Tossicologia una scienza applicativa

International Occupational Safety and Health Information Centre (CIS)

ANNEX 6. List of chemicals banned (B) or severely restricted (SR) to certain uses owing to their effects on health and the environment in the countries of EU

Use category: P plant-protection product I industrial chemical

Chemical CAS number Use category

Use limitation

MERCURIC OXIDE 21908-53-2 P SR

MERCUROUS CHLORIDE

10112-91-1 P SR

OTHER INORGANIC MERCURY COMPOUNDS

P B

ALKYL MERCURY COMPOUNDS

P SR

ALKOXYALKYL AND ARYL MERCURY COMPOUNDS

P B

ALDRIN 309-00-2 P SR

CHLORDANE 57-74-9 P B

DIELDRIN 60-57-1 P B

DDT 50-29-3 P B

ENDRIN 72-20-8 P SR

HCH (contains < 99% gamma isomer)

608-73-1 P B

HEPTACHLOR 74-44-8 P B

HEXACHLOROBENZENE 118-74-1 P B

CAMPHECHLOR (TOXAPHENE)

8001-35-2 P B

ANNEX to the draft 2nd IOELV Directive ANNEX A LIST OF INDICATIVE OCCUPATIONAL EXPOSURE LIMIT VALUES

LIMIT VALUES

8 hours(4) Short term(5)

EINECS(1)

CAS(2)

NAME OF AGENT

mg/m3(6) ppm(7) mg/m(6) ppm3(7)

NOTATION(3)

2 001 933 54-11-5 Nicotine (8) 0.5 - 2 005 791 64-18-6 Formic acid 9 5 2 006 596 67-56-1 Methanol 260 200 2 008 305 75-00-3 Chloroethane 268 100 - - - 2 008 352 75-05-8 Acetonitrile 70 40 2 035 852 108-46-3 Resorcinol (8) 45 10 2 036 259 108-88-3 Toluene 192 50 306 80 Skin 2 036 924 109-66-0 Pentane 3000 1000 - - - 2 036 924 78-78-4 Isopentane 3000 1000 - - - 2 036 924 590-35-2 Neopentane 3000 1000 - - - 2 037 776 110-54-3 n-Hexane 72 20 - - - 2 038 151 110-91-8 Morpholine 36 10 72 20 - 2 046 969 124-38-9 Carbon dioxide 9000 5000 2 054 833 141-43-5 2-Aminoethanol 2.5 1 7.6 3 Skin 2 056 343 144-62-7 Oxalic acid (8) 1 - 2 152 361 1314-56-3 Disphosphorus

pentaoxide(8) 1 -

2 152 424 1314-80-3 Disphosphorus pentasulphide (8)

1 -

2 311 951 7447-09-5 Sulfur dioxide 1.3 0.5 2.7 1.0 - 2 317 142 7697-37-2 Nitric acid - - 1.3 0.5 -

Risk Phrases Used in the Countries of EU

R20 Harmful by inhalation. R43 May cause sensitization by skin contact.

R21 Harmful in contact with skin.

R44 Risk of explosion if heated under confinement.

R22 Harmful if swallowed. R45 May cause cancer.

R23 Toxic by inhalation. R46 May cause heritable genetic damage.

R24 Toxic in contact with skin. (R47 May cause birth defects.)

R25 Toxic if swallowed.

R48 Danger of serious damage to health by prolonged exposure.

R26 Very toxic by inhalation. R49 May cause cancer by inhalation.

R27 Very toxic in contact with skin. R50 Very toxic to aquatic organisms.

R28 Very toxic if swallowed. R51 Toxic to aquatic organisms.

R29 Contact with water liberates toxic gases. R52 Harmful to aquatic organisms.

R30 Can become highly flammable in use.

R53 May cause long-term adverse effects in the aquatic environment.

R31 Contact with acids liberates toxic gas. R54 Toxic to flora.

R32 Contact with acids liberates very toxic gas. R55 Toxic to fauna.

R33 Danger of cumulative effects. R56 Toxic to soil organisms.

R34 Causes burns. R57 Toxic to bees.

R35 Causes severe burns.

R58 May cause long-term adverse effects in the environment.

R36 Irritating to eyes. R59 Dangerous for the ozone layer.

R37 Irritating to respiratory system. R60 May impair fertility.

R38 Irritating to skin. R61 May cause harm to the unborn child.

R39 Danger of very serious irreversible effects. R62 Possible risk of impaired fertility.

R40 Possible risks of irreversible effects. R63 Possible risk of harm to the unborn child.

R41 Risk of serious damage to eyes. R64 May cause harm to breastfed babies.

R42 May cause sensitization by inhalation.

Safety of Food Products

Food additives and flavourings

Food additives

Food additives are substances added intentionally to foodstuffs to perform certain technological functions, for example to colour, to sweeten or to preserve.

Food additives are defined in Community legislation as "any substance not normally consumed as a food in itself and not normally used as a characteristic ingredient of food whether or not it has nutritive value, the intentional addition of which to food for a technological purpose … results ... in it or its by-products becoming directly or indirectly a component of such foods." (for full definition see: Article 1(2) of Directive 89/107/EEC)

Food additives are authorised at EU level for all the fifteen Member States, as well as for Norway and Iceland.

The Community legislation on food additives is based on the principle that only those additives that are explicitly authorised may be used. Most food additives may only be used in limited quantities in certain foodstuffs.

Food additives may only be authorised if:

•there is a technological need for their use,

•they do not mislead the consumer,

•they present no hazard to the health of the consumer.

Prior to their authorisation, food additives are evaluated for their safety by the Scientific Committee on Food, an expert panel that advises the European Commission in questions relating to food.

The Community legislation on food additives consists of the following Directives:

•Council Directive 89/107/EEC, as amended by Directive 94/34/EC, that provides the framework for the authorisation of food additives;

•European Parliament and Council Directive 94/36/EC that lays down detailed rules on colours;

•European Parliament and Council Directive 94/35/EC, as amended by Directive 96/83/EC, that lays down detailed rules on sweeteners;

•European Parliament and Council Directive 95/2/EC, as amended by Directives 96/85/EC, 98/72/EC and 2001/5/EC, that lays down detailed rules for authorisation of all food additives other than colours and sweeteners.

Furthermore, all authorised food additives have to fulfil purity criteria which are set out in detail in three Commission Directives:

•Directive 95/31/EC as amended by Directive 98/66/EC and Directive 2000/51/EC for sweeteners;

•Directive 95/45/EC as amended by Directive 99/75/EC for colours;

•Directive 96/77/EC as amended by Directive 96/86/EC and Directive 2000/63/EC for additives other than colours and sweeteners.

• Decisione (2000/769/CE) della Commissione del 6 dicembre 2000

• Proroga per la quarta volta la validità della decisione 1999/815/CE riguardante provvedimenti che vietano l’immissione sul mercato di giocattoli e articoli di puericultura destinati ad essere messi in bocca da bambini d’età inferiore a tre anni e fabbricati in PVC morbido contenente taluni ftalati.

SOSTANZA

Studi di tossicità Studi epidemiologici Relazione Studi di ecotossicologia Caratteristiche fisiche sperimentale Farmacovigilanza struttura-attività e chimiche

IDENTIFICAZIONE E VALUTAZIONE DELLA PERICOLOSITA’

Profilo di tossicità Simile a carcinogeni Persistente nell’ambiente Esplosiva noti Tossico per vita acquatica Infiammabile

STIMA DELL’ESPOSIZIONE

VALUTAZIONE DEL RISCHIO ANALISI RISCHIO/BENEFICIO

DECISIONI NORMATIVE

PROIBIZIONE FISSARE LIMITI DATI INSUFFICIENTI RIFIUTO AUTORIZZAZIONE E PRECAUZIONI NECESSITA’ DI

ULTERIORI STUDI

Limiti massimi per i residui (cibi, farmaci ecc.)

Limiti di sicurezza occupazionali (solventi volatili, polveri)

Limiti dei livelli nell’aria, nell’acqua

Precauzioni per l’uso e la conservazione

CONTROLLI. VERIFICA DELLE DECISIONI NORMATIVE. STUDI POST-MARKETING

Controlli e verifiche: analisi di campioni (cibi, aria, acqua ecc.), ispezioni ecc.

Studi post-marketing: farmacovigilanza.

FONTI DEI DATI 1) INDUSTRIE PRODUTTRICI – CENTRI DI STUDI TOSSICOLOGICI

(NUOVE MOLECOLE)

Per molte categorie di composti (farmaci, pesticidi, sostanze di uso industriale,

additivi alimentari), le Autorità Regolatorie richiedono che prima dell’immissione in

commercio di una nuova sostanza, l’azienda produttrice produca i risultati degli studi

di tossicità. In genere, tali studi vengono effettuati da Centri di ricerca specializzati

(in genere privati) che operano in conto terzi.

2) COMUNITA’ SCIENTIFICA (MOLECOLE GIA’ PRESENTI

NELL’AMBIENTE, NATURALI O DI SINTESI).

Gli studi condotti da specialisti in tossicologia vengono pubblicati su riviste del

settore, presentati a Congressi ecc.

3) ISTITUZIONI PUBBLICHE (in Italia, l’Istituto Superiore di Sanità).

Quando gli studi scientifici suggeriscono che una sostanza può essere tossica, o che le

decisioni normative (limiti, precauzioni) sono inadeguate, l’Autorità Regolatoria (in

Italia, il Ministero della Salute) può effettuare, tramite i propri organi tecnici, gli studi

di tossicità.

REGOLAMENTAZIONE PER CLASSI DI SOSTANZE (NUOVE MOLECOLE)

Farmaci (specialità medicinali). Sono richiesti studi tossicologici pre-definiti. Pesticidi. Richiesti studi tossicologici pre-definiti. Sostanze chimiche industriali. Studi tossicologici pre-definiti. Additivi alimentari e sostanze che vengono a contatto con gli alimenti.

Studi tossicologici non pre-definiti (UE).

Per sostanze già immesse in commercio, viene svolta un’attività di sorveglianza

degli studi o segnalazioni riguardanti la tossicità della sostanza.

Le Autorità Regolatorie possono prendere delle decisioni quando i dati disponibili

sono sufficienti per effettuare una stima del rischio ed un’analisi rischio/beneficio.

Se i dati sono insufficienti, l’Autorità Regolatoria può richiedere dati ulteriori per

assumere delle decisioni.

In questi casi, tuttavia, l’Operatore dovrebbe comunque tenere in considerazione tali

dati, ancorché incompleti, e prendere le necessarie precauzioni.

DATI

(sperimentali, epidemiologici case reports ecc.)

OPERATORE

PRECAUZIONI

REGOLAMENTAZIONE PER CLASSI DI SOSTANZE (NUOVE MOLECOLE)

Farmaci (specialità medicinali). Sono richiesti studi tossicologici pre-definiti. Pesticidi. Richiesti studi tossicologici pre-definiti. Sostanze chimiche industriali. Studi tossicologici pre-definiti. Additivi alimentari e sostanze che vengono a contatto con gli alimenti.

Studi tossicologici non pre-definiti (UE).

Per sostanze già immesse in commercio, viene svolta un’attività di sorveglianza

degli studi o segnalazioni riguardanti la tossicità della sostanza.

Le Autorità Regolatorie possono prendere delle decisioni quando i dati disponibili

sono sufficienti per effettuare una stima del rischio ed un’analisi rischio/beneficio.

Se i dati sono insufficienti, l’Autorità Regolatoria può richiedere dati ulteriori per

assumere delle decisioni.

In questi casi, tuttavia, l’Operatore dovrebbe comunque tenere in considerazione tali

dati, ancorché incompleti, e prendere le necessarie precauzioni.

DATI

(sperimentali, epidemiologici case reports ecc.)

OPERATORE

PRECAUZIONI

FARMACI (SPECIALITA’ MEDICINALI)

1) Studi pre-registrativi

•Per l’autorizzazione all’immissione in commercio (registrazione) sono richiesti studi tossicologici sperimentali.

•Il tipo di studi da effettuare e le modalità con cui vanno eseguiti sono definiti da apposite Linee Guida, in base alle modalità di utilizzo previste (durata, via di somministrazione, popolazione trattata) ed alla natura del farmaco (attività farmacologica, struttura chimica).

•Negli studi clinici pre-registrativi (fase I-III) si possono identificare gli effetti tossici più frequenti.

2) Studi post-marketing

Dopo l’immissione in commercio la tossicità nell’uomo nell’intera popolazione trattata e nelle condizioni di utilizzo reale viene monitorata tramite la farmacovigilanza.

Sviluppo di un farmaco

Motivi del fallimento

•Tossicità: 22%

•Mancanza di efficacia: 31%

•Inadeguate proprietà biofarmaceutiche (assorbimento, stabilità ecc.): 41%

•Motivi di marketing: 6%

Fallimento di nuovi medicinali durante lo sviluppo

Derived from typical statistics provided by Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA).

Farmaci ritirati dal commercio in Gran Bretagna nel periodo 1972-1994 per effetti collaterali gravi (2).

Farmaco e anno introduzione Classe terapeutica Motivo ed anno del ritiro

Alfaxolone/alfadolone (1972) Anestetico Anafilassi (1984)

Polidexide (1974) Cardiovascolare Impurità (1979)

Perexilina (1974) Cardiovascolare Neuro/epatotossicità (1985)

Nomifensina (1976) SNC Anemia emolitica (1986)

Clomacron (1977) SNC Epatotossicità (1982)

Triazolam (1978) SNC Reazioni psichiatriche (1991)

Fenclofenac (1978) Muscolo-scheletrico Sindrome di Lyell (1984)

Feprazone (1978) Muscolo-scheletrico Tossicità multisistemica (1984)

Zomepirac (1980) Muscolo-scheletrico Anafilassi (1983)

Suprofene (1980) Muscolo-scheletrico Nefrotossicità (1986)

Benoxaprofene (1980) Muscolo-scheletrico Tossicità muscolo-sistemica (1982)

Zimeldina (1981) SNC Neurotossicità (1983)

Brotizolam (1982) SNC Carcinogeno nel roditore (1989)

Indoprofene (1982) Muscolo-scheletrico Tossocità gastrointestinale (1982)

Terodilina (1986) Urinario Aritmie (1991)

Metipranolo (1986) Occhio Uveite (1990)

Dilevalolo (1990) Cardiovascolare Epatotossicità (1990)

Remoxipride (1990) SNC Anemia aplastica (1994)

Temafloxacina (1991) Antinfettivi Tossicità multisistemica (1992)

Nebacumab (1991) Antinfettivi Mortalità (1993)

Fosequinan (1992) Cardiovascolare Mortalità (1993)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

 {denominazione (commerciale) del prodotto <dosaggio> <forma farmaceutica>}

 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

  3. FORMA FARMACEUTICA

 4. INFORMAZIONI CLINICHE

 4.1 Indicazioni terapeutiche

 4.2 Posologia e modo di somministrazione

 4.3 Controindicazioni

 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego

 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

 4.6 Gravidanza ed allattamento

 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

4.8 Effetti indesiderati

4.9 Sovradosaggio

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 

5.1 Proprietà farmacodinamiche

5.2 Proprietà farmacocinetiche

5.3 Dati preclinici di sicurezza

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

6.5 Natura e contenuto della confezione

6.6 Istruzioni per l’uso7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

FLAGYL

2.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni candeletta contiene: metronidazolo 500 mg. Ogni compressa contiene: metronidazolo 250 mg.

• 05.3 Dati preclinici di sicurezza • Tossicità acuta. La tossicità acuta è stata saggiata per via orale

nel ratto (DL50 =5000 mg/kg) e nel topo (DL50 = 4300 mg/kg) e per via i.p. nel ratto (DL50 = 5000 mg/kg) e nel topo (DL50 = 2800 mg/kg).

• Tossicità cronica • Nel topo trattato per 78 settimane con il metronidazolo alle

dosi di 75-150-600 mg/kg/os, la percentuale della mortalità non aumenta negli animali trattati rispetto al gruppo di controllo. Con la dose più elevata diminuisce significativamente il peso assoluto e relativo dei testicoli, delle vescicole seminali e dell'utero.

• Nel ratto trattato per 18 settimane con 75-150-300 mg/kg/os, risultano ben tollerate la dose inferiore e quella intermedia.

• Alla dose di 300 mg/kg si manifestano: un lieve rallentamento dell'incremento ponderale (-10% rispetto ai controlli); una discreta diminuzione (-35%) del peso medio assoluto e relativo dei testicoli e una riduzione della spermatogenesi nel 50% dei ratti.

•Le dosi di 75 e 150 mg/kg/os, somministrate per un periodo di 80 settimane, risultano ben tollerate. La dose di 300 mg/kg causa invece una diminuzione della spermatogenesi e del peso dei testicoli. •In una prova della durata di 17 settimane effettuata sul cane con la somministrazione di dosi da 75-110-150-225 mg/kg/os, il prodotto appare discretamente tollerato alla dose inferiore usata. •A tale dose compare qualche sporadico segno di neurotossicità (atassia). A partire dalla dose di 110 mg/kg compaiono evidenti effetti neurologici di intensità dose-dipendente, con decesso spontaneo di alcuni animali oppure con sacrificio obbligato dei medesimi per la gravità e il persistere della sintomatologia neurotossica. •L'esame istologico non rivela l'esistenza di lesioni a livello del SNC

•Il metronidazolo è ben tollerato nella scimmia, alle dosi di 45-100-225 mg/kg/os somministrate per un periodo di 14 settimane. •Sempre nella scimmia, il trattamento per un anno con dosi di 75 e 150 mg/kg/os ha dato i seguenti risultati: •- la dose inferiore si può considerare nel complesso ben tollerata, se si escludono le indicazioni di una lieve epatotossicità; •- in corrispondenza della 34a e 130a giornata di trattamento, 2/6 delle scimmie trattate alla dose di 150 mg/kg sono decedute dopo avere manifestato una sindrome depressiva accompagnata da anoressia e perdita di peso.

Studi sulla riproduzione

La tossicità fetale è stata saggiata in diverse prove nel topo, nel ratto e nel coniglio. Il prodotto, somministrato nelle tre specie durante tutto il periodo dell'organogenesi fino alla dose di 200 mg/kg/os, non ha evidenziato effetti teratogeni.

Il metronidazolo, alle dosi di 50 e 200 mg/kg/os non influisce sulle funzioni generali della riproduzione e sulla fertilità del ratto maschio e femmina.

La tossicità peri-post-natale è stata indagata somministrando 50 e 200 mg/kg/os di metronidazolo a femmine di ratto, dal 14° giorno di gestazione fino al 21° giorno successivo al parto (momento dello svezzamento). Nessun effetto tossico è stato evidenziato nei piccoli nati (F) e neppure negli F2 derivati dagli

F1 .

Mutagenesi

Gli studi sull'attività mutagena hanno dato i seguenti risultati: il metronidazolo risulta mutageno al test di Ames; non risulta invece mutageno quando saggiato sul fibroblasti umani (sintesi non programmata del DNA), in presenza o in assenza di attivazione metabolica. Con il micronucleus test, sia nel topo fino alla dose di 342 mg/kg/i.p. ripetuta 2 volte, sia nel ratto alle dosi di 25-75-100 mg/kg/i.p., il metronidazolo non è mutageno1. Non è risultato mutageno1 neppure nel ratto (test dominante letale2) alle dosi di 300 e 600 mg/kg/os ripetute per 5 giorni consecutivi.

Note. 1: si deve intendere clastogeno (sono test di aberrazione cromosomica). 2: il test del dominante letale misura le morti embrionali e fetali nella progenie di animali trattati.

Cancerogenesi

Gli effetti cancerogeni del metronidazolo sono stati studiati nel topo, nel ratto e nell'hamster.

- Topo: le dosi di 75-188-375-625 mg/kg/os sono state somministrate per tutta la durata della vita.

Il trattamento non ha influenzato il tempo di soprovvivenza. Negli animali trattati si manifesta tuttavia un aumento della frequenza dei tumori polmonari (adenomi), nonché di linfomi maligni nelle sole femmine che avevano ricevuto le due dosi più elevate. Gli esiti di altri due studi condotti nel topo, con la somministrazione orale di 75-150-600 mg/kg per 78 settimane e per 92 settimane, non hanno confermato l'aumento della frequenza dei linfomi maligni osservato nel primo studio di cancerogenesi.

- Ratto: la somministrazione, limitatamente alle femmine, di una dose di 70 mg/kg/os per un periodo di 66 settimane non aumenta l'incidenza di tumori negli animali trattati rispetto al gruppo di controllo.

- Hamster: In un primo studio il trattamento si è protratto per tutta la durata della vita degli animali con somministrazione del metronidazolo a settimane alterne, alle dosi di 84 e 168 mg/kg/os. In un secondo studio le dosi di 30 e 80 mg/kg/os sono state somministrate giornalmente per un periodo di 93 settimane.

In entrambi gli studi non sono stati osservati effetti cancerogeni.

• Metronidazolo, classificazione IARC: classe 2B (possibile cancerogeno nell’uomo).

04.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai componenti o a sostanze strettamente equivalenti dal punto di vista chimico. Soggetti con ipersensibilità già accertata verso il medicamento.

• Soggetti con discrasie ematiche o con malattie del SNC in fase attiva.

• Gravidanza accertata o presunta. Allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

• Da usare sotto stretto controllo medico. Durante il trattamento le urine possono assumere un colore rossiccio-marrone dovuto a pigmenti solubili del farmaco.

• Il prodotto ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali.

• Le candelette sono confezionate con eccipienti parzialmente insolubili per permettere un più prolungato contatto del medicamento in cavità. Pertanto la emissione, a distanza di tempo, di piccoli frammenti indisciolti non è indice di alterazione delle caratteristiche del prodotto.

• L'uso del prodotto deve essere limitato ai casi di Trichomoniasi sintomatica.