, cu

diametrul care poate atinge valoarea de 200nm, conţinând un material cu densitate mare, sunt

identificate în unele terminaţii ale neuronilor din sistemul nervos central.

Veziculele din prima categorie sunt considerate ca depozitând neuromediatori cu

moleculă mică dintre care mai importanţi sunt acetilcolina, glutamatul, serotonina, ac. γ-

aminobutiric, ş.a. (Tab. 3.2.)

Unii autori susţin posibilitatea unor corelaţii între forma veziculelor şi natura

neurotransmiţătorului (Fig. 3.1).

Veziculele mari cu conţinut dens sunt considerate ca depozitând neuromediatori

peptidergici (Tab. 3.1).

Neurotransmiţătorii din veziculele sinaptice mici sunt implicaţi în transmiterea sinaptică

rapidă, iar cei din veziculele mari cu conţinut dens, sunt eliberaţi, în general, după un număr mai

mare de potenţiale de acţiune şi sunt răspunzători de efectele modulatorii asupra transmiterii

sinaptice.

La examenul microscopic de mare rezoluţie, s-a constat că citoplasmă din segmentul

presinaptic conţine o reţea bogată de elemente fibrilare proteice în care sunt ancorate veziculele

sinaptice. Mai mult, prin tehnici microscopice specifice se observă că unele elemente fibrilare

dense sunt ancorate de membrana celulară, constituind substratul posibil pentru deplasarea

veziculelor înspre zona din membrana plasmatică prin care vor fi eliberate în spaţiul sinaptic. Pe

lângă aceste vezicule diseminate în citoplasmă segmentului sinaptic există un număr

reprezentativ de vezicule ancorate direct de membrana celulară. Zona de care sunt ancorate

veziculele sinaptice este denumită activă şi reprezintă zona prin care se realizează exocitoza

neurotransmiţătorului în spaţiul sinaptic, în timpul procesului de transmitere sinaptică. In

citoplasmă segmentului presinaptic se mai află mitocondrii, microtubuli, reticul endoplasmic

neted, lizozomi. Aceste componente sunt implicate în procesele chimice ce au loc în timpul

transmiterii sinaptice, în special, legate de mecanismul recaptării mesagerului chimic şi al

reciclării veziculelor sinaptice. Reticulul endoplasmic neted îndeplineşte funcţia de depozit de

Ca2+ şi este prezent la nivelul ambelor segmente sinaptice. O semnificaţie funcţională deosebită

în dinamica veziculelor sinaptice o au proteinele din structura acestora. Dintre proteinele mai

bine cunoscute sunt:

Sinapsina este o proteină periferică a membranei veziculelor sinaptice şi

realizează legătura dintre acestea şi filamentele de actină din citoplasma

terminaţiilor nervoase; este considerată ca principalul reglator al eliberării

neurotransmiţătorului prin asigurarea deplasării veziculelor în vederea

exocitozei;

Sinaptobrevina este o proteină cu moleculă mică a cărei importantă în

procesul exocitozei neurotransmiţătorului a fost sugerată de faptul că unele

toxine bacteriene care se leagă de această proteină precum toxina tetanică şi

botulinică, prezintă un efect inhibitor asupra exocitozei veziculelor sinaptice;

Sinaptofizina este o glicoproteină formată din mai multe segmente ce străbat

membrana veziculelor sinaptice, participând, probabil la formarea canalelor

ionice

Sintaxina intervine în fuzionarea veziculelor sinaptice;

Neurexinele reprezintă o familie de proteine ce formează receptorii de

suprafaţă a celulelor nervoase implicaţi în recunoaşterea celulară. Se consideră

că această familie de proteine include un receptor pentru α-latrotoxină,

componentul principal din veninul păianjenului văduva neagră. Efectul

neurotoxic al veninului constă în stimularea procesului de exocitoză a

veziculelor sinaptice.

Membrana celulară a segmentului presinaptic conţine unele proteine cu funcţie specifică:

• Sistemul proteic transportor are funcţia de a recapta neurotransmiţătorul din

spaţiul sinaptic şi transportul lui în citosol. Recaptarea neurotransmiţătorilor din fanta sinaptică

se face prin intermediul unor trasportori care se află în membrana celulară a butonului terminal

(Fig. 3.2).

Aceşti transportori sunt de natură proteică şi folosesc pentru recaptarea

neurotransmiţătorilor energia gradientului de concentraţie a Na+ (simportori). In prezent este

cunoscut simportorul pentru flecare dintre neurotransmiţătorii principali. Sunt identificate două

subfamilii de simportori membranari, diferite structural şi funcţional.

O subfamilie cuprinde simportori dependenţi de Na+ + Cl

- formaţi din 12 segmente

transmembranare şi care recapteză GABA, noradrenalină, dopamină, serotonină şi glicină.

O altă subfamilie este reprezentată de simportori dependenţi Na+ + CI

- +K

+, constituiţi

dintr-o moleculă proteică organizată în 10 segmente trasmembranare, şi care transportă glutamat,

aspartat şi omologii lor structurali. Din această subfamilie fac parte 5 tipuri dintre care două

exprimate specific pe astrocite: simportor pentru glutamat - aspartat şi simportor pentru glutamat.

Blocarea experimentală a sintezei acestor transportori, la şoarece şi şobolan determină o

formă mortală de epilepsie.

In celule gliale din retina salamandrelor a fost descris un transportor de recaptare a

glutamatului dependent de gradientul de concentraţie a Na+. Odată cu intrarea glutamatului şi

sodiului are loc expulzarea K+, HCO3

- sau OH

-. Acest transportor intervine în reglarea locală a

pH-lui (Fig. 3.2).

O parte importantă din proteinele membranei segmentului presinaptic formează canalele

de Ca2+

, cu rol în cuplarea procesului de depolarizare cu cel de eliberare a neurotransmiţătorului.

Potenţialul de acţiune ajuns la nivelul butonului terminal determină deschiderea canalelor de

Ca2+

voltaj dependente şi pătrunderea acestor ioni în axoplasmă. Creşterea concentraţiei de Ca2+

va induce mobilizarea veziculelor în vedere eliberării neurotransmiţătorului în fanta sinaptică.

Un aspect funcţional important îl reprezintă prezenţa la nivelul membranei butonului

terminal a receptorilor presinaptici pentru neurotransmiţători. Aceştia intervin în mecanismele

locale de reglare a sintezei şi eliberării neutrotrans- miţătorului (Fig.3.2)

Glutamat(μM)

Fig. 3.2 Transportori sinaptici. Glutamatul

este captat din spaţiul sinaptic de la concentraţie μ-

molară la concentrare m-molalară prin intermediul

simportorului dependent de gradienţul de

concentraţie a Na+ realizat de pompa Na+- K+.

Vezicula sinaptică conţine o pompă de H+ şi canale

de Cl- care controlează pH (modificat după

SIEGEL G., J et al.).

3.1.2. Segmentul postsinaptic

Segmentul postsinaptic este reprezentat de membrana plasmatică a celulei care participă

la formarea sinapsei şi este specializată în funcţia de a prelua mesajul transmis prin

neurotransmiţător sau neuromediator.

În structura segmentului postsinaptic se descriu două componente mai importante:

receptorii postsinaptici şi materialul electronodens.

Receptorii postsinaptici sunt constituiţi din proteine transmembranare complexe

cu structură specifică fiecărui tip de neurotransmiţător sau neuromediator. Din

punct de vedere funcţional, sunt descrise două tipuri principale de receptori:

- receptorii ionotropici incluşi în structura canalelor ionice sunt localizaţi

în segmentul postsinaptic al sinapselor cu transmitere rapidă, excitatorie

sau inhibitorie. Din această categorie fac parte, în general, receptorii

pentru neurotransmiţătorii nonpeptidergici, precum acetilcolină, glutamat,

glicină, ac.γ.- aminobutiric, ş.a. Deoarece receptorii din această categorie

sunt canale ionice ce conţin în structura lor unul sau mai multe locusuri

de legare a neurotransmiţătorului, în prezent este mai frecvent folosit

termenul de receptor - canal. Din varietatea mare de receptori de această

categorie, mai bine cunoscut este receptorul-canal colinergic nicotinic

(Fig. 3.3.). Acesta este format din cinci subunităţi: două α, şi câte una γ, β

şi δ. Fiecare subunitate este compusă din patru domenii transmembranare.

Unul din domeniul fiecărei unităţi conţine aminoacizii încărcaţi negativ

orientaţi spre interiorul canalului şi dispuşi in trei inele în jurul canalului

porului. Aceste inele constituie filtrul de selecţie a cationilor.

Fig. 3.3 Schema generală a receptorului - canal

mediat de Ach. 1,2,3- poziţiile aminoacizilor din

structura filtrului de selecţie. Poarta reprezintă

zona cea mai îngustă a porului. în partea

extracelulară a moleculei proteice reprezentând

receptorul-canal se află locul de legare a

transmiţătorului. (modificat după Zigmond M.I. et

al. 1999).

Fig. 3.4 Schema generală a canalului-receptor pentru NMDA. Sunt prezentate,

aproximativ, situsurile de legare ale agoniştilor şi antagonistilor. NMDA - N-metil-D-

aspartat; GLU- glutamat; PCP- fenciclidina; MK-801- dizocilpină, APV- D-2-amino-5-

phosphonopentanoic acid, 3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propanephosphonic acid.

(modificat după Zigmond M.I. et al., 1999).

Receptorul-canal pentru glutamat are o structură mai complexă şi participă la transportul

de Ca2+

în celula nervoasă. Deoarece Ca2+

pe lângă rolurile multiple pe care le îndeplineşte, poate

deveni neurotoxic la concentraţii intracelulare crescute controlul funcţionării acestui canal este

dependent de mai multe substanţe (Fig. 3.4)

- receptorii metabotropici sunt cuplaţi la canalul ionic prin intermediul unei proteine G care,

activată în urma cuplării neurotransmiţătorului cu receptorul, declanşează un lanţ de reacţii

metabolice ce au ca rezultat sinteza unei molecule - mesager secund - care va interacţiona cu

canalul ionic.

Efectul neurotransmiţătorilor care acţionează prin acest mecanism instalează mai lent şi

are o durată care poate ajunge la valori de minute comparativ cu neurotransmiţătorii ce activează

canalele ionotrope pentru care parametrii temporari pot fi cu trei ordine de mărime mai reduse.

De menţionat că de multe ori acelaşi neurotransmiţător poate acţiona pe ambele tipuri de

receptori determinând răspuns rapid sau mai lent.

Materialul electrono-dens postsinaptic este constituit, în cea mai mare parte din

proteine membranare ce formează canalele ionice, receptorii şi enzimele proteolitice. Aceste

enzime au rolul de a controla dinamica sistemului motor proteic de la acest nivel, acţionând

asupra proteinelor asociate microtubulilor şi fodrinei. Cercetări recente susţin că o proporţie mai

mare de 50 % din proteinele de la acest nivel, este reprezentată de către o proteină cu structură

asemănătoare pro- teinkinazei II dependentă de Ca2+

/calmodulină, şi denumită camkinaza II. Un

alt grup de enzime din segmentul postsinaptic controlează reacţiile de fosforilare şi defosforilare,

ce deţin un rol important transmiterea sinaptică.

3.1.3. Mecanismul de transmitere în sinapsa chimică

Prelucrarea sau procesarea semnalului în sistemului nervos este capacitatea ce conferă

creierului uman cea mai performantă dimensiune a unui sistem informaţional. Acest proces se

desfăşoară pe tot traseul arcului reflex, de răspuns la un stimul, dar, în special, la nivelul

nodurilor de reţea. Putem considera că nodurile de reţea, din punct de vedere funcţional, sunt

reprezentate de celulele ce constituie interfaţa mediu extern - celulă nervoasă, sinapsele

senzitive, corpul celular neuronal cu zona de declanşare a potenţialului de acţiune, sinapsele

efectorii.

La nivelul fiecărui nod de reţea intervin factori metabolici, locali şi sistemici, factori

spaţio-temporali legaţi de organizarea structurală a celulei şi de repartizarea temporală a

stimulilor.

Transmiterea sinaptică mediată chimic corespunde condiţiilor necesare procesării

semnalului mai mult decât transmiterea prin sinapsa electrică. Această corespondenţă a sinapsei

chimice rezultă din complexitatea proceselor implicate în dubla transducţie ce are loc pentru a

transmite semnalului electric de la o celulă la alta:

1. transducţia semnal electric (potenţial de acţiune) presinaptic – semnal chimic

(neurotransmiţător);

2. transducţia semnal chimic (neuro-transmiţător) - semnal electric

(potenţial de acţiune) postsinaptic.

Tabel 3.1 Peptide neuroactive.

Categoria Peptide

Hormoni eliberatori

hipotalamici

TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH-RH

Hormoni

neurohipofizari

Vasopresină, Oxitocină

Peptide hipofizare ACTH, B-endorfină, A-MSH, Prolactină, LH, GH,

Peptide

gastrointestinale

VIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, Met-EnkefalinăJ Leu-Enkefalină,

SP, Insulină, Glucagon, Bombesină, Secretină, SST, TRH, Motilină

Peptide cardiace ANF

Altele Angiotensina II, Bradikinină, Calcitonină, CGRpJ NPYY, Galanină,

Substanţa K (Neurokinina A), Peptide de somn

Tabel 3.2 Neurotransmitători cu moleculă mică şi enzimele cheie de sinteză.

Transmiţător Enzime Activitate

Acetil colină Colin-acetiltransferază Specifică

Amine biogene

Dopamină Tirozin hidroxilază Specifică

Epinefrină Tirozin hidroxilază şi dopamin

β hidroxilază

Norepinefhnă Tirozin hidroxilază şi dopamin

β hidroxilază

Specifică

Serotonină Triptofan hidroxilază Specifică

Histamină Histidin decarboxilază Specificitate incertă

Aminoacizi

GABA Glutamat decarboxilază Specificitate probabilă

Glutamat Enzime din metabolismul general Cale specifică

nedeterminată

Glicină Enzime din metabolismul general Cale specifică

nedeterminată

Transmiterea sinaptică chimică cuprinde următoarele etape:

1. depolarizarea segmentului presinaptic determină

2, 3. deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente urmată de creşterea concentraţiei

acestuia în citosol va determina

4-6. deplasarea veziculelor şi eliberarea neurotransmiţătorului în spaţiul sinaptic. Odată

eliberat în spaţiul sinaptic, neurotransmiţătorul

7. difuzează spre membrana postsinaptică, unde se va fixa pe receptorii specifici. Din

acest moment, în funcţie de tipul de receptor de care s-a fixat există două posibilităţi:

9. dacă receptorul este inclus în structura unui canal ionic - receptor ionotropic - acesta

va fi activat, şi va produce

10. creşterea conductanţei segmentului postsinaptic şi

11. generarea potenţialului postsinaptic excitator (PPSE) dacă sunt activate canalele ce

permit influxul de cationi (Na+ sau Ca2+ ) sau generarea potenţialului postsinaptic inhibitor

(PPSI) în cazul activării canalelor ce vor permite influxul de anioni (Cl-) sau efluxul de cationi

(K+).

9’. Dacă receptorul de care s-a fixat neurotransmiţătorul este metabotropic prin

intermediul unor reacţii enzimatice va fi produs sau activat un mesager secund 10’ care, la rândul

lui va declanşa diferite reacţii metabolice 12’ al căror efect este sinteza celulară de noi substanţe

şi/sau modificarea permeabilităţii celulare faţă de ioni.

Dintre mesagerii secunzi, mai bine cunoscuţi şi foarte răspândiţi sunt Ca2+ ,

fosfatidilinozitolul şi sistemul nucleotidelor ciclice.

Un aspect important este legat de funcţia de mesager chimic îndeplinită de către oxidul

nitric (NO) şi monoxidul de carbon (CO) care fiind substanţe liposolubile cu un coeficient foarte

mare de solubilitate, difuzează foarte rapid, acţionând şi asupra altor celule decât asupra celulelor

producătoare. Din acest motiv funcţia lor principală este, probabil, mai curând, de

neuromodulare.

După eliberarea neurotransmiţătorului în spaţiul sinaptic, o parte, care nu s-a fixat de

receptor este sau degradat enzimatic (8) şi recaptat (8a) sau preluat de lichidul interstiţial.

Recaptarea produşilor rezultaţi din degradarea neurotransmiţătorului şi veziculelor sinaptice se

face prin intermediul unor transportori specifici prezentaţi la începutul acestui capitol. în

continuare vor fi prezentate sinapse mediate de principalii neurotransmiţători.

Fig. 3.4 Schemă generală de transmitere în sinapsa chimică. A-E - principalele

etape dintre biosinteza la nivelul corpului neuronal până la efectul de mediere a

transmitem sinaptice. 1-12 succesiunea etapelor la nivelul sinapsei. CAMII -

camkinaza II; DAG-diacilglicerol; R - receptor; G - proteina G; E - efector ;

PK - proteinkinază; NOS sintaza oxidului nitric. Pentru alte explicaţii vezi

textul (modificat după Shepherd, 1994)

Transmiterea sinaptică chimică reprezintă cel mai răspândit mod de transmitere a

semnalului de la o celulă la alta, în sistemul nervos, la vertebrate. Deşi numărul de

neurotrasmiţători este relativ redus, efectele induse de către aceştia sunt foarte variate datorită

diversităţii receptorilor cu care un neurotransmiţător poate să interacţioneze.

Agonişti

Antagonişti

Fig. 3.5 Schema generală a sinapsei chimice pentru un neurotransmiţător clasic. După

captarea aminoacidului precursor (X) în neuron, acesta este metabolizat la forma

funcţională a neurotransmiţătorului (Z). Z este acumulat printr-un transportor vezicular în

veziculele sinaptice, de unde este eliberat în fanta sinaptică. Aici neurotransmiţătorul

acţionează asupra receptorilor postsinaptici şi asupra autoreceptorilor care modulează

sinteza sau eliberarea neurotransmiţătorului. Moleculele de neurotransmiţător necuplate

cu receptorii sunt recaptate, distruse enzimatic sau preluate de lichidul interstiţial. Celula

glială din apropierea sinapsei are rolul de a izola intr-o anumită măsură spaţiul sinaptic de

lichidul interstiţial din apropiere, realizând un compartiment funcţional. Pentru a

simplifica prezentarea agoniştilor şi antagoniştilor se va păstra aceeaşi culoare în

descrierea sinapselor.

Sinapsa noradrenergică este răspândită în sistemul nervos vegetativ şi somatic. Efectele

stimulării acestei sinapse este foarte variat, în funcţie de teritoriul unde se află şi, implicit de tipul

de receptori. Agoniştii şi antagonici noradrenergici au o largă utilizare în terapeutică. În sistemul

nervos uman sunt foarte numeroase sinapsele noradrenergice. Se consideră că în cortex nici un

neuron nu este la o distanţă mai mare de 30μm faţă de o sursă de noradrenalină.

Izoprenalina (β)

Dobutamina (β1)

Salbutamol (β2)

Metoxamina (α1)

Clonidina (α2)

Ergotamina (>α1)

Fentolamina (>α2)

Propranolol (β)

Metoprolol (β1)

Butoxamina (β2)

Fig. 3.6 Sinapsa noradrenergică. Sinteza din tirozină a norepinefrinei (NE). Eliberată în

fanta sinaptică a NE interacţionează cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce

controlează sinteza şi eliberarea acesteia. Moleculele care nu au interacţionat cu

receptorii pre- sau postsinaptici sunt preluate printr-un transportor specific din butonul

terminal şi metabolizate sub acţiunea monoaminoxidazei.

Sinapsa serotoninergică cu răspândire largă în sistemul nervos central este implicată în

bolile psihice, în special în sindromul depresiv şi schizofrenie.

Serotonina este sintetizată din triptofan şi în alte celule decât nervoase. Este implicată în

funcţia muşchiului neted vascular, în echilibrul fluidocoagulant, ş.a.

Sumatriptan

LSD

Buspirona

Ondansetron

Fenfluramina

Clomipramlnă

Antidepreslve trlciclice (amitriptllină)

Izoprenalina (β)

Dobutamina (β1)

Salbutamol (β2)

Metoxamina (α1)

Clonidina (α2)

Ergotamina (>α1)

Fentolamina (>α2)

Propranolol (β)

Metoprolol (β1)

Butoxamina (β2)

Izoprenalina (β)

Dobutamina (β1)

Salbutamol (β2)

Metoxamina (α1)

Clonidina (α2)

Ergotamina (>α1)

FentolamPropranolol (β)

Metoprolol (β1)

Butoxamina (β2)

Fig. 3.7 Sinapsa serotoninergică. Serotonina (5-HT) sintetizată din triptofân este

depozitată în veziculele sinaptice. Eliberată în fanta sinaptică 5-HT interacţionează cu

receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controlează sinteza şi eliberarea acesteia.

Moleculele în exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celulară a

butonului terminal şi reintroduse în veziculele sinaptice printr-un trasportor vezicular sau

metabolizate sub acţiunea monoaminoxidazei.

Sinapsa GABA-ergică (mediată de acidul γ- aminobutiric) este cea mai importantă

sinapsă inhibitorie din creierul uman. Mai mult, acest neurotransmiţător inhibitor este în

echilibru funcţional şi chimic cu cel mai important transmiţător excitator - acidul glutamic. Între

aceşti neurotransmiţători există un circuit metabolic care se desfăşoară în celula glială şi neuron.

Agoniştii GABA au o largă utilizare terapeutică în afecţiuni neuropsihice.

Benzodiazeplne

Barbiturice

Bicuculină

Fig. 3.8 Sinapsa GABA-ergică. Ac. γ- aminobutiric, sintetizat din glutamat prin acţiunea

decarboxilazei acid glutamic (DAG), este eliberat în fanta sinaptică şi interacţionează cu

receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controlează sinteza şi eliberarea acestuia.

Moleculele în exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celulară a

butonului terminal şi a celulelor gliale. Moleculele captate in butonul terminal sunt

reintroduse în veziculele sinaptice iar cele captate în celulele gliale sunt transformate în

acid glutamic care, la rândul lui este transformat în glutamină sub acţiunea glutamin

sintetazei. Glutamina este transferată din celula glială în neuron unde sub acţiunea

glutaminazei este transformată în acid glutamic.

Sinapsa glutamatergică este cea mai răspândită sinapsă excitatorie din creierul uman.

Receptorii pentru giutamat sunt printre cei mai bine studiaţi. Există mai multe subtipuri de

receptori în funcţie de afinitatea pentru diferiţi omologi ai acid glutamic. Receptorul ionotropic

(Fig.3.4) este controlat de mai multe substanţe pentru a asigura un grad de securitate mai mare

faţă de Ca2+

care este transportat prin aceste canale şi care în concentraţii peste valoarea normală

este puternic neurotoxic.

NMDA

AMPA

KA

Qulsqualat

ACPD

MK801 (dizocilpină)

NBQX,

CNQX

Fig. 3.9 Sinapsa glutamatergică. Acidul glutamic, sintetizat în neuron din glutamină, este

eliberat în fanta sinaptică şi interacţionează cu receptorii postsinaptici sau cu

autoreceptorii ce controlează sinteza şi eliberarea acestuia. Moleculele în exces sunt

preluate printr-un transportor specific din membrana celulară a butonului terminal şi a

celulelor gliale. Moleculele captate în butonul terminal sunt reintroduse în veziculele

sinaptice, iar cele captate în celulele gliale sunt transformate în glutamină care apoi este

trasformată la rândul ei în acid glutamic. Cuplarea neurotransmiţătorului cu receptorul

postsinaptic determină sinteza de oxid nitric.

Sinapsa colinergică este una dintre cele mai răspândite sinapse din sistemul nervos

central şi periferic. Efectele stimulării sinaptice variază de la un ţesut la altul sau chiar de la o

celulă la alta. Ach. se află şi la nivelul sinapsei neuromusculare.

Muscarinici: carbacol, edrofoniu

Nicotinici musculari: suxametoniu

Nicotinici neuronali: lobelina

Muscarinici: atropina

Nicotinici musculari: D-tubocurarina

Nicotinici neuronali: hexametoniu

Fig. 3.10 Sinapsa colinergică. Acetilcolina sintetizată din colină şi acetilcoenizma A este

eliberată în spaţiul sinaptic unde acţionează asupra receptorilor postsinaptici Excesul de

molecule este captat prin transportori membranari specifici şi este metabolizat de către

acetilcolinesterază.

3.2. Transmiterea sinaptică electrică

Dacă sinapsa chimică prezintă o capacitate mare de integrare semnalului informaţional,

cea electrică are capacitatea de a-l transmite mult mai rapid.

Din punct de vedere structural, sinapsa electrică, denumită şi joncţiune gap este formată

prin suprapunerea a două membrane plasmatice, în general, a celulelor de acelaşi tip. Fiecare din

cele două segmente, pre- şi postsinaptic conţine câte un canal format din şase subunităţi de

conexină ce formează împreună un conexon delimitând un diametru aproximativ de l,5nm.

Canalele sinapsei electrice sunt voltaj - dependente şi permit trecerea ionilor dintr-un

segment în celălalt. Un aspect important este faptul că sinapsele electrice sunt bidirecţionale.

Transmiterea impulsului nervos se realizează fără întârziere sinaptică. în creierul uman,

sinapsele de acest tip se află, mai ales, la nivelul gliei având rol în menţinerea concentraţiei

ionice în parametrii normali.