TOSSICOCINETICA - farmacia.uniba.it · Molecole idrofile di piccole dimensioni molecole idrofobe MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA . ... I siti corporei nei quali il trasporto

TOSSICOCINETICA

AZIONI FARMACI/TOSSICI

TOSSICOCINETICA

E’ lo studio quantitativo del percorso di una sostanza endogena

dal suo ingresso nell’organismo, alla distribuzione ai diversi

organi e tessuti attraverso la circolazione ematica, fino al suo

destino finale per biotrasformazione ed escrezione

ASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE

METABOLISMO

ELIMINAZIONE

VIE DI ASSORBIMENTO, DISTRIBUZIONE ED ESCREZIONE

DELLE SOSTANZE TOSSICHE NELL’ORGANISMO

MEMBRANE CELLULARI

- Spessore 7-9 nm

- Doppio strato di fosfolipi (fosfatidilcolina,fosfatidiletanolammina) con gruppi polari

predominanti su ambedue le superfici ed acidi grassi disposti più o meno

perpendicolarmente che alla temperatura corporea sono quasi allo stato semifluido

- Proteine (alcune di quelle intrinseche formano veri pori acquosi)

TRASPORTO PASSIVO

- diffusione semplice

- filtrazione

FORME SPECIALIZZATE DI TRASPORTO

- trasporto attivo

- diffusione facilitata

- altri processi di trasporto

MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

TRASPORTO PASSIVO

Molte sostanze tossiche permeano le menbrane secondo gradiente di concentrazione

FILTRAZIONE DIFFUSIONE

SEMPLICE

Molecole idrofile di

piccole dimensioni molecole idrofobe


L’elevata solubilità nei lipidi garantisce un più

rapido passaggio in presenza di gradiente di

concentrazione favorevole

DIFFUSIONE PASSIVA

Il numero di molecole che attraversano la membrana per unità di superficie e nell’unità di tempo

dipende da due caratteristiche chimico-fisiche dello xenobiotico:

Solubilità nella membrana

Diffusibilità

Coefficiente di ripartizione della

sostanza distribuita nello spessore della

membrana e nell’ambiente acquoso

Coefficiente di diffusione, è una

misura della mobilità delle molecole

all’interno dei lipidi

La permeazione di elettroliti deboli dipenderà:

- pka e dal pH (grado di ionizzazione)

- coefficiente ripartizione lipidi/H2O della forma

non ionizzata

Il passaggio delle sostanze tossiche per diffusione passiva riguarda:

Elettroliti deboli nella

forma non ionizzata

Molecole liposolubili

DIFFUSIONE PASSIVA

EQUAZIONE DI HENDERSON - HASSELBACH

ACIDO DEBOLE AH H + A

Ka = ; pH = pKa + log [AH]

[H+][A-]

[AH]

[A-]

BASE DEBOLE B + H BH+

Ka = ; pH = pKa + log [BH+]

[H+][B]

[BH+]

[B]

Quando il pH dell’ambiente = pKa dell’elettrolita questo è dissociato al 50%

N.B.

solo HA e B possono

permeare !

Es. xenobiotico con un pKa di 6.5


FILTRAZIONE

Passaggio di piccole molecole idrofile attraverso i pori acquosi:

- dimensione dei pori (~ 7 Å)

- dimensione molecole (p.m. < 100-200 urea-etilenglicole)

- cariche presenti sul poro

- grado di idratazione molecole

FLUSSO DI MASSA

Passaggio rapido di sostanze lipofile/idrofile attraverso pori intracellulari:

- dipende dal flusso sanguigno

- usa carrier mobile a configurazione complementare

- richiede ENERGIA METABOLICA perché avviene

contro gradiente elettrochimico e di concentrazione

- UNIDIREZIONALE

- SATURABILE

- BLOCCABILE

- soggetto a COMPETIZIONE


TRASPORTO ATTIVO

I siti corporei nei quali il trasporto mediato da carrier riveste caratteristiche di rilievo sono:

Il tubulo renale, il tratto biliare, la barriera ematoencefalica, il tratto gastrointestinale

DIFFFUSIONE FACILITATA

- Utilizza CARRIER SPECIFICO E SATURABILE

- Non utilizza ENERGIA perché avviene SECONDO

GRADIENTE


MODALITA’ DI ASSORBIMENTO

Il processo con cui le sostanze chimiche passano nel torrente circolatorio dopo aver attraversato

le membrane esterne dell’organismo prende il nome di ASSORBIMENTO

Non vi sono sistemi fisiologici di assorbimento specifici delle sostanze tossiche

Le sostanze tossiche permeano le membrane in modo del tutto simile a quello delle sostanze

fisiologiche

Sedi primarie di assorbimento

degli XENOBIOTICI

TRATTO GASTROINTESTINALE

POLMONI

CUTE

ASSORBIMENTO DI SOSTANZE TOSSICHE

NEL TRATTO GASTROINTESTINALE

Il tratto gastrointestinale è uno dei più importanti siti di assorbimento delle sostanze

tossiche:

- molti agenti tossici di interesse ambientale entrano nella catena alimentare

- molti tentativi di suicidi si realizzano mediante sostanze assunte per via orale

- la via orale è una via di esposizione accidentale a sostanze tossiche da parte dei

bambini

L’assorbimento dei tossici può avvenire lungo

l’intero tubo digerente, dal cavo orale al retto

Il sistema gastroenterico possiede diversi sistemi di trasporto carrier-mediati che

intervengono nell’assorbimento di sostanze nutritive ed elettroliti

I medesimi sistemi carrier intervengono nell’assorbimento di più tipi di xenobiotici,

dando luogo a possibili fenomeni di competizione o interazione



Diversi sistemi di trasporto espressi nel tratto gastroenterico hanno la capacità di

modulare (ridurre o aumentare) l’assorbimento degli xenobiotici



Principali trasportatori attivi di efflusso che

limitano l’assorbimento di certi xenobiotici

da parte della barriera intestinale


ATTRAVERSO I POLMONI

Numerose risposte tossiche derivano dall’assorbimento di sostanze chimiche per

inalazione o dalla decomposizione polmonare di particelle nocive trasportate nell’aria:

- inalazione di monossido di carbonio (morte per avvelenamento)

- silicosi (malattia professionale molto comune)

Gli agenti tossici assorbiti attraverso i polmoni sono:

- gas (monossido di carbonio, biossido d’azoto, anidride solforosa, ecc.)

- vapori di liquidi volatili (tetracloruro di carbonio, benzene, ecc.)

Gas e vapori inspirati

arrivano a livello degli

alveoli polmonari

Elevata superficie di assorbimento (~ 90 m2)

Sottile spessore parete alveolare

Elevato flusso ematico

Assorbimento molto

rapido


ATTRAVERSO LA CUTE

La cute viene di norma a contatto con numerose sostanze tossiche

Certi agenti chimici possono essere assorbiti dalla cute e produrre effetti sistemici

Possono influenzare l’assorbimento cutaneo:

- integrità dello strato corneo

- stato di idratazione dello strato corneo

- temperatura

- presenza di solventi quali carrier

- dimensione molecolare delle sostanze

DISTRIBUZIONE

La distribuzione delle sostanze tossiche è complessa e non può essere descritta

come distribuzione ad un singolo compartimento dell’organismo

La formazione di legami ed il passaggio della sostanza in sedi di accumulo o di

deposito sono fattori importanti per la distribuzione degli agenti chimici

La concentrazione ematica di una sostanza tossica dipende in gran parte dal suo

volume di distribuzione (Vd) che si definisce come volume virtuale nel quale un certo

quantitativo di sostanza dovrebbe uniformemente distribuirsi per raggiungere una

determinata concentrazione ematica

DEPOSITO DI SOSTANZE TOSSICHE NEI TESSUTI

PROTEINE PLASMATICHE COME SEDE DI DEPOSITO

- l’entità del legame alle proteine plasmatiche varia a

seconda dello xenobiotico

- la tossicità è in funzione della quota libera del composto

FEGATO E RENI COME SEDI DI DEPOSITO

- il fegato ed il rene possiedono una capacità di legame e di accumulo di sostanze chimiche

esogene maggiore di quella di tutti gli altri organi

- i meccanismi con cui il fegato ed il rene rimuovono le sostanze dal sangue non sono

ancora del tutto chiari

DEPOSITO DI SOSTANZE TOSSICHE NEI TESSUTI

TESSUTO ADIPOSO COME SEDE DI DEPOSITO

- nel tessuto adiposo possono depositarsi notevoli quantità di svariate sostanze tossiche

aventi un alto coefficiente di ripartizione lipidi/acqua

- la tossicità di composti con tendenza ad accumularsi nel tessuto adiposo è inferiore

nell’individuo obeso rispetto al soggetto magro

- in alcuni casi si può verificare una repentina mobilizzazione delle sostanze accumulate nei

depositi di grasso (rischi di tossicità a carico dell’organo bersaglio)

TESSUTO OSSEO COME SEDE DI DEPOSITO

- l’accumulo degli xenobiotici nel tessuto osseo non è irreversibile

- la deposizione e l’accumulo delle sostanze ha conseguenze tossicologiche variabili

BARRIERA EMATO ENCEFALICA

L’accesso delle sostanze tossiche al SNC è limitato da due barriere:

Barriera Emato-Encefalica Barriera Sangue-Liquido-Cerebrospinale

Sebbene nessuna di queste rappresenti un ostacolo assoluto al passaggio

degli agenti tossici nel SNC, sono proprio tali barriere che impediscono la

penetrazione di quantità significative di agenti tossici nel cervello

BARRIERA PLACENTARE

- gran parte degli agenti tossici permea la placenta per semplice diffusione

- la placenta ha anche capacità di biotrasformazione che può impedire alla sostanze

tossiche di raggiungere il feto

- i trasportatori degli xenobiotici limitano la distribuzione dei composti tossici al feto

Insieme di reazioni chimiche finalizzate a trasformare le sostanze estranee

in composti più polari e più idrosolubili aumentandone l’escrezione

METABOLISMO DELLE SOSTANZE TOSSICHE

possono essere trasformati enzimaticamente in composti meno tossici

(DETOSSIFICAZIONE)

possono essere convertiti da sostanze inerti a specie tossiche (TOSSIFICAZIONE)

possono essere convertiti da specie tossiche in altre specie tossiche

Gli xenobiotici possono essere modificati in tre modi differenti:


Dette anche reazioni di funzionalizzazione perché hanno la finalità di inserire o

di mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legame (gruppo –OH,

-SH, -NH2, -COOH) per le successive reazioni di coniugazione

Reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione, isomerizzazione

REAZIONI DI FASE I

Dette anche reazioni di coniugazione o di sintesi perché utilizzano i gruppi

funzionali per coniugare il substrato con varie molecole endogene

Reazioni di glucuronoconiugazione, di solfatazione, di metilazione, di acetilazione, di

coniugazione con aminoacidi, di coniugazione con glutatione, di coniugazione con acidi grassi

REAZIONI DI FASE II



Enzimi della Fase I Enzimi della Fase II

ADH: alcohol dehydrogenase

ALDH: aldehyde dehydrogenase

CYP: citochrome P450

DPD: dihydropyrimidine dehydrogenase

COMT: catechol-O-methyl transferase

NQO1: NADPH-quinone oxydoreductase

GST: glutathion-S-transferase

HMT: histamine methyl-transferase

NAT: N-acetyl transferase

STs: sulfotransferases

TPMT: thiopurine methyltransferase

UGTs: uridine 5’-triphosphate glucuronosyl transferase

ENZIMI METABOLIZZANTI

REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE I

OSSIDAZIONI

Le reazioni di ossidazione richiedono la presenza di:

Ossigeno molecolare

NADPH

Sistema ossidasico rappresentato da due enzimi accoppiati, la NADPH citocromo P450

reduttasi e il citocromo P450

La presenza dei fosfolipidi è

fondamentale per permettere

sia le reazioni fra i due enzimi

sia l’arrivo del substrato a livello

del sistema enzimatico

Flavoproteina (con spiccata affinità per il

cofattore NADPH) capace di trasferire da

uno a due elettroni al citocromo P450

Emeproteina appartenente

ad una super famiglia genica

con un solo potenziale redox

CITOCROMO P450

Tra gli enzini che intervengono nelle biotrasformazioni degli XENOBIOTICI, il

sistema CITOCROMO P450 (CYP) è da porre al primo posto per :

- VERSATILITA’ CATALITICA

- AMPIO NUMERO DI XENOBIOTICI TRASFORMATI

CYP preposti al metabolismo degli xenobiotici si trovano in massima parte nel

RETICOLO ENDOPLASMATICO nel fegato (MICROSOMI), ma sono virtualmente

presenti in ogni tessuto

I CYP dei MICROSONI EPATICI ed EXTRAEPATICI hanno un ruolo decisivo nel

determinare:

- DETOSSIFICAZIONE DEGLI XENOBIOTICI

- ATTIVAZIONE DEGLI XENOBIOTICI A METABOLITI

TOSSICI e/o CANCEROGENI

Nomenclatura dei citocromi P450

esempio: CYP2D6 specifico

isoenzima

(specifico gene)

citocromo P450

sub-famiglia

famiglia

La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il

metabolismo di un numero sempre crescente di composti chimici ambientali, tossine

alimentari, farmaci

Attualmente nell’uomo sono note:

- 18 famiglie di CYP450

- 42 sottofamiglie

- 57 geni codificanti

CITOCROMO P450

GRUPPI CHIMICI METABOLIZZATI DAL CITOCROMO P450

L’effetto netto complessivo delle reazioni coinvolte è il passaggio di un atomo di ossigeno

(proveniente dall’ossigeno molecolare) allo xenobiotico con formazione di un gruppo

idrossilico (DOH) e la conversione dell’altro atomo di ossigeno in una molecola di acqua

CICLO CATALITICO DEL CITOCROMO P450


RIDUZIONE

A livello dei microsomi epatici sono presenti anche attività biotrasformative di tipo riduttivo

Queste reazioni richiedono NADPH ma, diversamente da quello che accade per le ossidasi,

vengono inibite dall’ossigeno. In tale processo di biotrasformazione, i substrati possono

accettare uno o entrambi gli elettroni che vengono trasferiti nella catena ossidoriduttiva del

citocromo P450, ma non l’ossigeno

Al processo riduttivo partecipano sia la NADPH citocromo P450 reduttasi sia il citocromo

P450

Numerosi nitro-composti vengono ridotti a derivati aminici, che a loro volta possono

essere ossidati a metaboliti N-idrossilati con caratteristiche tossiche


IDROLISI

ESTERASI E AMIDASI

Catalizzano l’idrolisi degli esteri e delle amidi; oltre ad essere localizzati nel reticolo

endoplasmatico di fegato, intestino e altri tessuti, sono presenti anche nel plasma

IDRATAZIONI

EPOSSIDO IDROLASI o EPOSSIDOIDRASI

Sono enzimi di detossificazione, idrolizzano gli ossidi ciclici reattivi prodotti dalle reazioni di

ossidazione mediate dal citocromo P450

Spiecie Cancerogena

REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II

Cofattori che intervengono nei processi di coniugazione

Le reazioni di glucuronoconiugazione sono le più importanti fra le reazioni di

coniugazione per numerosità dei substrati e dei relativi gruppi funzionali sui quali agiscono e

per la elevata disponibilità del cofattore coinvolto (l’acido uridindifosfoglucuronico)

O-glucuronidi

S-glucuronidi

N-glucuronidi

Substrato per le b-glicuronidasi

prodotte dalla flora batterica intestinale

Idrolisi

xenobiotico

libero

Circolo

enteroepatico

Lunga emivita

tossicità

REAZIONI ENZIMATICHE DI FASE II

GLUCURONOCONIUGAZIONI

Enzima localizzato nel reticolo

endoplasmatico di numerosi

tessuti (fegato, rene, intestino,

cute, cervello, milza). Sono note 11

isoforme.

Importanti vie di coniugazione che trasferiscono il solfato inorganico ai gruppi idrossilici

presenti su FENOLI, ALCOOLI e ARILAMMINE dando luogo a dei solfati esterificati o a dei

solfati eterei

La reazione di solfatazione richiede la presenza di solfotransferasi, enzimi solubili

presenti nel citosol di alcuni organi quali fegato, rene, intestino, polmone

Deriva dalla cisteina

SOLFATAZIONI

METILAZIONI

Sono reazioni indirizzate alla metabolizzazione di composti endogeni; tuttavia alcuni

xenobiotici possono essere metilati da metiltransferasi non specifiche che si ritrovano nei

polmoni e in altri tessuti

Substrato Substrato

Metiltransferasi

CH3

+ +

Trasferimento di un CH3- a:

- O di alcooli

- N di amine

- S di tioli

Le reazioni di metilazione tendono a mascherare i gruppi funzionali dei substrati,

diminuendone la idrosolubilità

ACETILAZIONI

Rappresentano la più importante via di biotrasformazione per le arilamine

N-acetiltransferasi

Acetil-CoA CoA-SH

N-acetiltransferasi

Acetil-CoA CoA-SH

NH2 NH-COCH3

isoniazide

NH-COCH3

Tali reazioni possono

mascherare i gruppi

funzionali e portare ad

N-acetil derivati meno

idrosolubili

Amine primarie aromatiche,

idrazine, idrazidi, sulfonamidi,

amine primarie alifatiche

substrati N-acetiltransferasi

Enzima citosolico per cui è oggi noto

un polimorfismo genetico (acetilatori

rapidi/acetilatori lenti)

sulfonamide

Tali reazioni richiedono la presenza del CoA. A differenza di quanto accade per le altre

coniugazioni, in questo caso è la stessa sostanza e non il cofattore endogeno ad essere attivato

substrato CoASH

COOH CO-S-CoA

CO-S-CoA

aminoacidi

CO-aminoacido

Glicina, glutamina,

ornitina, arginina,

taurina

CoA-ligasi ATP dipendente

N-aciltransferasi

Ambedue gli

enzimi coinvolti

sono presenti

nella matrice

dei mitocondri

epatici e renali

+ substrato 1)

substrato 2) + substrato

CONIUGAZIONE CON AMINOACIDI

CONIUGAZIONE CON GLUTATIONE

substrato + glutatione

Glutatione-S-transferasi

substrato glutatione

I composti coniugati possono

essere o escreti direttamente nelle

urine e nella bile o subire ulteriori

processi metabolici

Epossidi, alo-alcani,

nitro-alcani, alcheni,

composti alo- e nitro-

aromatici

Si conoscono 6 isoenzimi; sono localizzati sia nel

citoplasma (attività fino a 40 volte superiore) sia nel

reticolo endoplasmatico.

Sono enzimi ubiquitari con massima attività nei

testicoli, fegato, intestino, rene e surrene.

Il GLUTATIONE è considerato uno dei

composti dell’organismo ad azione protettiva

più importanti. Il gruppo sulfidrilico nucleofilo

reagisce con composti elettrofili potenzialmente

tossici (prodotti spesso dalle reazioni di fase I)

RELAZIONE TRA METABOLISMO, ATTIVAZIONE,

DETOSSIFICAZIONE E TOSSICITÀ METABOLICA

NATURA, STABILITA’ E DESTINO DEI METABOLITI REATTIVI

METABOLITI REATTIVI

- A VITA ULTRA-BREVE

- A VITA BREVE

- A VITA PIU’ LUNGA

DESTINO DEI

METABOLITI REATTIVI

- Legame alle macromolecole cellulari

- Perossidazione lipidica

- Intrappolamento e rimozione: ruolo

del glutatione

ESEMPI DI REAZIONI DI ATTIVAZIONE

ESEMPI DI REAZIONI DI ATTIVAZIONE

parathion paraoxon

CYP3A4

Inibizione

irreversibile

acetilcolinesterasi

DETOSSIFICAZIONE

Insetticida organofosforico approvato oggi solo per uso in esterno

WHO classe Ia: estremamente tossico

OP NO2

SCH

3CH

2O

CH3CH

2O

OP NO2

CH3CH

2O

CH3CH

2O

O

Inibizione CYP3A4

ad opera dell’atomo di zolfo

(Substrato suicida)

Interazioni con farmaci Effetto insetticida

Effetti tossici acuti

Effetti tossici cronici: polineuropatia

EFFETTI DEL PARATHION

Fosforilano la colinesterasi Inattivandola

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

sinapsi nicotinica

(neuroni pre-gangliari)

sinapsi muscarinica

(organo effettore)

varicosità noradrenergica

(organo effettore)

Stato di sveglia

e fuga Riposo e

digestione

acetilcolina Noradrenalina/adrenalina

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

sinapsi nicotinica

sinapsi muscarinica varicosità noradrenergica

Miosi, dolore oculare,

congiuntivite,

riduzione della vista

Broncocostrizione,

eccessive secrezione

Nausea, vomito,

crampi addominali,

diarrea

Salivazione, sudorazione

incontinenza

bradicardia, ipotensione

Arresto cardiaco

Arresto respiratorio

Morte

INIBIZIONE DELLA COLINESTERASI

Somministrazione precoce

perché non raggiunge il SNC

Primi sintomi di tipo muscarinico: nausea, vomito, crampi addominali, diarrea,

broncospasmo, ipersecrezione bronchiale, edema polmonare, visione offuscata, miosi,

salivazione e sudorazione, bradicardia (incostante).

Sintomi di seconda comparsa di tipo nicotinico: astenia e paralisi muscolari, tachicardia,

ipertensione arteriosa, fibrillazione.

Sintomi centrali: confusione, atassia, convulsioni, coma.

Cause di morte: generalmente insufficienza respiratoria.

Antidoto: alte dosi di atropina (2 mg e.v. o i.m. ogni 20-30 min) fino ai primi segni di

atropinazzazione (colorazione della pelle, dilatazione della pupilla, tachicardia): antagonista

colinergico

Somministrare subito la pralidossina (1-2 mg e.v. ogni 20-30 min)

Consultare un Centro Antiveleni

Lega il tossico che non può

interagire con l’enzima

COMPOSTI ORGANOFOSFORICI

vinilcloruro Epossido di

cloroetilene

P450

DETOSSIFICAZIONE

Solvente

Monomero di PVC

Inibizione P450

(Substrato suicida)

EPATOCANCEROGENESI

Cl

H

CH2 O

H Cl

H H

Cl

H

H

H

O

cloroacetaldeide

GST

Coniugazione con GSH Legame covalente

con macromolecole

Legame covalente

con l’eme dell’enzima

GST

EFFETTI TOSSICI DEL CLORULO DIVINILE

metanolo Formaldeide

Metabolita ultra breve

alcool

deidrogenasi

Solventi, bevande ,

detergenti, vernici,

liquidi per fotocopiatrici,…

CECITA’

acido formico

Danno al nervo ottico

Edema della retina

CH3OH HCHO HCOOH aldeide

deidrogenasi

acidosi metabolica

coma, convulsioni

MORTE EMODIALISI

SOMMINISTRAZIONE DI ETANOLO

ANTICONVULSIVANTI (fenitoina, diazepam)

ANTIACIDOSI (bicarbonato di sodio)

Depressione del SNC

sintomi iniziali dopo 1-2 ore: dolore addominale, vomito,

nausea, cefalea, vertigini, confusione mentale

Sintomi ritardati dopo 15 ore: annebbiamento, cecità

EFFETTI TOSSICI DEL METANOLO

OO

O

O O

OMe OO

O

O O

OMe

O

aflatossina B1 2,3-epossido-aflatossina

CYP450

EPATOTOSSICITA

EPATOCANCEROGENESI

DETOSSIFICAZIONE

Legame covalente al DNA

OO

O

O O

OMe

OH

OH

2,3-diolo-aflatossina

Micotossine da Aspergillus flavus / parasiticus

ATTIVAZIONE DELLA AFLATOSSINA B1

2008© J.F. DESAPHY

Benzo(a)pirene

CYP1A1

Epossido-idrolasi

Combustione incomplete legno, carbone, oli minerali, scarico veicoli, fumo di sigaretta

7,8-epossido-benzo(a)pirene

CANCEROGENESI

7,8-diolo-9,10-epossido-benzo(a)pirene

O

OH

OH

7,8-diolo-benzo(a)pirene

OH

OH

O

OH

OH

O

(+)

(-)

15 metaboliti fase I

Molti metaboliti di fase II

DETOSSIFICAZIONE

ATTIVAZIONE DEL BENZO(A)PIRENE

NH

CH3

O

OH

O

N

CH3

O

OSO3-

NH

CH3

O

O-glucuronide

NH

CH3

O

OH

NH

CH3

O

S-glutatione

Acetaminofene (paracetamolo)

solfotrasferasi UGT

N-acetil-p-benzochinone imina

GST LEGAME COVALENTE CON

GRUPPI SH DI PROTEINE

EPATOTOSSICITA DETOSSIFICAZIONE

CYP2E1

CYP1A2

CYP3A4

ACETAMINOFENE

POLIMORFISMO GENETICO

Si parla di polimorfismo genetico quando una variazione genetica ha una prevalenza maggiore

dell'1% nella popolazione

La variazione genetica può essere determinata da sostituzioni, delezioni o inserzioni di basi nel

DNA e può riguardare regioni codificanti e regioni non codificanti

VIE DI ELIMINAZIONE DELLE SOSTANZE TOSSICHE

Per ELIMINAZIONE si intende l’allontanamento definitivo di uno

xenobiotico o dei suoi metaboliti dall’organismo

VIE

PRINCIPALI

RENALE

EPATICA

VIE

SECONDARIE

POLMONARE

INTESTINALE

CUTANEA

SALIVARE

LACRIMALE

LATTE

ESCREZIONE URINARIA

Rappresenta la principale via di eliminazione delle sostanze tossiche

1. Filtrazione glomerulare

2. Riassorbimento tubulare

3. Secrezione tubulare attiva

ESCREZIONE EPATICA

Il fegato svolge due funzioni principali sulle sostanze tossiche:

METABOLISMO ED ESCREZIONE

Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile e

possono essere riassorbiti nell’intestino

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