TOXICODINÂMICA

Aula 03

Profª Larissa Comarella

TOXICODINÂMICA

Estudo dos mecanismos de ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o

efeito tóxico. IMPORTÂNCIA

• Fornece uma base racional para interpretação descritiva dos dados toxicológicos;• Estima a probabilidade de um agente químico causar efeito nocivo; • Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos tóxicos;• Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes químicos industriais com menor chance de causar danos• Auxilia no desenvolvimento de praguicidas mais seletivos aos organismos-alvo.

TOXICODINÂMICA

TOXICODINÂMICA

TOXICODINÂMICAAGENTES TÓXICOS

• Químicos: aminas aromáticas, HC halogenados;• Físicos: gás, líquido e sólido; • Bioquímico: inibidor de sulfidrila, causador de metehemoglobinemia;• Farmacológico: bloqueadores de receptores nicotínicos, dos canais de cloro GABA dependentes;

Exposição ocupacional, meio ambiente, medicamentos, alimentos, bebidas, etc.

TOXICODINÂMICASELETIVIDADE DE AÇÃO

• AGENTES TÓXICOS SELETIVOS:

- Pesticidas, medicamentos, antibióticos

• AGENTES TÓXICOS NÃO SELETIVOS:

- Ácidos e bases

TOXICODINÂMICAMECANISMOS GERAIS

• Alteração da expresão gênica

• Alteração química de proteínas específicas

• Interferência nas funções e membranas excitáveis

• Inibição da síntese de ATP

• Perturbação da homeostase cálcica

• Indução do estresse oxidativo

TOXICODINÂMICAALTERAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA

DNA RNAm ProteínasTranscrição Tradução

Alteração da expressão gênica = ERROS Defeituosas

CARCINOGÊNESE, TERATOGÊNESE

Complexação com proteínas

TOXICODINÂMICAINTERFERÊNCIA NAS FUNÇÕES E MEMBRANAS EXCITÁVEIS

O funcionamento das células excitáveis (neurônios, músculo cardíaco, músculo liso e músculo esquelético) é regulado por moléculas sinalizadoras (neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. Os agentes tóxicos podem alterar o funcionamento de células excitáveis agindo em diferentes estágios da neurotransmissão: 1) Interação com o receptor: agonista ou antagonista

2) Interação com canais iônicos: bloqueio ou abertura

3) Alteração da fluidez das membranas

TOXICODINÂMICAINIBIÇÃO DA SÍNTESE DE ATP

Inibição da formação de Acetil-CoA. Inibição do ciclo do ácido cítrico. Inibição do transporte de elétrons. Inibição da fosforilação do ATP

A depleção de ATP, por qualquer um dos mecanismos citados acima, terá conseqüências importantes na célula, pois interferirá com a integridade da membrana, funcionamento de bombas iônicas, síntese protéica, enfim, todos os processos ATP-dependentes. Se for intensa, levará à perda das funções celulares e morte celular.

TOXICODINÂMICAPERTURBAÇÃO DA HOMEOSTASE CÁLCICA

Aumento do cálcio intracelular:

1) Aumento do influxo (entrada) de cálcio;

2) Diminuição do efluxo (saída) de cálcio;

3) Mobilização de reservatórios intracelulares.

Consequências: Depleção das reservas de ATP, dissociação dos microfilamentos, ativação de enzimas hidrolíticas

TOXICODINÂMICAINDUÇÃO DO ESTRESSE OXIDATIVO

Em condições normais, existe um equilíbrio entre a formação e a remoção de radicais livres no organismo e agentes tóxicos podem desequilibrar esse sistema aumentando a formação de radicais livres e/ou diminuindo a função do sistema de defesa antioxidante. Nesta situação de desequilíbrio, temos o chamado estresse oxidativo, que pode levar a injúria celular. Três reações são importantes para a injúria celular decorrente de estresse oxidativo::

1) Peroxidação lipídica das membranas

2) Peroxidação protéica

3) Lesões ao DNA

TOXICODINÂMICACONSIDERAÇÕES FINAIS

É importante reconhecer:- Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqüencialmente. - Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos. - Alguns efeitos tóxicos resultam de múltiplos mecanismos.