53
Pendekatan saat ini dan masa depan dalam pengobatan kusta. Abstrak Penelitian ini merupakan pengobatan masa kini dan trend pengobatan dimasa mendatang pada kusta dari perspektif klinis. Organisasi kesehatan dunia menyediakan rejimen pengobatan multi drugs yang menargetkan Mycobacterium leprae bacillus yang dapat menyebabkan kusta. Beberapa obat yang diteliti tersedia untuk pengobatan M. leprae yang resisten terhadap obat. Selanjutnya dalam pengobatan kusta akan fokus pada: pemberian sinyal molekul pada mekanisme M. Leprae yang di gunakan untuk menghindari pemicu respon imun; penelitian prospektif tentang efek samping yang dialami selama terapi multi-drug ; pengakuan terhadap tingkat kekambuhan pasca-penyelesaian pengobatan yang ditentukan; memerangi resistensi multi drug; pengembangan vaksin; pengembangan uji diagnostik baru; dan implikasi dari penemuan tebaru dari kusta yang disebabkan oleh bacillus Sophie M Worobec Departement of Dermatology, collage of medicine, Univecity of Illinois at Chicago, Chicago,

TRANSLETE JURNAL

Embed Size (px)

DESCRIPTION

TRANSLETE JURNAL

Citation preview

Page 1: TRANSLETE JURNAL

Pendekatan saat ini dan masa depan dalam pengobatan kusta.

Abstrak

Penelitian ini merupakan pengobatan masa kini dan trend pengobatan dimasa mendatang pada kusta dari perspektif klinis. Organisasi kesehatan dunia menyediakan rejimen pengobatan multi drugs yang menargetkan Mycobacterium leprae bacillus yang dapat menyebabkan kusta. Beberapa obat yang diteliti tersedia untuk pengobatan M. leprae yang resisten terhadap obat. Selanjutnya dalam pengobatan kusta akan fokus pada: pemberian sinyal molekul pada mekanisme M. Leprae yang di gunakan untuk menghindari pemicu respon imun; penelitian prospektif tentang efek samping yang dialami selama terapi multi-drug ; pengakuan terhadap tingkat kekambuhan pasca-penyelesaian pengobatan yang ditentukan; memerangi resistensi multi drug; pengembangan vaksin; pengembangan uji diagnostik baru; dan implikasi dari penemuan tebaru dari kusta yang disebabkan oleh bacillus genetika yang berbeda; mycobacterium lepromatosis;

Kata kunci : epidemilogi, lepra, Hansen’s desease, multi drug resisten,multy drug therapy.

Pendahuluan

Kusta (juga dikenal sebagai Hansen’s desease (HD), Hansenisasis, dan kaki gajah grecorum)merupakan penyakit kronis, namun dapat di sembuhkan, penyakit manusia, dengan kulit, saraf perifer, ocular, dan keterlibatan mukosa pada saluran pernapasan bagian atas yang disebabkan oleh infeksi

Sophie M Worobec

Departement of Dermatology, collage of medicine, Univecity of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois, USA

Page 2: TRANSLETE JURNAL

pathogen Mycobacterium leprae. Makrofag dan saraf perifer (secara spesifik sel Schwann yang ensheathe mereka dalam perlindungan mielin) adalah target utama infeksi pathogen ini. Setelah didirikan dalam jarigan, M. leprae kolonisasi dan imunologi reaksi terhadap antigen yang dapat menyebabkan pembesaran syaraf perifer menebal dan neuropati sensorik, lesi kulit, kerusakan beberapa jarigan lain,cacat, dan cacat berat. Kusta adalah penyakit kuno, sebuah kerangka manusia yang menunjukkan erosi tulang yang sesuai dengan kusta sejak 4000 tahun lalu1.

Transmisi

M. leprae adalah nonmotile, gram positif, basil tahan asam, bacill yang berdinding tebal, yaitu, kecil, bakteri berbentuk batang. Ini merupakan “parasit obligat intraseluler”2 yang tidak dapat tumbuh dan membelah diri di luar tubuh penderita. In vivo baiknya tumbuh dalam kisaran suhu 27C-30C (81-86F) yang berada dibawah suhu inti manusia3.

M. leprae dapat bertahan hidup hingga 5 bulan di dalam lingkungan4. Meskipun mampu menahan siklus pembekuan pencairan tunggal, kehilangan viabilitas dengan pembekuan pencairan 4 siklus berikutnya sehingga tidak dapat bertahan5. Ini membagi sangat lambat dibandingkan dengan bakteri lain (12-13 hari). Karena pertumbuhan yang lambat ini, masa inkubasi pada manusia adalah minimal 2-3 tahun, dengan waktu inkubasi rata-rata 5-7 tahun bahkan dapat terjadi lebih dari 1 dekade6. Karena lamanya dan jumlah variable masa inkubasi pada penyakit, pemahaman kita tentang transmisi masih belum lengkap. Cara penularan bisa terjadi dengan 1) paparan sekresi hidung atau mulut pasien yang menyimpan basil, 2) kontak kulit ke kulit. 3) transmisi bawaan7, 4) inokulasi kulit melalui jarum tato8, 5) kontak dengan tanah yang terinfeksi atau lahan

Correspondence: Sophie M. Worobec, MDDepartment of Dermatology, College of Medicine, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois, USATel +1 312 996 6966Fax +1 312 996 8638Email [email protected]

Page 3: TRANSLETE JURNAL

basah atau sphagnum moss, 6) dan paparan serangga atau vector athropoda.9

Epidemiologi

Sedikitnya 1 dari 20 orang (5%) terkena M.leprae mengembangkan penyakit klinis. penderita resistensi sel-dimediasi yang menentukan apakah seorang individu akan berkembang menjadi penyakit paucibacillary (PB, resistensi yang tinggi) atau multibasiler (MB, resistansi rendah). Untuk penyakit PB, masa inkubasi sampai dengan 5 tahun, dan untuk penyakit MB itu adalah 20 tahun atau lebih.6

Prevalensi global kasus kusta terdaftar pada awal 2011 mencapai pada 192.246 kasus, yang kurang dari 228.474 kasus baru terdeteksi pada 2010.10 Alasan untuk perbedaan ini adalah bahwa beberapa kasus baru menyelesaikan pengobatan mereka dalam tahun ini dan bisa dihapus dari pencatatan. Gambar 1 menunjukkan seberapa baru laporan kasus kusta yang didistribusikan di antara berbagai negara. Beberapa negara (India, Brasil, Nepal, dan Bhutan) terus mengalami kasus kusta baru per 100.000 penduduk pada tingkat lebih tinggi dari pada kebanyakan negara-negara lain.10

Bahkan pada negara yang memiliki tingkat yang relatif rendah penderita kusta yang baru, daerah endemik eksis dan cenderung untuk bertahan. Di Amerika Serikat, kusta jarang terjadi, dengan 161 kasus baru kusta dilaporkan pada tahun 2009, dan 169 kasus baru yang dilaporkan pada tahun 2010. Mayoritas kasus baru AS dapat dilacak. Namun Di tempat lain di dunia, manusia adalah satu-satunya dikenal reservoir M. Leprae, sekitar sepertiga dari pasien AS tampaknya telah memperoleh kusta dari sumber lokal pada paparan sebelumnya dari tinggal atau bekerja di luar negeri di daerah endemik kusta.11 Di New York City, tiga kasus kusta telah didiagnosa pada pasien yang belum pernah di luar AS, menandakan munculnya daerah endemis baru. Di AS selatan, perbandingan genotipe M. leprae pada manusia dan armadillo sembilan banded sangat berimplikasi armadillo sebagai sumber infeksi: "Kusta tampaknya menjadi zoonosis di Amerika Serikat bagian selatan".12

Kontak rumah tangga dengan seseorang dengan penyakit MB yang tidak diobati di daerah endemik membawa risiko sampai 10% akhirnya tertular penyakit, dengan anak-anak berada pada risiko yang lebih besar.13

Page 4: TRANSLETE JURNAL

kusta, menjadi penyakit di seluruh dunia, telah menjadi target dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) kampanye terapi multi-obat, dengan dukungan dari yayasan swasta dan perusahaan farmasi, untuk menghilangkan masalah kesehatan masyarakat nasional di negara-negara anggota.

Pada tahun 2012, WHO mengumpulkan kemajuan kampanye: "Dari 122 negara yang dianggap endemis kusta, 119 telah menghilangkan penyakit kusta sebagai masalah kesehatan masyarakat (didefinisikan sebagai mencapai tingkat prevalensi kurang dari 1 kasus / 10.000 penduduk)”.14 The 192.246 kasus yang diketahui tetap terbatas terutama untuk 17 negara yang dilaporkan lebih dari 1000 kasus baru setiap tahun. Jumlah ini merupakan penurunan lebih besar dari 90% dalam jumlah kasus tiap tahunnya sejak tahun 1985, dampak dari kasus waktu penemuan dan terapi pengobatan multidrug.14

Gambar 1 Kusta tingkat deteksi kasus baru, pada awal Januari 2011.Catatan: © 2011, Organisasi Kesehatan Dunia. Direproduksi dengan izin dari Kusta Hari ini [halaman web di Internet]. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; c2012 [dikutip 2012 Mei 28]. Tersedia dari: http://www.who.int/lep/en/. Diakses 22 Februari 2.012,10

Singkatan: WHO, Organisasi Kesehatan Dunia.

Page 5: TRANSLETE JURNAL

Diagnosis kusta dan sistem klasifikasi

Diagnosis klinis kusta didasarkan pada menemukan lesi kulit yang konsisten dengan kehilangan sensori yang terkait, dengan atau tanpa saraf menebal yang terkait. Penyakit saraf murni tanpa bukti klinis lesi kulit telah disebut "murni atau primer neuritik" dan bisa sulit untuk mendiagnosa.15,16 Insiden telah dilaporkan serendah 1%, dan setinggi 16% dari kasus kusta di daerah endemik.16

Klasifikasi sistem evolusi

Berbagai sistem klasifikasi telah diusulkan berdasarkan temuan klinis (kulit, saraf), temuan histologis, dan spektrum imunologi perlawanan terhadap penyakit.

Sushrata Samhita, sebuah risalah medis India, yang ditulis sekitar 600 SM, adalah catatan pertama yang diakui dari tiga bentuk klinis dari kusta: lesi murni saraf, kulit dengan kehilangan sensori, dan kulit dengan ulserasi.15 Sepanjang pertengahan abad ke-19, para peneliti melihat kecocok untuk merancang sistem klasifikasi idiosynkratik. The Manila Klasifikasi 1931 adalah sistem klasifikasi yang diakui secara internasional, membagi kusta menjadi tiga jenis: kulit, saraf, dan dicampur. Setelah itu, perubahan klasifikasi kusta terjadi pada pertemuan internasional di Kairo (1938), Rio de Janeiro (1946), Havana (1948), dan Madrid (1953). Pertemuan pertama Komite Ahli WHO Kusta pada tahun 1952 direkomendasikan mengklasifikasikan kusta menjadi empat kelompok: lepromatosa, tuberculoid, batas, dan tidak menentu, klasifikasi yang telah bertahan, dengan sedikit modifikasi, sampai sekarang.15

Klasifikasi Ridley-Jopling

Di pusat penelitian medis dengan kemampuan analitik yang diperlukan, "gold standard " untuk diagnosis kusta dengan konfirmasi histologis pada kedua hematoxylin-eosin dan Fite-Faraco noda yang dilakukan untuk mengenali penyakit granulomatosa dan adanya basil tahan asam.17,18 tahan asam pada M. leprae muncul dari adanya asam mycolic lilin di dinding selnya. Bakteri hidup berlangsung hingga pewarnaan tetapi karena mereka degenerasi pewarnaan tidak teratur dan akhirnya kehilangan tahan asam.19

Page 6: TRANSLETE JURNAL

Table 1 The Ridley–Jopling classification of leprosy based on immune response18,21–23

Immune response

High resistance Unstable resistance Little or no resistance

Clinical spectrum

Polar tuberculoid (TT)

Borderline tuberculoid (BT)

Borderline borderline (BB)

Borderline lepromatous (BL)

Lepromatous (LL subpolar and polar)

Number of skin lesions

Few, usually single

Few Few or many Many Many

Bacillary load 0 or, rarely, 1+ 1+ 2+ 3+ 4+

Lepromin reaction

Positive Positive Positive, doubtful, or no response

Doubtful or no response

No response

Histology Epithelioid granulomas ringed by numerous lymphocytes found around dermal appendages and nerves in both papillary and reticular dermis; extending up to the epidermis. Caseation necrosis may occur. Nerve edema, infiltration by acid-fast bacilli (AFB), or destruction.

Epithelioid granulomas with a moderate number of lymphocytes. Langhans giant cells can be present. Rare infiltration of subepidermal zone. Nerve edema, infiltration by AFB, or destruction.

Granulomas consist of foamy macrophages. Number of lymphocytes in granulomas is generally less but varies. Langhans cells absent. Dermal nerves show Schwann cell proliferation; infiltration by AFB, lymphocytes, and macrophages.

Increasing histiocytes and fewer epithelioid cells and lymphocytes. Foamy macrophages, lipid-laden granulomas with a Grenz zone (clear subepidermal zone) present. Globi (macrophages containing bacilli in large clumps) can be present but large globi are not. Nerve bundles damaged.

Massive granulomas or diffuse sheets of foamy lipid-laden granulomas with thin Grenz zone present. Multiple and even large multinucleate globi occur. Nerve bundles damaged.

Bakteri akan sulit untuk menunjukkan, terutama pada penyakit tidak tentu dan PB, yang dapat menyebabkan diagnosis negatif palsu.20

Lesi kusta tampak jelas pada awal klinis bahwa penyakit kusta tak dapat menyembuhkan diri. The Ridley-Jopling Klasifikasi (Tabel 1), diperkenalkan pada 196621 dan masih berlaku, membagi kusta determinate sepanjang kontinum sesuai dengan respon kekebalan. Pada satu kutub, pasien dengan tuberkuloid kusta dapat membatasi pertumbuhan patogen dan lesi kulit mereka ditandai dengan dominasi

Page 7: TRANSLETE JURNAL

sel T CD4 + dan tipe 1 sitokin termasuk interleukin 2 dan interferon γ (Th1 tipe respon). Pada kutub yang berlawanan, pasien kusta lepromatosa tidak mengandung infeksi dan lesi kulit mereka memiliki beban basiler tinggi, ditandai dengan dominasi sel CD8+T dan tipe 2 sitokin termasuk interleukin 4 dan 10 (respon tipe Th2). Sistem klasifikasi ini berguna untuk diagnosis yang tepat dan tindak lanjut dari penyakit klinis selama jangka waktu yang lama,22 dan tergantung pada ada konfirmasi histologis temuan klinis.

Klasifikasi WHO sederhana

Sebelum tahun 1998, pada pedoman WHO dibutuhkan petugas lapangan yang terlatih di berbagai negara endemik untuk membuat diagnosis kusta dan kemudian mengkonfirmasi diagnosa dengan apusan kulit yang diambil dari lesi dan dari daerah dingin tubuh (telinga, siku, dan lutut). aini apusan kulit yang diperiksa untuk basil tahan asam (BTA) dan pasien dianggap PB jika pap negatif dan pasien memiliki lima atau lebih sedikit lesi kulit, dan MB jika pap positif untuk AFB. Pada tahun 1998, WHO dieliminasi membutuhkan sayatan kulit smear pemeriksaan untuk AFB serta setiap penilaian neurologis,24 memposisikan agar petugas kesehatan dibawah kondisi lapang dapat mendiagnosis kusta dari tanda-tanda klinis saja, memastikan pengobatan dini dan mencegah kecacatan.25 WHO juga takut bahwa itu tidak etis untuk memerlukan petugas lapangan untuk melaksanakan rutinitas apusan kulit celah dalam kondisi risiko terkena hepatitis atau human immunodeficiency virus.26 Hasil disederhanakan, tetapi sistem klasifikasi klinis kurang akurat untuk program lapangan tetap tidak berubah sampai sekarang (Tabel 2).

Kelemahan dari penerapan klasifikasi WHO tanpa konfirmasi histologis adalah bahwa hal itu dapat salah mendiagnosa pasien, memiliki kusta ketika mereka tidak memiliki kusta, atau mengklasifikasikan pasien dengan penyakit MB sebagai memiliki penyakit PB. Misalnya, dalam salah satu penelitian di India, peneliti dilengkapi klasifikasi klinis

celah-kulit smear terdiri dari sayatan dangkal diikuti oleh gesekan permukaan luka batin dengan pisau diadakan di sudut kanan ke sayatan. Cairan jaringan dan jaringan dermal diperoleh dari gesekan dan ditransfer dari pisau ke slide mikroskopis bersih, mana noda melingkar dibuat

Page 8: TRANSLETE JURNAL

Table 2 World Health Organization simplified leprosy classification as of 201227

SLPB Paucibacillary single lesion leprosy (one skin lesion present),

PB Paucibacillary leprosy (two to five skin lesions), and

MB Multibacillary leprosy (more than five skin lesions).

kusta dengan apusan kulit dan kulit dan saraf biopsi. Dari 21 pasien dengan saraf membesar, klasifikasi klinis WHO saja memberikan diagnosis kusta PB. Namun setelah pemeriksaan histopatologi kulit dan saraf, empat (19%) menunjukkan tidak ada bukti histopatologi kusta, dan sepuluh (48%) menunjukkan lepromatous borderline (yaitu, MB) penyakit.28

Meskipun kasus baru kusta (lihat Gambar 2) sebagai didiagnosis oleh WHO klasifikasi menjatuhkan drastis dari tingkat yang dilaporkan satu dekade sebelumnya, kusta menetap di daerah endemik. WHO kini memutuskan apakah "pengembangan metode untuk meningkatkan spesifisitas diagnosis, terutama untuk PB kusta, akan meningkatkan strategi penghapusan,"29 sinyal kembali ke kriteria diagnostik yang lebih ketat.

M. leprae genom biologi

Genom M. Leprae (dari pasien di Tamil Nadu, India) benar-benar diurutkan pada tahun 2001.2 Genom ditemukan sebagian besar aktif, dengan hanya 49,5% yang protein coding dan memiliki 1.614 gen pengkode protein dibandingkan dengan Mycobacterium tuberculosis genom menjadi 91% protein coding dan memiliki 4000 gen pengkode protein. Ini M. leprae TN genom juga memiliki 50 gen yang mengkode 50 asam ribonukleat stabil (RNA). Ini adalah genom terkecil dan genom yang paling adenin dan timin--(A + T)-kaya setiap mycobacterium dikenal. Fakta bahwa hampir 50% dari genom terdiri dari pura-pura tidak aktif pseudogen non-coding dapat menjelaskan pembagian waktu lambat dan karena kurangnya viabilitas in vitro. Urutan genetik dari empat strain yang berbeda (TN, Br4923 dari Brasil, Thai53 dari Thailand;

Page 9: TRANSLETE JURNAL

Gambar 2 Peningkatan penyakit lepra di Dunia

dan NHDP63 dari AS) dari M. leprae genom telah menunjukkan seluruh dunia (99,995% identik) konservasi genom dengan beberapa pseudogen baru dan 215 situs polimorfik. Pemetaan polimorfisme ini lebih lanjut mengungkapkan 16 tunggal subtipe polimorfisme nukleotida atau strain dengan asosiasi geografis yang kuat yang memungkinkan peneliti untuk melacak penyebaran evolusi M. leprae yang berasal dari sumber di Afrika Timur sepanjang sisa dunia.30

M. leprae yang mengurangi kemampuan untuk bertahan hidup pada suhu di atas 33 ° C, dibandingkan dengan sepupu jauh nya, M. tuberculosis, ditemukan melalui urutan genetik muncul dari M. leprae yang hanya memiliki 68% dari gen aktif dalam M. tuberculosis untuk membentuk protein respon heat shock. Gen ini, dalam M. leprae, tidak ada atau hadir sebagai pseudogen. M. leprae secara khusus tidak memiliki gen signaling kunci yang menginduksi urutan promotor untuk membentuk panas protein respon shock.31

Para peneliti memiliki pendapat beragam pada kepentingan gen manusia sekuensing "epidemiologi molekul" Penelitian untuk pengobatan penyakit. Pandangan optimistis adalah bahwa "biomarker untuk tahap reaksional bisa membantu dalam diagnosis dini, pengobatan yang efisien, pencegahan komplikasi neurologis, dan prediksi kecenderungan untuk tahap reaksional."32

Page 10: TRANSLETE JURNAL

Kemoterpi Antimikroba

Pada tahun 1933, Suster Hilary Ross dan Dr George Fite memulai laboratorium untuk pengujian obat di Carville, Louisiana, Amerika Serikat, di bawah naungan US Public Health Service. Dari tahun 1940 sampai tahun 1947, upaya tim Dr Guy Henry Faget yang di Carville membuktikan kemanjuran obat sulfon (Promin, dapson) untuk pengobatan kusta. Namun, pada 1953, kasus dapson tahan pertama dilaporkan. Setelah 30 tahun dapson monoterapi untuk mengobati kusta di AS dan seluruh dunia, sulfon tahan M. leprae menjadi luas.33

Setelah mengambil tikus percobaan in vivo dikembangkan, dasar molekuler untuk ketahanan dapsone dapat dijelaskan. Seperti yang ditinjau oleh Williams dan Gillis,34 dapsone, sebuah sulfon sintetis, menargetkan sintase dihydropteroate, suatu enzim yang diperlukan untuk folat jalur biosintesis bakteri. Mutasi missense dalam salah satu dari dua daerah di masing-masing M. leprae adalah kodon 53 dan 55 dari penentuan resistensi hasil wilayah sulfone di M. dapson tahan leprae.

M. leprae menjadi resistan terhadap obat melalui evolusi adaptif. Pasien MB yang tidak diobati dapat tumbuh > 1011 M. leprae basil. Frekuensi terjadinya mutan dapson tahan adalah ~ 10-6, sehingga pasien dapat memiliki 100.000 basil dapson tahan yang bertahan pengobatan dapson, mampu tumbuh dan membagi, meningkat dari waktu ke waktu M. leprae yang sama menghitung sebelum perawatan.34

Individu yang terinfeksi kemudian M. leprae dapson tahan terhadap lingkungan sehingga orang lain yang datang dalam kontak dapat terinfeksi.

Dapson-tahan mutan isolat M. leprae dapat diidentifikasi dengan polymerase chain reaction (PCR) deoksiribonukleat acid (DNA) amplifikasi dan analisis fragmen DNA spesifik yang diambil dari biopsi kulit potongan-potongan.17,35,36

Juga pada Carville, Dr Robert Jacobson menuju penelitian resistensi obat dan membantu mengembangkan terapi multi-obat (MDT) (yang sekarang termasuk dapson, rifampisin, ofloksasin, klofazimin, dan minocycline), yang mengarah ke AS Public Health Service merekomendasikan pada tahun 1981, diikuti oleh adopsi WHO MDT di 1982.18 Meskipun telah ada protokol lain MDT,37 makalah ini hanya akan membahas banyak digunakan protokol WHO, dan Penyakit protokol Program US Public Health Service National Hansen.

Page 11: TRANSLETE JURNAL

Pedoman pengobatan WHO

WHO MDT rejimen 2012 dapat dilihat pada Tabel 3 (dewasa) dan Tabel 4 (anak-anak).

Kepatuhan terhadap pengobatan merupakan masalah utama: tingkat ketidakpatuhan mencapai 13-68% dan buruknya kepatuhan telah dikaitkan dengan kegagalan pengobatan, sumber infeksi persisten dan keberhasilan terapi miskin. Penggunaan tes urine untuk memantau dapson selama kunjungan klinik ditemukan tidak hanya untuk meningkatkan kepatuhan pengobatan, tetapi juga meningkatkan respon klinis dalam subkelompok sesuai dibandingkan respon terapi yang lebih buruk pada pasien secara konsisten patuh.40

Alternative kemoterapi WHO dalam terapi multidrug

Dari penelitian retrospektif, efek samping dari MDT yang ditemukan WHO berkisar dari gangguan pencernaan anemia hemolitik dan, jarang, sindrom hipersensitivitas dapson (yang bisa berakibat fatal).41 Efek samping dapat menjadi penting, terutama ketika mereka menyebabkan penghentian terapi, atau bahkan penghentian obat. Interupsi terapi karena efek samping mungkin lebih umum daripada kesadaran peneliti, menunjukkan kebutuhan untuk penelitian prospektif untuk meningkatkan pemahaman kita tentang insiden dan keparahan efek samping.41

Untuk pasien yang tidak mentolerir beberapa obat dalam MDT standar, WHO telah memberikan panduan untuk alternatif Rejimen MDT, yang akan diberikan di bawah pengawasan langsung di sebuah pusat rujukan. Misalnya, untuk menggantikan rifampisin pada pasien MB dewasa, WHO menyarankan pemerintahan sehari-hari.

Page 12: TRANSLETE JURNAL

Catatan :

Berdasarkan dewasa 50-70 kg (110-155 lbs). Tidak dianjurkan di Amerika Serikat, dan terkait dengan kegagalan klinis, dosis badjust bagi anak kurang dari 10 tahun dengan pertimbangan berat badan: rifampisin 10 mg / kg bulanan dan dapson 2 mg / kg sehari, klofazimin dapat spasi sesuai kebutuhan. WHO menyatakan bahwa "pasien dengan BI [indeks bakteri] tinggi mungkin jarang perlu dirawat selama lebih dari 12 bulan. Hanya spesialis di pusat rujukan harus membuat keputusan ini".40

dari klofazimin 50 mg, ofloksasin 400 mg dan minosiklin 100 mg selama 6 bulan, diikuti oleh harian klofazimin 50 mg, baik dengan minocycline 100 mg atau ofloxacin 400 mg selama sekurangnya 18 bulan. Pasien yang tidak dapat mengambil clofazimin dapat diobati dengan kombinasi 600 mg rifampicin, ofloksasin 400 mg, dan 100 mg minocycline (ROM) yang diberikan sebulan sekali selama 24 bulan.26

Jika efek racun dari dapson yang parah, pada pasien PB dapat digantikan oleh clofazimin dalam dosis yang sama seperti yang digunakan untuk pasien MB tetapi mengingat selama 6 bulan saja. Pada pasien MB, dapson harus dihentikan dan pengobatan dilanjutkan dengan rifampisin dan klofazimin dalam dosis standar untuk 12 months.26

Page 13: TRANSLETE JURNAL

Program Nasional Penyakit Hansen, pedoman pengobatan Amerika Serikat

Di AS, Program Penyakit Hansen Nasional (NHDP) mengakui klasifikasi WHO kusta sebagai MB atau PB (dengan enam atau lebih lesi mewakili MB HD, dan lima atau lebih sedikit, PB HD) tetapi memberikan pedoman pengobatan yang lebih lama dari WHO ones.42 Selanjutnya, rekomendasi NHDP untuk pengobatan (Tabel 5) berbeda dari WHO untuk pengobatan anak-anak, dan juga dalam penggunaan klofazimin, yang di AS dianggap sebagai obat yang diteliti.

Di AS, regimen MDT untuk PB (TT atau BT) kusta terdiri dari 12 bulan dapson dan rifampisin, tetapi tidak termasuk baik ofloksasin dan minocycline direkomendasikan oleh WHO tunggal lesi PB pedoman pengobatan, serta dosis tunggal rekomendasi WHO untuk single -lesi pengobatan PB.

Catatan

10-14 tahun. Adjust dosis untuk anak kurang dari 10 tahun dengan pertimbangan berat badan: rifampisin 10 mg / kg bulanan dan dapson 2 mg / kg sehari. cAdjust dosis untuk anak kurang dari 10 tahun dengan pertimbangan berat badan: rifampisin 10 mg / kg bulanan, clofazimin 1 mg / kg semi-harian dan 6 mg / kg bulanan, dan dapson 2 mg / kg sehari. Standar kemasan blister anak dapat dipecah sehingga dosis yang tepat diberikan kepada anak di bawah usia 10 tahun.

Pada pasien dengan yang sudah ada sebelumnya atau berikutnya anemia, dapson dosis harus diturunkan sampai 50 mg, tingkat minimal efektif. Klofazimin,

Page 14: TRANSLETE JURNAL

50 mg / hari selama 1 tahun, tidak lagi tersedia secara komersial di Amerika Serikat, disediakan oleh NHDP sebagai diteliti obat baru untuk pengobatan pasien dewasa AS.

Menurut pedoman NHDP, penggunaan tiga agen ini rejimen untuk pasien dengan MB (LL, BL, BB) kusta di AS diperpanjang sampai 24 bulan, sedangkan WHO merekomendasikan rejimen untuk 12 bulan (lihat Tabel 3 dan 4).

Table 5 US National Hansen’s Disease Program (NHDP) treatment guidelines42

WHO classification

NHDP treatment

Dose Treatment durationa

Single-lesion paucibacillary

DapsoneRifampin

100 mg/day600 mg/day

12 months, and then therapy discontinued

Paucibacillary

DapsoneRifampin

100 mg/day600 mg/day

12 months, and then therapy discontinued

Multibacillary

DapsoneRifampinClofazimine

100 mg/day600 mg/day50 mg/day

24 months, and then therapy discontinued

Catatan : durasi yang disarankan pengobatan yang cukup, meskipun sejumlah besar basil mati mungkin tetap di jaringan selama beberapa tahun, sebelum mereka dieliminasi oleh proses fisiologis. Tidak ada bukti bahwa tambahan, pengobatan jangka panjang mempercepat penghapusan organisme mati.

Di AS, di mana biaya bukan merupakan faktor utama dalam pengobatan rejimen, NHDP juga merekomendasikan alternatif agen anti-mikroba berikut:

Minocycline, 100 mg setiap hari, dapat menggantikan dapson pada individu yang tidak mentolerir dapson. Hal ini juga dapat digunakan sebagai pengganti klofazimin, meskipun bukti efektivitas aktivitas anti-inflamasi terhadap 2 reaksi Type (dibahas dalam bagian berikutnya) tidak substansial sebagai bukti untuk klofazimin. Minocycline tidak boleh digunakan pada anak-anak atau selama kehamilan karena dapat deposit di enamel gigi dan menghitamkan gigi.42

Page 15: TRANSLETE JURNAL

Klaritromisin, 500 mg setiap hari, juga efektif terhadap M. leprae, dan dapat digunakan sebagai pengganti salah satu obat lain dalam rejimen multi-drug. Pada anak-anak, obat ini dianjurkan di tempat klofazimin, karena clofazimine tidak dapat digunakan pada anak-anak di Amerika Serikat.

Ofloksasin, 400 mg setiap hari, juga dapat digunakan di tempat klofazimin, untuk orang dewasa. Obat ini tidak, bagaimanapun, direkomendasikan untuk anak-anak.

Untuk pasien imuno compromised, protokol ini dapat dimodifikasi, dan konsultasi dengan NHDP yang dianjurkan. Di Amerika Serikat, terjadinya kusta pada anak-anak jarang terjadi. NHDP sangat menganjurkan menghubungi NHDP untuk manajemen kusta pada anak-anak.

Lima tahun follow-up setiap 6 bulan dianjurkan di Amerika Serikat untuk kasus PB, dan 10-tahun tindak lanjut pada interval 6 bulan untuk pasien MB. Pemeriksaan kontak rumah tangga dan keluarga pada saat diagnosis dan setiap tahun juga dianjurkan.

Pasien dan menyertai orang (s) pendidikan tentang penyakit dan reaksional negara sangat penting. Terapi tambahan sasaran pencegahan okular, gangguan neurologis, dan ortopedi, pemberian terapi okupasi dan fisik dan bedah kosmetik sesuai kebutuhan, seperti untuk rekonstruksi hidung dan penggantian rambut di alis lateral.

Reaksi kusta

Sekitar setengah dari penderita kusta mengalami episode akut reaksi peradangan destruktif disebabkan oleh respon kekebalan tubuh mereka terhadap antigen bakteri dilepaskan ketika basil mati. Reaksi dapat terjadi sebelum, selama dan bahkan setelah selesai terapi. Hal ini sangat penting untuk melanjutkan terapi antimikroba saat memberikan terapi imunosupresif selama negara-negara reaksional. Kebanyakan reaksi jatuh di bawah dua kucing kategori: Pembalikan (juga dikenal sebagai Tipe 1, RR, atau T1R), dan eritema nodosum leprosum (juga dikenal sebagai Tipe 2, ENL, atau T2R). Meskipun kondisi yang berbeda, mereka mungkin timbul yang berbeda kali pada pasien yang sama. Reaksi Kusta dapat menyebabkan kerugian permanen fungsi saraf, yaitu, penurunan fungsi sensoris atau motoris.

Page 16: TRANSLETE JURNAL

Reaksi reversal

Reaksi reversal (T1Rs) adalah tertundanya respon hipersensitivitas pada sistem kekebalan tubuh yang berkembang setelah terpapar antigen dimana sistem kekebalan tubuh mengakui sebagai benda asing. T1Rs pada kusta terjadi paling sering selama 6 bulan pertama MDT pada pasien dengan baik PB atau kusta MB, tapi lebih sering pada MB.43 Secara klinis, T1R yang ditandai dengan peradangan dalam lesi kulit atau dalam saraf atau keduanya. Sebuah lesi kulit yang sudah ada sebelumnya mungkin tiba-tiba menjadi edematous dan eritematosa, yang dapat menyebabkan ulserasi. T1Rs bisa terulang kembali, yang meningkatkan risiko kerusakan saraf.

Pengobatan T1Rs terdiri dari obat anti-inflamasi seperti kortikosteroid, yang bertujuan untuk mencegah kerusakan jaringan dan kerusakan saraf. Interaksi obat antara prednison dan rifampisin adalah signifikan, dan rifampisin dosis harus menurun dari 600 mg / hari sampai 600 mg / bulan dengan penambahan terapi kortikosteroid.44

Eritema nodosum leprosum

Eritema nodosum leprosum (ENL) terjadi pada BL dan LL kusta dan merupakan reaksi imunologis yang serius dan sering berkepanjangan. Hal ini dimediasi oleh kompleks imun beredar, dan melibatkan pelepasan tingkat yang sangat tinggi tumor necrosis factor (TNF-α) oleh monosit darah perifer.

ENL dapat diobati dengan dosis tinggi prednison, yang dengan cepat menekan daerah inflamasi. Namun, penggunaan prednison lama dikaitkan dengan berbagai efek samping metabolik, katarak, hipertensi, diabetes mellitus, dan nekrosis aseptik pinggul, serta aktivasi kemungkinan co-infeksi seperti tuberkulosis, dan kasus dilaporkan fatal strongyloides.45 Pada tahun 2006, kasus ENL berat berhasil diobati dengan biologis rekayasa genetika infliximab. 46 Namun, infliximab mahal , dan juga dapat mengaktifkan infeksi termasuk unmasking sebelumnya tidak terdiagnosis kasus kusta.46

Pada tahun 1964, Dr Jacob Sheskin menemukan efek menguntungkan dari thalidomide pada menekan ENL reactions.47 Dari tahun 1970-an sampai 1990-an,

Page 17: TRANSLETE JURNAL

saat bekerja di Carville, Dr Robert Hastings adalah pemimpin dalam membuat thalidomide tersedia di bawah diteliti obat baru (IND) protokol untuk pengobatan ENL di AS pada saat itu dinyatakan dilarang di AS karena teratogenicity parah. Thalidomide memiliki onset yang sangat cepat tindakan dalam mengendalikan ENL parah dan mengurangi kebutuhan untuk prednison. Di AS, sekarang tersedia di bawah Sistem Thalidomide Pendidikan dan Peresepan Keselamatan (STEPS) pedoman yang ketat program untuk digunakan hanya oleh dokter yang mendaftar dengan program ini.18 Pedoman WHO saat ini untuk pengelolaan ENL berat meliputi klofazimin namun mengecualikan penggunaan thalidomide,48 Namun, masih banyak yang harus dipelajari tentang terapi yang optimal, dosis, dan durasi pengobatan. Kahawita dkk memberikan cakupan luas reaksi reversal dan pengobatan mereka dalam kajian mereka.45

Kekambuhan setelah MDT

Keberhasilan jangka panjang dari setiap terapi antimikroba dari penyakit menular biasanya dinilai oleh pemberantasan organisme menular bertanggung jawab. Untuk penyakit menular yang paling manusia, ini berarti hasil kultur negatif dan kesembuhan klinis. M. leprae adalah unik itu Tidak ada metode, sampai saat ini, dari kultur in vitro. WHO MAKA menggunakan pendekatan proxy, mendefinisikan kasus sebagai pasien kambuh kusta, yang berhasil menyelesaikan kursus memadai WHO MDT, tetapi kemudian mengalami gejala baru penyakit Entah Selama periode pengawasan atau setelahnya.49,50 WHO mendefinisikan Selanjutnya kekambuhan pada kusta MB sebagai: "perbanyakan M. leprae diduga oleh Kenaikan yang ditandai (minimal 2 + atas nilai sebelumnya) dalam indeks bakteri pada setiap situs tunggal, biasanya kita dengan bukti kerusakan klinis."51

Pengakuan kambuh di paucibacillary kusta agak sulit seperti, klinis, PB PB kambuh dan reaksi reversal dapat dibedakan. 51 WHO menyarankan bahwa: "Secara teori, terapi uji dengan kortikosteroid Mungkin Mampu Bedakan Antara Kedua fenomena ini:. peningkatan yang pasti dalam empat minggu terapi kortikosteroid yang menunjukkan reaksi reversal, dan nonresponse terhadap kortikosteroid

Page 18: TRANSLETE JURNAL

Selama periode yang sama Favoring diagnosis gejala klinis51 " Poojabylaiah dkk memberikan diagnosis diferensial Berikut untuk kambuh:

Diagnosis banding utama untuk relaps adalah reaksi reversal, eritema nodosum leprosum dan reaktivasi / resistensi / reinfeksi. Kriteria yang paling dapat diandalkan untuk membuat diagnosis yang akurat kambuh termasuk klinis, kriteria bakteriologis, dan terapeutik. Yang tambahan Itu Bisa digunakan, Tergantung pada pengaturan, kriteria histopatologis dan serologis.48

Pertama pedoman MDT, Diadopsi pada tahun 1982, WHO termasuk diawasi rifampisin bulanan dan klofazimin dan dapson dan klofazimin harian tanpa pengawasan Mengingat Selama 2 tahun untuk kusta MB.52 Namun, pada tahun 1998, pedoman WHO mengurangi standar saja pengobatan MDT penyakit MB untuk 1 tahun, dan juga menghilangkan kebutuhan untuk penilaian bakteriologis, memperlakukan termasuk kulit smear celah dan histologi assessment.24 Ini dibuat untuk bakteriologis tindak lanjut untuk kambuh Dari Mereka didiagnosis pasca-1998 lebih Sulit, beberapa kasus sejak Mei telah awalnya salah didiagnosis,28 bukan 28 atau Terukur indeks bakteri.

Kasus kambuh kusta Harus Diidentifikasi dan Ditempatkan kembali kemoterapi sesegera mungkin untuk Mencegah Cacat lanjut dan penularan infeksi. Faktor Yang Harus Dipertimbangkan dalam memilih rezim yang tepat adalah tipe kusta (PB atau MB), pengobatan sebelumnya dan resistensi obat. Kadang-kadang, dokter mereka Mungkin perlu menggunakan penilaian untuk memodifikasi standar WHO rejimen pengobatan menurut skenario pada setiap pasien.53 WHO guidelines35

Itu semua kasus MB Harus Diobati dengan standar MB-MDT tanpa menunggu hasil penelitian resistensi obat, dan itu MB-MDT Haruskah pengobatan dilanjutkan sesuai (klofazimin 50 mg, 400 mg ofloksasin, dan minocycline 100 mg sehari selama 6 bulan) bahkan jika resistensi dapson terdeteksi, tetapi jika rifampisin-tahan M. leprae hadir, atau Keduanya dapson dan resistensi rifampisin hadir, Maka ini kombinasi yang obat yang sama (klofazimin 50 mg, 400 mg ofloksasin, dan minocycline 100 mg sehari) harus dilanjutkan selama 18 bulan atau total 24 bulan.

Tingkat kekambuhan setelah 2 tahun WHO-MDT dari kusta MB dalam tiga studi prospektif telah bervariasi dari 0% sampai setinggi 20%, Dengan risiko tertinggi berada bagi Mereka yang memiliki rata-rata BI pra-MDT dari 4 atau di atas.52 Sebuah studi prospektif yang diterbitkan pada tahun 2009 Menunjukkan

Page 19: TRANSLETE JURNAL

kambuh tingkat risiko kumulatif dari 6,6% pada 500 pasien MB, yang pertama kali terdaftar Antara tahun 1987 dan 1994, dan Diikuti pada kusta rujukan mapan dan pusat perawatan, Klinik Kota Cebu, Filipina, 6-16 tahun (rata-rata 10,5 tahun) pasca-penyelesaian 2 tahun WHO MDT, dengan Mereka dengan BI pra-MDT dari 4 atau di atas memiliki risiko kumulatif 10,1%.52 Dalam tikus perampok Tes, M. pasien leprae dari kambuh adalah rifampisin dan klofazimin sensitif, dan dikombinasikan Dengan lengkap kumpulan data, hasil Disarankan Itu kambuh adalah karena aktivasi aktif M. leprae (persisters) tidak dibunuh oleh MDT, daripada infeksi baru.52

Itu Ada kekhawatiran, terutama bagi pasien dengan bis dari 4 atau di atas, pengurangan 1998 dari WHO MDT untuk kusta MB dari 2 tahun untuk 1 tahun Mei Mengarah ke Peningkatan jumlah dari kekambuhan.37,52 Hal yang sama berlaku untuk Mungkin kasus PB Juga siapa pengobatan kali dikurangi menjadi 6 bulan pada tahun 1998.

Metode untuk mendeteksi resistensi obat sedang diganti dengan metode deteksi molekuler dari mutasi pada gen rpoB untuk resistensi rifampisin, folP1 untuk resistensi dapson, dan gyrA untuk ketahanan ofloksasin. Dalam sebuah penelitian di Brazil baru-baru ini,54 145 kasus kekambuhan untuk pemantauan gen resistensi obat MDT melalui analisis urutan, Dengan 92 kasus memiliki suksesAssociated amplifikasi positif gen dengan M. leprae resistensi obat. Dari 92 kasus, empat kasus, (tiga kasus MB pasca 2 tahun MDT dan satu kasus PB 1 tahun pasca-MDT) Menyarankan Menunjukkan mutasi gen resistensi obat. Salah satu analisis Dinyatakan resistensi terhadap rifampisin dan Bagi tiga kasus Dinyatakan kambuh multidrug resistance: untuk Kedua dapson dan rifampisin dalam satu kasus, dan dalam dua kasus (termasuk PB relaps) mutasi untuk tiga obat: dapson, rifampisin, dan ofloksasin. Waktu median dari akhir MDT kambuh adalah 9,45 tahun untuk semua kasus kambuh, tetapi dengan waktu rata-rata signifikan lebih pendek untuk kambuh dari 3,26 tahun (kisaran: 1 bulan sampai 6,6 tahun) Dalam Kasus-kasus yang menunjukkan mutasi untuk resistensi obat.54

Page 20: TRANSLETE JURNAL

Petunjuk pengobatan selanjutnya Penyebaran kusta lepromatosa dan peran M. Lepromatosis

Penyebaran kusta lepromatosa (DLL) adalah manifestasi yang berbedadari endemis kusta di Meksiko dan Karibia, Dalam Yang infiltrasi difus dari kulit tanpa tumor diamati. DLL Juga dilihat, tapi jarang, seluruh dunia. Pasien dengan DLL Mengembangkan reaksi yang disebut fenomena Lucio, di mana infark iskemik mengakibatkan berulang besar, tajam marginated, lesi ulseratif - Khususnya pada ekstremitas bawah - yang Mungkin umum dan, Bila demikian, apakah faq sering berakibat fatal akibat infeksi sekunder dan histologis bacteremia.9 konsekuen septik, lesi yang Ditandai dengan nekrosis iskemik dari epidermis dan dermis permukaan, parasitisme berat sel endotel dengan basil tahan asam, dan proliferasi endotel dan pembentukan trombus di Kapal yang lebih besar dari dermis yang lebih dalam.55

Melalui analisis multigene ke baru kusta menyebabkan Mycobacteriumbaru-baru ini ditemukan untuk hadir dalam semua kasus Diperiksa DLL. Mirip dengan M. leprae, tetapi belum genetika berbeda (9.1% perbedaan urutan 20 gen dan pseudogen), yang mycobacterium M. Lepromatosis56 menyimpang dari M. leprae 10 juta tahun ago.57 M.lepromatosis Juga ditemukan pada pasien Meksiko dengan kusta lepromatosa kusta (yaitu, tidak mewujudkan sebagai DLL), dan beberapa pasien koinfeksi dengan M. leprae.58 Meskipun M. pasien lepromatosis Telah dikerjakan dengan MDT dan Have membaik, tidak jelas Bahwa rejimen pengobatan yang digunakan untuk M. leprae adalah yang terbaik untuk M. lepromatosis. Tak satu pun dari tes PCR saat M. mendeteksi M. leprae lepromatosis. Dengan diagnosis histologis kusta yang digunakan kurang dalam kondisi lapangan, bersama dengan tes diagnostik berbasis PCR untuk memperkuat DNA bakteri menjadi lebih umum, terutama untuk kerentanan terhadap obat pengujian, kasus infeksi oleh M. Semoga lepromatosis tidak terdeteksi, membahayakan pasien recovery.59 Untungnya, adalah mungkin untuk siap gen target dan urutan pertama yang mampu amplifikasi PCR untuk andal mengidentifikasi identitas M. lepromatosis pada tes ulang dari M. negatif leprae hasil tes PCR.

Page 21: TRANSLETE JURNAL

Multi-drug resisten m.leprae

Kehadiran WHO pendekatan untuk Menghilangkan kusta didasarkan pada deteksi kasus dan kemoterapi antimikroba. Praktek kemoterapi tanpa pengawasan dengan potensi ketidak patuhan petugas, dan tidak tersedianya tes untuk M. resistan terhadap obat leprae secara rutin, dapat menyebabkan kemoterapi lengkap itu menyebabkan kekambuhan, reinfeksi, dan seleksi alam dari strain yang resistan terhadap obat dari M. leprae.

Berdasarkan WHO saat kriteria diagnostik disederhanakan kusta, PB tumpang tindih berbasis respon kekebalan MB klasifikasi Ridley-Jopling, WHO Jadi bahwa untuk beberapa kasus, basil menular setelah MDT Itu Bisa TETAP diperkaya dalam obat-tahan mutan M. leprae. Dalam Penambahan, hiperpigmentasi clofazimine Itu menyebabkan beberapa pasien menemukan keberatan, sehingga Bahwa Mereka menghentikan MDT yang diberikan sendiri. Hal ini menyebabkan kelangsungan hidup selektif tidak hanya dapson-, Tapi Juga basil mutan rifampisin-tahan, que sekarang didirikan di beberapa daerah endemik.60

Selanjutnya, masih ada stigma sosial yang disebabkan oleh diagnosis kusta, que dapat Mempengaruhi pengobatan. Dalam satu klinik penyakit Hansen pada tahun 2012, pasien bercerita kepada temannya mengalami pembengkakan Itu nodular. Untuk saran bahwa aku memberitahu temannya untuk membuat janji klinik, saya Menanggapi Bahwa aku tidak ingin menanggung risiko Itu temannya mengetahui Itu Bisa Juga aku akan ke klinik untuk pengobatan kusta. Karena Seringkali stigma sosial Menciptakan diagnosis kusta, pasien yang terinfeksi kusta yang resistan terhadap obat Mei menunda mencari pengobatan, Selama Mereka menciptakan lebih banyak basil yang resistan terhadap obat akhirnya dari yang Bisa menulari orang lain yang.

Mencari dan pengujian obat baru untuk pengobatan yang efektif kusta merupakan tantangan yang sedang berlangsung sebagai obat-resistan M. leprae Tak pelak muncul. Sebuah hambatan besar dalam mengkonfirmasikan Apakah strain M. leprae adalah resistan terhadap obat adalah kebutuhan sebelum melaksanakan dalam kultur in vivo pada tikus bajing loncat, yang panjang, lambat proses (6-12 bulan). Sebuah study61 terbaru dari mutasi gen di M. leprae bertanggung jawab untuk resistensi dapson ditemukan Itu adalah mungkin untuk menggantikan gen fungsional penting dari sebuah mycobacterium yang

Page 22: TRANSLETE JURNAL

berkembang pesat dengan berbagai mutan M. dapson-tahan leprae gen Mitra urutan Membiarkan in vitro kultur dari bakteri rekombinan Itu Menunjukkan sama seperti resistensi terhadap dapson dapson tahan M. leprae mutasi. Teknik ini digunakan untuk memantau M. leprae perlawanan terhadap MDT komponen rifampisin dan dapson, dan kepada fluorokuinolon kusta obat baru (misalnya, seperti dikutip di atas dalam studi Brasil kasus kambuh),54 tetapi tidak untuk klofazimin, untuk yang ke mekanisme resistensi genetik belum ditemukan.34

Terapi pengobatan baru

Tiga US Food and Drug Administration obat antimikroba (FDA) yang disetujui - moksifloksasin, gatifloksasin, dan linezolid - diuji dalam footpads tikus untuk efek bakterisida terhadap M. leprae. Mereka sendirian dan dalam kombinasi DITINJAU Dengan rifamycins - rifampisin (rifampisin) dan rifapentin - untuk mensimulasikan rejimen MDT. Ketiganya ditemukan Cepat mengalikan bakterisida terhadap M. Leprae.62

Moksifloksasin merupakan obat antimikroba fluorokuinolon yang disetujui FDA yang membawa resiko tendinitis dan rupture tendon, Terutama Dalam Mereka di atas usia 60. Hal ini dianggap obat pilihan terakhir Ketika semua antibiotik lainnya telah gagal. Dalam uji klinis untuk TB yang resistan terhadap obat, dosis tunggal moksifloksasin hingga 800 mg diterima dengan baik, tetapi beberapa pasien mengalami efek samping utama (mual, muntah, nyeri otot, tremor, insomnia, dan pusing) setelah terus-menerus 6 bulan 'penggunaan 400 mg sehari sebelas.62

Gatifloksasin adalah antibiotik fluoroquinolone disetujui FDA Itu Menghambat bakteri enzim girase DNA dan topoisomerase IV. Dalam uji klinis untuk pengobatan TB yang resistan terhadap obat, dosis tunggal gatifloksasin (400 mg) dapat ditahan dengan baik. Pasien Diobati DENGAN gatifloksasin pada 100 sampai 400 mg / hari selama 5 sampai 12 hari Dilaporkan efek samping ringan saja.62

Oxazolidione linezolid adalah obat sintetis yang disetujui oleh FDA untuk mengobati infeksi oleh bakteri Gram-positif. Ini adalah sintesis protein inhibitor,

Page 23: TRANSLETE JURNAL

menghentikan pertumbuhan bakteri dengan mengganggu produksi protein mereka. Penggunaan jangka panjang (lebih dari dua minggu) dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang dan jumlah trombosit yang rendah, dan penggunaan jangka panjang terus-menerus dapat menyebabkan neuropati perifer, kerusakan saraf optik, dan asidosis laktat. Dalam beberapa uji klinis untuk TB yang resistan terhadap obat, dengan dosis harian rata-rata 600 mg linezolid, lebih dari 61% pasien yang dilaporkan efek samping, dan lebih dari 36% dihentikan karena efek samping linezolid.62

Vitamin D

Agar sistem kekebalan host-adaptif T-sel untuk melawan infeksi dari M. leprae, dewasa sel-T pertama harus terkena jejak dari patogen asing, que terjadi pukul sebelas Mereka disajikan oleh makrofag dengan fragmen mencurigakan 'cell "atau" jejak "basil. T-sel kemudian membelah dan berkembang biak menjadi Itu Ratusan sel identik semua terfokus pada jenis patogen yang sama, yang mengarah ke respon imun yang ditargetkan. Profesor Carsten Geisler baru ini menemukan bagaimana vitamin D yang Terlibat Dalam adaptif aktivasi sel T: pernah menjadi dewasa T-cell yang disajikan dengan patogen asing, memperpanjang reseptor vitamin D (VDR), pencarian que sekitarnya untuk vitamin D. Jika vitamin D hadir, ia mengikat Dengan VDR, kembali ke inti sel T, dan mengaktifkan gen Itu Memulai transformasi ke sel kekebalan matang. Ini berarti Bahwa jika baru lahir sel-T tidak dapat menemukan cukup vitamin D dalam darah, mereka bahkan tidak akan mulai Memobilisasi.63

Bahwa T-sel mengaktifkan berhasil berubah menjadi salah satu dari dua jenis sel kekebalan. Mereka Entah Menjadi Bahwa sel-sel pembunuh menyerang dan menghancurkan semua sel yang membawa jejak patogen asing,Mereka Menjadi atau T helper tipe 1 sel (Th1) Itu membantu sistem kekebalan tubuh dalam Mendapatkan "memori." Sel-sel Th1 mengirim pesan ke sistem kekebalan tubuh, menyampaikan pengetahuan tentang patogen Jadi BAHWA sistem kekebalan tubuh dapat Mengenali dan ingat sama mereka pertemuan berikutnya.

Page 24: TRANSLETE JURNAL

Baru-baru ini peneliti Dibandingkan mikro-RNA (miRNAs) pada lesi kulit manusia dari dua jenis penyakit kusta, tuberkuloid (T-Lep) dan lepromatosa (L-Lep) (lihat Tabel 1). MiRNAs adalah molekul kecil yang terdiri dari asam ribonukleat que ada tidak informasi kode untuk protein, melainkan Mereka mengikat RNA Itu tidak kode untuk protein dan memblokir mereka. Para peneliti menemukan Itu M. leprae benar-benar dapat Mengatur profil Mirna seluler inang di lokasi infeksi untuk mengganggu Dengan respon antimikroba.64 Monosit manusia, atau makrofag, terinfeksi M. leprae mengekspresikan Mirna, hsa-mir-21 yang benar-benar blok T-sel baru lahir itu dinyatakan akan mengaktifkan gen Ketika vitamin D hadir, Mencegah transformasi menjadi sel Th1.

Dengan adanya penemuan ini, para peneliti Diakui untuk pendekatan terapi potensial yang Tidak mengandalkan Memberikan obat-obatan beracun bagi M. leprae, melainkan anti-hsa Penyelenggara mir-21 untuk membantu melawan berlebih dari hsa-mir-21 disebabkan oleh M. leprae, bersama dengan suplemen vitamin D.64 Kombinasi ini, pada dosis yang tepat, Harus Mendorong untuk respon kekebalan yang kuat adaptif, membatasi atau bahkan menyembuhkan M. leprae infeksi.

Diagnosis awal pada penyakit

Dalam beberapa tahun terakhir jumlah kasus kusta baru didiagnosisTetap memiliki cukup stabil.65 Ini berarti Bahwa penularan penyakit belum banyak berubah selama dekade terakhir. Tes serologis spesifik untuk skrining dan diagnosis masih diperlukan. Salah satu pendekatan saat ini menggunakan bioinformatika dan genomik komparatif untuk mengidentifikasi identitas protein Berpotensi antigenik untuk tujuan diagnostik, serta pengembangan vaksin masa depan.Memurnikan protein yang berasal dari M. leprae, que noncultivatable in vitro dan harus tumbuh dalam hubungan dengan sel inang, menghadirkan tantangan teknis. Pendekatan ini telah ditetapkan tiga kelas protein: mereka terbatas M. leprae (kelas 1), Mereka Hadir dalam M. leprae dengan orthologs dalam organisme lain Selain mycobacteria (kelas 2), dan Mereka diekspor atau permukaan terpajan protein (kelas 3). Dua belas gen (dua kelas 1, kelas 2 empat, dan enam kelas 3 protein) Telah kloning pada Escherichia coli, dimurnikan dan produk protein mereka. Enam Juga protein ini telah terdeteksi dalam ekstrak sel dari M. leprae dengan

Page 25: TRANSLETE JURNAL

imunoblotting. Imunogenisitas setiap protein rekombinan kemudian Diselidiki pada penderita kusta dengan mengukur reaktivitas beredar antibodi dan interferon gamma (IFN-γ) tanggapan dalam Tes restimulation T-sel. Beberapa kelas 2 dan kelas 3 protein yang Diakui oleh antibodi beredar. Yang penting, paling kelas 2 protein IFN-γ respons yang ditimbulkan Itu Apakah signifikan lebih kuat dari sebelumnya Diidentifikasi Mereka diproduksi oleh antigen. Di antara mereka, dua kelas 2 protein, ML0308 dan ML2498, Menunjukkan ditandai humoral dan seluler imunogenisitas, karena itu memberikan kandidat yang menjanjikan untuk diagnosis Kedua PB dan kusta MB.66 Dalam studi lain, M. antigen leprae-unik, Terutama ML2478, yang diidentifikasi sebagai kandidat biomarker untuk mengukur M. leprae paparan menggunakan IFN-γ atau IFN-inducible protein-10, dan itu MCP-1, MIP-1β, dan IL-β mungkin dapat Membedakan Dalam Mereka patogen respon imun berkembang mengembangkan kusta, dari Mereka tanggapan diinduksi asimtomatik Selama paparan M. leprae pada orang yang tinggal di daerah endemik.67

Vaksin

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaksinasi untuk M. TB pada anak usia dini Diakui sebagai memiliki efek perlindungan 50% terhadap Memperoleh M. leprae infeksi di daerah endemik. Meskipun tidak sempurna, masih yang terbaik vaksin yang tersedia untuk pencegahan kusta.68,69 Duthie dkk terakhir beberapa studi skala besar,69Temuan itu mencoba untuk menggabungkan BCG dengan membunuh M. leprae atau dengan komponen M. leprae, atau dalam kombinasi dengan membunuh Mycobacterium vaccae, Belum ditampilkan perlindungan besar dari vaksinasi BCG saja. Meskipun vaksinasi BCG Melindungi anak dari M. leprae infeksi, setelah beberapa tahun perlindungan berkurang dan tidak ada "penguat ditembak" untuk mengembalikan kekebalan telah ditemukan.

Vaksin Ideal terhadap kusta akan memberikan perlindungan jangka panjang. Definisi dari M. Harus leprae genom sekarang memungkinkan pengembang vaksin untuk fokus pada antigen subunit Yang Diakui oleh sistem kekebalan tubuh pada pasien PB, dan mana yang juga dikenal Merangsang interferon-γ produksi. Dengan menggunakan penyisipan gen rekombinan pada bakteri membagi lebih cepat menyebabkan mereka untuk mengekspresikan antigen, pengembang vaksin

Page 26: TRANSLETE JURNAL

Mungkin Mampu membuat dan menguji vaksin yang lebih efektif terhadap kusta dari BCG específicamente.

Kesimpulan

Dalam rangka Memiliki pemantauan lengkap kusta atau penyakit menular, siklus penularan harus dipatahkan di daerah endemik dengan vaksin yang sangat efektif. Sebelum hal ini terjadi, tes sederhana, akurat diagnostik untuk Kedua M. leprae dan M. lepromatosis akan membantu mempersingkat waktu bagi pasien kusta untuk memulai MDT. Haruskah Upaya Pendidikan terus membantu mengurangi dan menghapus stigma Terkait dengan diagnosis kusta, dan membantu mengurangi ketidakpatuhan dengan MDT Itu menyebabkan resistensi obat.

Pemberitahuan

Penulis tidak memiliki kepentingan keuangan di salah satu item yang dibahas. Penulis laporan tidak ada Konflik Kepentingan Dalam karya ini.

Page 27: TRANSLETE JURNAL

Daftar Pustaka

1. Robbins G, Tripathy VM, Misra VN, et al. Ancient skeletal evidence for leprosy in India (2000 B.C.). PLoS ONE. 2009;4(5):e5669.

2. Eiglmeier K, Simon S, Garnier T, Cole ST. The integrated genome map of Mycobacterium leprae. Lepr Rev. 2001;72(4):462–469.

3. Shepard CC. Temperature optimum of Mycobacterium leprae in mice. J Bacteriol. 1965;90(5):1271–1275.

4. Desikan KV, Sreevatsa. Extended studies on the viability of Mycobacterium leprae outside the human body. Lepr Rev. 1995;66(4):287–295.

5. Portaels F, Fissette K, De Ridder K, Macedo PM, De Muynck A, Silva MT. Effects of freezing and thawing on the viability and the ultrastructure of in vivo grown mycobacteria. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1988;56(4):580–587.

6. Rea TH, Modlin RL. Leprosy. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, editors. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2008:1786–1796.

7. Duncan ME, Melsom R, Pearson JM, Menzel S, Barnetson RS. A clinical and immunological study of four babies of mothers with lepromatous leprosy, two of whom developed leprosy in infancy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1983;51(1):7–17.

8. Porrit RJ, Olsen RE. Two simultaneous cases of leprosy developing in tattoos. Am J Pathol. 1947;23:805–817.

9. Gelber RH. Leprosy (Hansen’s Disease) In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson L, Loscalzo J, editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill; 2008:1021–1027.

10.Leprosy Today [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2011 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/en/. Accessed February 22, 2012.

11. Levis WR, Paraskevas LR, Jacobson M, Spencer J, Spencer T, Martiniuk F. Endemic leprosy in New York City. Arch Dermatol. 2011;147(5):624–626.

12.Truman RW, Singh P, Sharma R, et al. Probable zoonotic leprosy in the southern United States. N Engl J Med. 2011;364(17):1626–1633.

13.Leprosy (Hansen’s disease) [webpage on the Internet]. Victoria, Australia: Department of Health, Victoria, Australia; [updated 2007 February 10; cited

Page 28: TRANSLETE JURNAL

2012 May 8]. Available from: http://ideas.health.vic.gov.au/bluebook/leprosy.asp. Accessed April 24, 2012.

14.Global Health Observatory (GHO), Leprosy [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/gho/neglected_diseases/leprosy/en/index.html. Accessed February 12, 2012.

15.Dharmendra. Classification of leprosy. In: Hastings RC, editor. Leprosy. Edinburgh: Churchill-Livingstone; 1985:88–99.

16.Skacel M, Antunes SL, Rodrigues MM, et al. The diagnosis of leprosy among patients with symptoms of peripheral neuropathy without cutaneous lesions: a follow-up study. Arq Neuropsiquiatr. 2000;58 (3B):800–807.

17.Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006;19(2):338–381.

18. Worobec SM. Treatment of leprosy/Hansen’s disease in the early 21st century. Dermatol Ther. 2009;22(6):518–537.

19. Meyers WM. Mycobacterial Infections of the Skin: B. Leprosy: I. Introduction and Epidemiology. In: Ashworth TG, editor. Tropical Pathology. 2nd ed. New York: Springer; 1995:294–296.

20. Moschella SL. An update on the diagnosis and treatment of leprosy. J Am Acad Dermatol. 2004;51(3):417–426.

21. Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy according to immunity. A five-group system. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1966;34(3):255–273.

22. Ridley DS, Jopling WH. A classification of leprosy for research purposes. Lepr Rev. 1962;33:119–128.

23. Jayalakshmi MBBS. Histopathology of skin lesions in leprosy. Malaysian J Pathol. 1980;3:39–45.

24. Lockwood DN. Leprosy elimination-a virtual phenomenon or a reality? BMJ. 2002;324(7352):1516–1518.

25.Diagnosis of leprosy [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/diagnosis/en/. Accessed February 24, 2012.

26. The “Final Push” strategy for elimination [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/strategy/en/. Accessed April 25, 2012.

Page 29: TRANSLETE JURNAL

27. WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Leprosy [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Jh2988e/4.html#Jh2988e.4. Accessed April 24, 2012.

28. Ebenezer GJ, Suneetha S, Mohandas R, Arunthathi S. Multibacillary nerve histology in clinically diagnosed borderline tuberculoid leprosy patients. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1996;64(3):311–315.

29. WHO roadmap inspires unprecedented support to defeat neglected tropical diseases [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/neglected_diseases/London_meeting_follow_up/en/. Accessed March 12, 2012.

30.Monot M, Honoré N, Garnier T, et al. Comparative genomic and phylogeographic analysis of Mycobacterium leprae. Nat Genet. 2009;41(12):1282–1289.

31. Williams DL, Pittman TL, Deshotel M, Oby-Robinson S, Smith I, Husson R. Molecular basis of the defective heat stress response in Mycobacterium leprae. J Bacteriol. 2007;189(24):8818–8827.

32. Gulia A, Fried I, Massone C. New insights in the pathogenesis and genetics of leprosy. F1000 Med Rep. 2010;2.

33.History of the National Hansen’s Disease (Leprosy) Program [webpage on the Internet]. U.S. Department of Health and Human Services: Health Resources and Services Administration. Available from: http://www.hrsa.gov/hansensdisease/history.html. Accessed 18 June, 2012.

34.Williams DL, Gillis TP. Molecular detection of drug resistance in Mycobacterium leprae. Lepr Rev. 2004;75(2):118–130.

35.Guidelines for Global Surveillance of Drug Resistance in Leprosy [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.searo.who.int/catalogue/2005–2011/leprosy.htm. Accessed April 29, 2012.

36.Singh P, Cole ST. Mycobacterium leprae: genes, pseudogenes and genetic diversity. Future Microbiol. 2011;6(1):57–71.

Page 30: TRANSLETE JURNAL

37. James WD, Berger TG, Elston DM. Hansen’s Disease. In: James WD, Berger TG ,Elston DM, editors. Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. 11th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2011:334–344.

38. Kumar B, Dogra S. Leprosy. In: Rakel RE, Bope ET, editors. Conn’s Current Therapy 2009. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2008:97- 103.

39. WHO recommended MDT regimens [webpage on the Internet]. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/mdt/regimens/en/. Accessed February 28, 2012.

40.Fischer JH, West DP, Worobec SM. Evaluation of a continual compliance monitoring program for dapsone in an outpatient Hansen’s disease clinic. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1986;54(4):517–524.

41.Deps PD, Nasser S, Guerra P, Simon M, Birshner Rde C, Rodrigues LC. Adverse effects from multi-drug therapy in leprosy: a Brazilian study. Lepr Rev. 2007;78(3):216–222.

42. Recommended Treatment Regimens [webpage on the Internet]. Rockville: US Department of Health and Human Services; [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.hrsa.gov/hansensdisease/diagnosis/recommendedtreatment.html. Accessed March 6, 2012.

43. ILEP. Early Detection and treatment of reversal reaction under field conditions. ILEP Technical Bulletin [serial on the Internet]. 2011 Apr [cited 2012 May 28] ;12:[about 3 p]. Available from: http://www.ilep.org.uk/fileadmin/uploads/Documents/Technical_Bulletins/tb12eng.pdf. Accessed May 28, 2012.

44.Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansen’s disease (Leprosy): current and future pharmacotherapy and treatment of disease-related immunologic reactions. Pharmacotherapy. 2012;32(1):27–37.

45.Kahawita IP, Walker SL, Lockwood DN. Leprosy type 1 reactions and erythema nodosum leprosum. An Bras Dermatol. 2008;83(1):75–82.

46. Faber WR, Jensema AJ, Goldschmidt WF. Treatment of recurrent erythema nodosum leprosum with infliximab. N Engl J Med. 2006;355(7):739.

47.Greenstone G. The revival of thalidomide: From tragedy to therapy; BC Medical J. 2011;53(5):230–233.

48. Use of clofazimine for treating ENL reactions in leprosy. WHO Guide to the management of ENL reactions [webpage on the Internet]. Geneva: World

Page 31: TRANSLETE JURNAL

Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/mdt/clofazimine/en/index.html. Accessed February 12, 2012.

49.Poojabylaiah M, Marne RB, Varikkodan R, Bala N, Dandakeri S, Martis J. Relapses in multibacillary leprosy patients after multidrug therapy. Lepr Rev. 2008;79(3):320324.

50.A Guide to Leprosy Control. 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 1988;40. Available from: http://whqlibdoc.who.int/publica-tions/1988/9241542233_(part1).pdf. Accessed February 24, 2012.

51. www.who.int [homepage on the Internet]. MDT: relapse after treatment. FAQ. Geneva: World Health Organization; c2012 [cited 2012 May 28]. Available from: http://www.who.int/lep/mdt/relapse/en/index.html. Accessed April 28, 2012.

52.Balagon MF, Cellona RV, Cruz E, et al. Long-term relapse risk of multibacillary leprosy after complision of 2 years of multiple drug therapy (WHO-MDT) in Cebu, Philippines. Am J Trop Med Hyg. 2009;81(5):895–899.

53.Kaimal S, Thappa DM. Relapse in Leprosy. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2009;75(2):126–135.

54.Rocha Ada S, Cunha MD, Diniz LM, et al. Drug and multidrug resistance among Mycobacterium leprae isolates from Brazilian relapsed leprosy patients. J Clin Microbiol. 2012;50(6):1912–1917.

55.Gelber RH. Leprosy (Hansen’s Disease). In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York: McGraw-Hill; 2008.

56.Han XY, Seo YH, Sizer KC, et al. A new Mycobacterium species causing diffuse lepromatous leproy. Am J Clin Pathol. 2008;130(6):856–864.

57. Han XY, Sizer KC, Thompson EJ, et al. Comparative sequence analysis of Mycobacterium leprae and the new leprosy-causing Mycobacterium lepromatosis. J Bacteriol. 2009;191(19):6067–6074.

58.Han XY, Sizer KC, Tan HH. Identification of the leprosy agent Mycobacterium lepromatosis in Singapore. J Drugs Dermatol. 2012;11(2):168–172.

59.Vera-Cabrera l, Escalante-Fuentes WG, Gomez-Flores M, et al. Case of diffuse lepromatous leprosy associated with “Mycobacterium lepromatosis”. J Clin Microbiol. 2011;49(12):4366–4368.

Page 32: TRANSLETE JURNAL

60.Matsuoka M, Budiawan T, Aye KS, et al. The frequency of drug resistance mutations in Mycobacterium leprae isolates in untreated and replapsed leprosy patients from Myanmar, Indonesia and the Phillipines. Lepr Rev. 2007;78(4):343–352.

61. Nakata N, Kai M, Makino M. Mutation analysis of the Mycobacterium leprae folP1 gene and dapsone resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(2):762–766.

62. Burgos J, de la Cruz E, Paredes R, Andaya CR, Gelber RH. The activity of several newer antimicrobials against logarithmically multiplying M. leprae in mice. Lepr Rev. 2011;82(3):253–258.

63. von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N, Geisler C. Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells. Nat Immunol. 2010 Apr;11(4):344–349. Epub 2010 Mar 7.

64.Liu PT, Wheelwright M, Teles R, et al. MicroRNA-21 targets the vitamin D-dependent antimicrobial pathway in leprosy. Nat Med. 2012;18(2):267–273.

65. Global leprosy situation, 2010. Wkly Epidemiol Rec. 2010;85(35);337–348. 66.66. Aráoz R, Honoré N, Cho S, et al. Antigen discovery: a postgenomic

approach to leprosy diagnosis. Infect Immun. 2006;74(1):175182. 67. Geluk A, Bobosha K, van der Ploeg-van Schip JJ, et al. New biomarkers with

revelance to leprosy diagnosis applicable in areas hyperendemic for leprosy. J Immunol. 2012;188(10):4782–4791.

68.Kerr-Pontes LR, Barreto ML, Evangelista CM, Rodrigues LC, Heukelbach J, Feldmeier H. Socioeconomic, environmental, and behavioural risk factors for leprosy in North-east Brazil: results of a case-control study. Int J Epidemiol. 2006;35(4);994–1000.

69.Duthie MS, Gillis TP, Reed SG. Advances and hurdles on the way toward a leprosy vaccine. Hum Vaccin. 2011;7(11):1172–1183.