Tissu nerveux. Principales lésions en pathologie …©sions-en... · (NB : en anatomie pathologie : plus éosinophile = plus rouge, plus basophile = plus bleu) ... Exemples d'inclusion

SNP – PRINCIPALES LÉSIONS EN PATHOLOGIE NEUROLOGIQUE

28/10/2015GEOFFROY Mathilde D1CR : SEISSON PaulSNPDr FIGARELLA-BRANGER22 pages

Tissu nerveux. Principales lésions en pathologie neurologique

A. La neuropathologie

L'anatomie pathologique est une spécialité médicale concernant l'examen des tissus pathologiques, quelque soitles causes de l'affection. L'étude des tissus se fait d'abord au niveau macroscopique, puis l'anatomo-pathologisteprélève des fragments à analyser au microscope.La neuropathologie est dédiée à l'étude des tissus nerveux pathologiques (cerveau, moelle, LCR, muscle striésquelettique, nerf périphérique …).

En France, la neuropathologie est une branche de l'anatomie pathologique, et il existe un diplôme de sur-spécialisation : le DESC (diplôme d'études spécialisées complémentaires). Mais dans certains pays européenscomme l'Angleterre ou l'Allemagne, c'est une discipline à part entière au même titre que l'anatomiepathologique.

Les différents types de prélèvements en neuropathologie sont :

– les biopsies : - stéréotaxiques : le neurochirurgien repère la lésion à biopsier avec des coordonnées spatiales puis il fait un « petit trou » de trépan par lequel il va descendre le biopseur. - chirurgicales : elles sont pratiquées quand le prélèvement est plus volumineux.

– les pièces opératoires : notamment dans le cadre de la pathologie tumorale.

– les cytologies : en particulier le LCR. On l'examine dans différents contextes, le plus fréquent étant la recherche de cellules tumorales :- pour poser un diagnostic (suspicion de méningite tumorale, recherche de métastase d'adénocarcinome)- pour suivre l'évolution de la tumeur primitive (les médulloblastomes, qui sont des tumeurs malignes siégeant au niveau de la fosse postérieure du cervelet et qui touchent les enfants)

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Plan : A. La neuropathologie B. Le système nerveux central

I. les différentes cellules du SNC et les lésions élémentaires II. Les grands groupes de pathologies, exemples

C. Le muscle et le nerf périphérique I. Le nerf périphérique II. Le muscle


– les autopsies : on les pratique : - dans le cadre des pathologies dégénératives (ex : Alzheimer), - dans le cadre de la médecine légale (ex : patient décédé de mort violente, on analyse son cerveau pour essayer de comprendre les causes de la mort) - au niveau des fœtus (ex : mort foetale in utero, interruption thérapeutique de grossesse dû à une malformation cérébrale)

L'anatomie pathologique a plusieurs finalités :– elle permet d'étudier les lésions occasionnées par toute maladie au niveau des organes, des tissus, des

cellules.– la description de ces lésion permet d'établir un diagnostic lésionnel (c'est le type de lésion. ex :

processus tumoral, inflammatoire).– on établit ensuite un diagnostic étiologique (c'est un processus tumoral causé par une tumeur primitive

du SNC, et plus particulièrement un méningiome).– on peut aussi établir des facteurs pronostiques,

- surtout dans les cancers. On établit un grade de malignité (I, II, III, IV). Plus le grade est élevé, plus la tumeur est agressive et plus le pronostic est mauvais. Ce grading est basé sur l'étude microscopique (nombre de mitoses, d'atypie …)- et aussi dans les pathologies inflammatoires, ou dégénératives

– l'anatomie pathologique permet également d'apprécier les réponses thérapeutiques.exemple des ostéosarcomes primitifs : on fait une biopsie première, puis un traitement chimiothérapique, puis on refait une exérèse chirurgicale. On l'examine au microscope (quantification de la nécrose etc.) et on peut suivre la réponse thérapeutique.

Rappel : l'étude anatomopathologique se compose d'une partie macroscopique (description de la lésion : sataille, sa localisation dans l'organe etc.) et d'une partie microscopique.

L'anatomie pathologique n'est pas une science exacte. Il est donc important pour l'anatomo-pathologisted'intégrer les données cliniques, para-cliniques et l'évolutivité de la lésion (évolutivité : lors de l'analyse d'unprocessus tumoral, si le patient a cette tumeur depuis 10 ans, ce n'est à priori pas une tumeur très agressive).

L'anatomie pathologique est donc : – un élément du diagnostic clinique– qui s'inscrit dans la démarche diagnostique– qui confirme et souvent précise le diagnostic clinique– mais qui parfois l'infirme– parfois c'est la seule clé du diagnostic clinique

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NB :La biopsie extemporanée est un prélèvement analysé « en urgence », pendant que le chirurgien opère le patient. Elle se fait quand le chirurgien a besoin de connaître la nature du prélèvement afin d'orienter son geste chirurgicale.Elle n'est pas faite pour donner un diagnostic rapide « afin de rassurer la famille » (ex : la tumeur est bénigne etpas maligne) mais plutôt aider et orienter le chirurgien dans son geste opératoire : le chirurgien opère bien dansla lésion ; la tumeur est de type circonscrite, il faut pratiquer une exérèse totale ; c'est un gliome infiltrant, il faut éviter l'exérèse totale ; etc.

L'étude microscopique nécessite des colorations :– conventionnelles pour mettre en évidence le noyau, le cytoplasme etc.– spéciales, si on recherche un micro-organisme (coloration Periodic Acid Schiff PAS pour mettre en

évidence un champignon).

L'immunohistochimie permet la mise en évidence, dans un tissu ou une cellule, d'un antigène donné. Pour celaon utilise un anticorps anti-Ag donné. Puis, on révèle la réaction à l'aide d'un marqueur coloré/chromogène.

La biologie moléculaire est utilisée à visée diagnostique (par exemple, certaines tumeurs s'accompagnent de translocation spécifique de certains gènes), ou pour suivre une réponse thérapeutique.

La biochimie est la meilleur méthode pour diagnostiquer une maladie à prion

Tous les prélèvements examinés sont stockés (inclus dans de la paraffine ou par cryofixation) et forment ainsi des banques de tissus.

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B. Le système nerveux central

I. les différentes cellules du SNC et les lésions élémentaires

Le SNC se compose de différentes cellules :– les cellules du parenchyme cérébral : neurones, astrocytes, oligodendrocytes, cellules épendymaires,

cellules microgliales (= macrophages résidents spécifiques du SNC)– les cellules arachnoïdiennes (= cellules de la pie-mère)– les autres : cellules de soutien, cellules endothéliales etc.

Les principales lésions élémentaires réactionnelles sont :– les lésions élémentaires des neurones– les lésions des astrocytes– les lésions des oligodendrocytes– les lésions du revêtement épendymaire– les lésions des cellules microgliales– la minéralisation

a. les lésions élémentaires des neurones

Il peut s'agir :– de dégénérescences axonales– d'altérations secondaires à l'hypoxie– d'inclusions (virales, ou autre)– d'anomalies des axones (anomalies sphéroïdes, dystrophies axonales et neurites dystrophiques)

• dégénérescence axonale :

Sur le schéma, on voit un moto-neurone. Son axone est entouré de gaine de myéline (cellules de Schwann dansSNP et oligodendrocytes dans SNC).

Lorsqu'il y a une lésion de l'axone (par section ou traumatisme), l'axone et la gaine de myéline vont dégénérer et le corps cellulaire va gonfler.

Puis, l'axone va repousser et re-innerver la fibre musculaire.

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Lors d'un infarctus au niveau de la capsule interne du cerveau, les neurones du faisceau cortico-spinal vont dégénérer (ce faisceau se compose d'un faisceau direct et d'un faisceau croisé). On peut mettre en évidence la dégénérescence avec différentes colorations.

• altérations secondaires à l'hypoxie :

L'hypoxie, quelqu'en soit la cause (thrombose, défaillancecardiaque) va provoquer une souffrance des neurones quivont alors se rétracter et mourir.

Tous les neurones n'ont pas la même sensibilité à l'hypoxie.On parle de sensibilité spécifique régionale. Les cellules dePurkinje du cervelet, ou les cellules de la zone CA1 del'hippocampe sont très sensibles à l'hypoxie.

Les régions de susceptibilité à l'hypoxie sont différentes selonl'âge :

– chez l'adulte : les zones les plus sensibles sont situéesau niveau du ruban cortical du cortex cérébral, les cellules de Purkinje du cervelet, et les cellules de larégion CA1 de l'hippocampe.

– chez l'enfant : ce sont les zones au niveau des noyauxgris centraux, de l'hippocampe, et certaines zones auniveau des pédoncule cérébraux.

Une défaillance cardiaque sévère (par exemple lors d'un arrêt cardiaque) va provoquer une hypoxie sévère au niveau cérébral, et par la suite une nécrose laminaire du cortex.

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• inclusions neuronales :

Il y en a 2 grands types :– les inclusions virales : certains virus entrainent des effets cytopathogènes, ce sont les effets secondaires

à l'intégration du virus dans le génome de la cellule.ex : le CMV forme une inclusion nucléaire éosinophile en œil de hiboux le virus de la rage provoque de multiples inclusions cytoplasmiques appelées corps de Négri

– autres inclusions, principalement cytoplasmiques :• filamentaires : dans les maladies dégénératives. Ce sont des amas protéiques, de compositions différentes selon la maladie• cytosoliques : dans la maladie de Lafora (épilepsie)• lysosomales : accumulation de lipofuscine soit physiologique liée à l'âge, soit pathologique dans les maladies de surcharge/lipofuscinoses.

(NB : en anatomie pathologie : plus éosinophile = plus rouge, plus basophile = plus bleu)

Les pathologies dégénératives sont des maladies qui affectent le SNC et entrainent une mort neuronale. On ne peut pas les soigner aujourd'hui.

Exemples d'inclusion filamentaires :

Inclusion Situations cliniques principales Constitution

Corps de Lewy AgeParkinsonDémence à corps de Lewy

NFP (neurofilament protein), ubiquitineα-synucléine

Dégénérescences neurofibrillaires AgeAlzheimer

Tau phosphoryléubiquitine

Corps de Pick Démence à corps de Pick NFP,Tau phosphorylé, ubiquitine

Inclusion de MND Maladies du motoneuronesSLA

Ubiquitine

On remarque que l'ubiquitine est présente dans toutes les inclusions : lorsqu'elle se fixe sur des protéines, elleles engage dans la voie du protéasome (voie de destruction).

Dans la maladie de Parkinson : si on observe au microscope le locus niger (noyau du SNC) chez un patientparkinsonien, on remarque des inclusions filamentaires contenant de l'ubiquitine et d'α-synucléine. Cesinclusions conduiront à la mort neuronale et de ce fait à la disparition du locus niger.

Rappel : un neurone normal contient des neurofilaments.L'amylose est une maladie de surcharge qui se caractérise par la présence de dépôts protéiquesextracellulaires, organisé en feuillets ß-plissé antiparallèles. Ces dépôts sont dit congophiles car ils sont trèsbien colorés par le rouge Congo.

Dans la maladie d'Alzheimer, on observe une dégénérescence des neurofilaments : ils s'agrègent et forment destorsades (bien visible en coloration argentique). Dans cette dégénérescence neurofibrillaire, on remarque queles inclusions sont congophiles, mais que contrairement à l'amylose, ces inclusions sont intra-cellulaires.

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• anomalie des axones : les sphéroïdes

Les sphéroïdes sont la conséquence d'une lésion, d'une souffrance axonale. Elles sont non spécifiques de maladies.On peut néanmoins en observer dans certaines pathologies comme la maladie de Niemann-Pick type C (sphingolipidose).

On peut voir aussi des neurites dystrophiques au niveau des terminaisons nerveuses. Elles sont souvent ubiquitinylées.

b. les lésions élémentaires des astrocytes

Les astrocytes sont des cellules de soutien du SNC. Ils ont un rôle majeur.

En effet, à chaque fois qu'il se produit une lésion (quelqu'en soit la cause/étiologie), les astrocytes prolifèrent : on appelle cette prolifération la gliose. La gliose est réactionnelle . On peut la mettre en évidence en utilisant unanticorps dirigé contre le GFAP (glial fibrillary acidic protein), filament intermédiaire présent dans les astrocytes.Parfois, on peut aussi observer un gonflement astrocytaire.

→ la gliose et le gonflement astrocytaire ne sont pas spécifiques de pathologies.

Dans certaines maladies comme les maladies dégénératives, on peut trouver des astrocytes réactifs Tau positif.On peut aussi observer des fibres de Rosenthal dans certaines pathologies où les astrocytes sont remaniés.

c. les lésions élémentaires des oligodendrocytes

Ce sont des cellules qui constituent la myéline au niveau du SNC.

Lorsqu'ils sont anormaux, on observe des processus de démyélinisation et de remyélinisation.

Dans le cas de la démyélinisation, au microscope, on observe une perte totale ou partielle de la myéline sans altération axonale. Si la démyélinisation perdure, les axones sont fragilisés et finiront par s'altérer.

Ce phénomène s'observe dans les maladies démyélinisantes comme la sclérose en plaque (SEP) +++, les maladies métaboliques, ou les affections dues à des toxiques.

De plus, on peut observer, comme dans les neurones, des inclusions :– filamentaires dans certaines maladies dégénératives comme la paralysie supra-nucléaire ou la

dégénérescence cortico-basale.– virales dans certaines maladies virales comme celles causées par le virus JC : ex : la LEMP

(LeucoEncéphalopathie Multifocale Progressive) qui apparaît souvent chez les immunodéprimés (cette complication neurologique touche souvent les patients atteint du SIDA, les greffés ou les cancéreux).

La LEMP se traduit à l'imagerie (IRM) par une démyélinisation. En histologie, on aura une réaction positive enutilisant un anticorps anti-virus JC. On observe une réaction astrocytaire et des inclusions dans les oligodendrocytes.

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Dans la SEP, si on colore la myéline, on verra comme des plaques non colorées, du fait de la démyélinisation. En revanche, si on colore les axones (coloration argentique ou par immunohistochimie), on voit que les axones sont toujours présents.

La paralysie supra-nucléaire progressive touche principalement les sujets âgés (+ de 60 ans) : elle provoque une paralysie de la verticalité du regard, une atteinte bulbaire (dysphonie, dysarthrie, dysphagie …), et une atteinte cognitive.Différents territoires sont donc touchés par cette affection, en particulier le locus cerebellus, et le locus niger où on observe une diminution du nombre de neurones, du fait des inclusions.

d. Les lésions élémentaires de l'épendyme

L'épendyme est un revêtement monocellulaire, qui recouvre toute la cavité épendymaire (ventricule cérébraux +canal spinal).

Dans certaines pathologies (souvent chez le fœtus), on peut observer :– une atrophie, ou une discontinuité– des rosettes sous-épendymaires – des nodules gliaux sous-épendymaires

Ces lésions sont réactionnelles. Elles apparaissent à la suite d'une hémorragie méningée, ou d'une inflammation (ex : méningite).

e. les lésions élémentaires microgliales

Les cellules microgliales sont les macrophage résidents du SNC, ce sont des cellules d'origine monocytaire.

Les lésions élémentaires sont :– des nodules microgliaux : on les trouve dans beaucoup de pathologies inflammatoires, notamment les

encéphalites qu'elles soient virales ou nonex : dans l'encéphalite du VIH, on observe une accumulation de cellules microgliales, dites petites cellules géantes (petites en taille, mais géantes car multinuclées appellation bizarre)

– on peut observer une accumulation macrophagique lors de toute destruction du parenchyme :quelque soit le tissu détruit, on observe toujours un afflux de polynucléaire et de monocytes qui résorbent la perte de substance.

f. calcification

C'est un phénomène non spécifique et réactionnel. On peut l'observer dans l'hypoxie chronique. On la voit essentiellement au niveau des noyaux gris centraux, des vaisseaux (paroi rigidifiée), ou au niveau intraparenchymateux.

Les étiologies sont variées :– désordre du métabolisme du calcium– pathologie dégénérative– encéphalopathie mitochondriale, notamment chez les enfants (syndrome de Leigh)– infection virale, ou parasitaire

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II. Les grands groupes de pathologies, exemples

On va maintenant s'intéresser à quelques exemples de pathologies dans chaque grand groupe de pathologies :– vasculaires : hémorragie, infarctus– infectieuses– maladies à prion– de la substance blanche : les leucoencéphalopathies– dégénérative : la maladie d'alzheimer, la démence à corps de Lewy etc.– métabolique : les lipofuscinoses– développementale– tumorale

a. les pathologies vasculaires

Au niveau du SNC, il s'agit d'hémorragies ou de lésions hypoxo-ischémiques. La gravité du tableau cliniquedépend de la topographie de la lésion, de son étendue, des aspects morphologiques et de l'âge.C'est ce qu'on voit chez le fœtus : plus une ischémie surviendra tôt dans le développement, plus lesconséquences sur le fœtus seront graves.

ex : les lésions hypoxo-ischémiques du fœtus :

Sur le schéma, les chiffres correspondent auxprincipales localisations des hémorragies.

L'examen macroscopique joue un rôle capital dansles lésions hémorragiques.On peut compléter cet examen avec une IRMprénatal, même si son interprétation reste difficile.

Les conséquences d'une hémorragie dépendent del'âge du fœtus, et de la localisation del'hématome :

– au 2ème trimestre : une hémorragie peutcauser une hydranencéphalie (létale). Lecerveau est remplacé par une poche liquide,qui contient un tout petit peu de cortex.Elle peut aussi causer une porencéphalie :c'est un trou dans le cerveau, ou une schizencéphalie : c'est une grande incisurecausé par un hématome qui va desventricules au cortex.

– au 3ème trimestre : la lésion peut causerune encéphalopathie multikystique : lecerveau présente des trous un peu partout.Il peut donc y avoir des atteintes au niveaudes noyaux gris centraux, des plexus choroïdes etc.

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Une lésion hypoxo-ischémique peut provoquer des lésions nécrotiques de la substance blanche ouleucomalacie. Ces lésions sont situées dans les territoires de confins d'irrigation (c'est à dire les zones qui sontle moins irriguées). Ce sont des zones de fragilité, elles seront les premières à souffrir lors, par exemple, d'unediminution du débit sanguin cérébral.

Le manque d'irrigation provoque des lésions nécrotiques, et donc une perte de substance. Il y aura alors uneaccumulation de cellules microgliales qui résorberont cette perte de substance.

Si les lésions ne sont pas trop étendues, la perte de substance ne sera pas trop importante, et les conséquencesseront moindre. En revanche, si la lésion est étendue, on aura une grande perte de substance, ce qui pourraaboutir à une interruption médicale de grossesse.

Zones de confins d'irrigation :

b. les pathologies infectieuses

Elles peuvent être causées par :

• des bactéries :– germes pyogènes (méningite, abcès)– mycobactéries (tuberculose, lèpre)– mycobactéries atypiques– maladie de whipple– actinomycose, nocardiose

• des champignons :– aspergillose, cryptoccocose

• des parasites :– toxoplasmose

• des virus :– CMV– VIH– LEMP

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Les micro-organismes pathogènes causent des lésions non spécifiques :– des nodules microgliaux : c'est à dire l'activation des macrophages résidents.– des infiltrats inflammatoires de cellules mononuclées, et de PNN. Si l'infection est parasitaire, on

trouvera aussi des PNE.– de la nécrose avec résorption macrophagique– une gliose astrocytaire

On peut aussi observer des lésions plus spécifiques, qui permettent de préciser le micro-organisme en cause :– on trouve des inclusions virales en cas d'infection à CMV, ou à virus JC (LEMP).– on observe une inflammation granulomateuse avec des cellules géantes multinuclées, dans la

tuberculose et dans la lèpre.– On a un syndrome d'hypertension intracrânienne (céphalé, vomissement) chez un patient atteint de

toxoplasmose. Au microscope, on peut voir soit des toxoplasmes libres, soit des toxoplasmes inclus dans des kystes.

NB : la toxoplasmose est l'affection la plus fréquente du SNC chez les patients qui ont le sida.

– On peut mettre en évidence des cryptoccocoses (champignons) par coloration à l'encre de chine– on observe également une inflammation granulomateuse dans la tuberculose

c. les maladies à prion, ex : maladie de Creutzfelt Jacob

On parle d'encéphalopathie spongiforme. En effet, dans cette maladie on peut observer au microscope unespongiose (ou oedème interstitiel) au niveau du SNC (cela se traduit par la présence de plein de petitstrous/vacuoles au niveau de la substance blanche). On parle aussi d'infection à virus non-conventionnel, ouencore démence transmissible (scandale de la vache folle).

C'est un groupe d'affections transmissibles, qui se caractérisent par l'accumulation d'une protéine prionanormale. Cette accumulation est la conséquence d'un changement de conformation d'une protéine normale.Au niveau anatomo-pathologique, on observe une spongiose, puis une mort neuronale, ainsi que des plaquesamyloïdes (15%).

Dans les maladies à prion, le « chef de file » est la maladie de Creutzfelt Jacob (CJD), mais il existe des variants comme l'encéphalopathie spongiforme mobile, l'insomnie fatale familiale etc.

Scandale de l'hormone de croissance ;On injectait chez les enfants trop petits de l'hormone de croissance issu d'hypophyse humaine. Mais, parmi les hypophyses humaines, certaines étaient contaminées par le CJD. La maladie a alors été transmise chez les enfants qui ont développé une encéphalopathie spongiforme iatrogène.Aujourd'hui, on utilise de l'hormone de croissance synthétique.

D'autres transmissions se sont produites par le biais de greffes de cornée.

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d. les pathologies de la substance blanche

Un exemple de maladie démyélinisante : la sclérose enplaque (SEP)

C'est une démyélinisation active avec une relativeconservation des axones.

Autour de ces axones démyélinisés , on retrouve :– une accumulation de macrophage– un infiltrat inflammatoire

On observe différentes zones au niveau de la plaque : parexemple au centre de la plaque, on trouve beaucoup demacrophages. Et au fur et à mesure qu'on va versl'extérieur de la plaque, on en trouve de moins en moins.

L'aspect de la plaque change au cours du temps :– au départ il y a beaucoup de macrophage– puis, quand la lésion a évolué on se retrouve avec

une gliose (schéma du bas).

e. les pathologies dégénératives

exemple : la maladie d'Alzheimer

au niveau macroscopique : il y a une atrophie cérébrale.La dégénérescence neurofibrillaire entraine la mortneuronale qui provoque un affaissement du ruban cortical.

Le siège de prédilection de la maladie se situe au niveau del’hippocampe (zone de la mémoire).

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Au niveau microscopique : le cortex cérébral normal est composé de plusieurs couches de neurones. Chez un patient atteint d'Alzheimer, on a un « cortex de démence » avec une dépopulation neuronale massive : l'épaisseur du cortex diminue massivement.

Au niveau histologique : on observe plusieurs lésions élémentaires :– une perte neuronale– une gliose : les astrocytes remplacent les neurones– des plaques séniles : ce sont des plaques d'amylose (accumulation de protéines ß-amyloïdes)– les dégénérescences neuro-fibrillaires – une angiopathie amyloïde : les vaisseaux deviennent rigides, avec des dépôts d'amylose.

Toutes ces lésions sont observés physiologiquement chez un sujet âgé. Cependant, dans la maladie d'Alzheimer,ces lésions sont en quantité supérieure et ont une topographie plus spécifique (hippocampe).

f. les pathologies développementales

exemples de malformations :

– anomalie de fermeture du tube neurale : lorsde embryogenèse, l'ectoderme s'invagine dans lemésoderme et forme la plaque neurale. Cetteplaque neurale continue de s'invaginer pourformer le tube neural.S'il y a une absence totale de fermeture du tubeneural de haut en bas : on a une craniorachischisis (létal).Si l'anomalie de fermeture est localisée, on auraalors un encéphalocèle ou un myéloméningocèle(viable)

– anomalie de la lobulation : par exemple l'holoprosencéphalie alobaire : c'est une malformation cérébrale due à une absence de lobulation/division des hémisphères cérébraux. Le cerveau se compose d'un ventricule unique avec un seule lobe.Il y a plusieurs types d'holoprosencéphalie. Ces malformations sont dues à des anomalies au niveaux desgènes du développement.Autre exemple : l'agénèsie du corps calleux : le corps calleux est la structure qui permet aux 2 hémisphères de communiquer.

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– anomalie de la migration corticale : par exemple la dysplasie corticale : au cours du développement, les neurones partent de la plaque et vont peupler les couches corticales, pour former le cortex. Dans certains cas, il y a des anomalies dans cette migration. On rencontre ces malformations chez des patients atteints d'épilepsies rebelles/pharmaco-résistantes.

Un autre exemple d'anomalie de migration neuronale : les agyries, et les pachygyries : c'est lorsque le cerveau est dépourvu de gyrus/de circonvolutions cérébrales. A l'inverse, lorsqu'il y a trop de circonvolutions, on parle de micropolygyrie.

g. les pathologies tumorale

1. Classification de l'OMS (2007)

Il y a énormément de sous-types tumoraux qui touchent le SNC

La classification mise en place par l'OMS est basée sur– le type histologique prédominant, c'est à dire la ressemblance entre la tumeur et les cellules dont elle

est supposée dériver.

– le grade histologique : il est établit après une analyse des critères histo-pronostiques. Ces critères varient selon les sous-types histologiques (c'est à dire qu'on ne va pas analyser les mêmes choses si c'est un carcinome ou un ostéosarcome – ceci est un exemple), mais ont un socle commun (pour tous lestypes histologiques, on regarde la présence ou l'absence de mitose, le nombre de nécrose, la densité cellulaire etc.).

Depuis quelques années, on a mis en évidence dans certaines tumeurs du SNC (dans le groupe des gliomes) des altérations moléculaires dites récurrentes. Cela entraîne l'émergence des classifications histo-moléculaire.

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2. Les grands groupes de tumeurs du SNC

– Tumeurs neuro-épithéliales : gliomes, médullobastomes (ces 2 types de tumeurs sont vu principalement chez l'enfant, et siègent au niveau de la fosse postérieure du cervelet)

– Tumeurs des nerfs crâniens : schwannomes

– Tumeurs des méninges : méningiomes (très fréquente)

– Lymphomes : ce sont les mêmes lymphomes que ceux vue au niveau périphérique, sauf que ceux dans le SNC sont beaucoup plus agressifs (lymphomes à grandes cellules)

– Tumeurs germinales : au niveau des organes de la reproduction (ovaire, testicule) : car les cellules germinales proviennent de la glande pinéale (au niveau de la partie postérieure du 3ème ventricule)

– Tumeurs de la région sellaire : tumeurs dans la région de l'hypophyse. La plus fréquente est l'adénomehypophysaire

– Métastases : fréquentes aussi. Certaines tumeurs donnent souvent des métastases au niveau du cerveau. C'est le cas des adénocarcinomes du sein, du rein (plus rare), du poumon (60% des métastases au cerveau proviennent du poumon), et du mélanome (plus rare)

3. Grades histologiques

Il existe 4 grades, du plus bénin au plus malin :– grade I : tumeur faiblement proliférante pouvant être guérie après résection chirurgicale totale.

Ex : certains méningiomes, certains gliomes comme l'astrocytome pylocytique– grade II : tumeur faiblement proliférante plutôt infiltrante, pouvant récidiver. Certaines de ces tumeurs

peuvent progresser vers un plus haut grade.– grade III : tumeur dite anaplasique, présentant des caractères histopathologiques évidents de malignité.– grade IV : tumeur maligne, mitotiquement active, le plus souvent nécrotique, d'évolution général rapide

avec un pronostic fatal sans traitement.

4. Les grands types de gliomes

Les gliomes sont, avec les méningiomes, les tumeurs primitives les plus fréquentes du SNC.

Il existe plein de sous-types de gliomes qu'on peut classer :

– en fonction de leur configuration spatiale : on oppose les gliomes circonscrits aux gliomes infiltrants.Les gliomes circonscrits sont généralement de grade I, ils peuvent être représentés schématiquement comme une boule. Et si on fait une exérèse chirurgicale totale de la tumeur, le patient est guéri. ex : astrocytome pylocytique.Les gliomes infiltrants peuvent être de grade II, III ou IV. Il sont soit astrocytaires, soit oligodendroglials, soit mixtes.

– en fonction du sous-types prédominants : astrocytaire, oligodendroglial, mixte

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– en fonction de l'âge et de la topographie :Chez l'enfant : le plus fréquent est le gliome circonscrit (astrocytome pylocytique) qui se guérit par exérèse chirurgicale. Mais il peut parfois s'agir d'un gliome diffus du tronc cérébral.Chez l'adulte : les gliomes sont infiltrants le plus souvent.

– en fonction du grade : il est important à prendre en compte pour la prise en charge du patient

– en fonction des altérations moléculaires

exemple dun gliome de grade I : l'astrocytome pylocytique ducervelet :on le rencontre surtout chez l'enfant et l'adulte jeune. Il est très rarechez l'adulte.Il est souvent kystique, avec un nodule mural.

Exemple d'un gliome de grade II : l'oligodendrogliome (infiltrant)À l'histologie, on observe des cellules très rondes : on parle d'un aspect en nid d'abeille. Cette tumeur possède une vascularisation. À l'imagerie, on a souvent une lésion hémisphérique (au niveau des hémisphères cérébraux).

Les gliomes infiltrants de grade II (et III) sont caractérisés par des mutations récurrentes dans les gènes IDH.

Exemple d'un gliome de grade IV : le gliobastome :C'est un gliome infiltrant de l'adulte.C'est une tumeur très agressive : la médiane de survie est à 15 mois. On ne peut pas le guérir. Au moment du diagnostic les cellules ont déjà migré : de ce fait, il est difficile d'éradiquer ce gliome en totalité.

Le glioblastome est une tumeur qui croit rapidement. Elle possède un centre nécrotique car les cellules du centre n'ont plus assez d'oxygène. Autour du centre nécrotique, se trouve un anneau composé de tissu tumoral solide. Et autour de cet anneau, il y a un oedème péritumoral constitué de cellules tumorales isolées.De plus, le glioblastome présente une néoangiogénèse très importante.

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L'examen macroscopique en neuropathologie est la neuroradiologie. Il est très important car c'est grâce à lui que le neuropathologue sait où il doit prélever pour obtenir des fragments les plus représentatifs de la lésion.Ex dans le cas d'un glioblastome : si on prélève un fragment au niveau de l'oedème péritumoral, on aura tendance à sous-grader le gliome.

Les masters gènes des gliomes :

Gliomes infiltrants de l'adulte Gliome de l'enfant

Grades II et III Grade IV (GBM) CirconscritGrade I (astrocytomepilocytique)

InfiltrantDIPG

IDH (1 et 2) mutation NI NI NI

Histone H3 NI NI NI mutation

Fusion BRAF-KIAA1549

non non oui non

Amplification EGFR non fréquente non non

Grâce au séquençage complet du génome de gliome, on a découvert que les gliomes circonscrits et infiltrants sont très différents. Les différences observées macroscopiquement et histologiquement sont confirmés au niveau génétique (gloire à la science).

De plus, les gliomes infiltrants de l'enfant sont très différents des gliomes infiltrants de l'adulte. Les gènes impliqués sont différents : IDH chez l'adulte et histone chez l'enfant.

Enfin, la distinction faite par le type histologique (astrocytaire, oligodendrial ou mixte) devient moins importante. Pour les gliomes infiltrants, c'est plus les mutations des gènes qui sont importantes, plutôt que le type histologique.

• Le médulloblastome :

C'est une tumeur primitive du SNC assez fréquente (20-25% des tumeurs du SNC chez l'enfant), classée dans legroupe des tumeurs embryonnaires. Elle a un grade IV.On la trouve le plus souvent chez l'enfant (0,5/100 000 enfants), avec une prédominance masculine et un pic d'apparition à 7 ans, et parfois chez l'adulte

On la trouve le plus souvent au niveau de la fosse postérieure (hémisphère cérébraux et cérébelleux, ou vermis +++).

Le traitement est basé sur la classification clinique identifiant le « risque » :– haut risque : résidu > 1,5 cm2 et/ou métastase (OS 85% à 5 ans)– risque standard : résidu < 1,5 cm2 et pas de métastase (OS 70% à 5 ans)

L'examen du LCR présente un grand intérêt : en effet, si on retrouve des cellules tumorales dans le LCR, alors la tumeur est au stade métastatique.

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Identification de marqueurs histologiques (sous-groupes de pronostic différents) et moléculaire modifiant la notion de « risques » et servant de base pour de nouveaux essais thérapeutiques

Buts : améliorer le pronostic et diminuer les séquelles

Examen du LCRcontexte : pathologie tumoralebut : recherche de cellules tumoralesrarement dans le cadre du diagnostic, le plus souvent au cours de l'évolution

C. Le muscle et le nerf périphérique

Pour pouvoir analyser ces tissus, on a besoin de faire des biopsies, qui sont faites par les neurologues ou par les anatomo-pathologistes :

• de biopsie nerveuse : c'est un geste lourd car les nerfs ne repoussent pas très bien– on en fait de moins en moins car on a découvert que beaucoup de pathologies des nerfs périphériques

avaient des causes génétiques. Du coup on se base plus sur l'analyse génétique.– Elles sont nécessaires en cas de neuropathie périphérique mal étiquetée, de mononeuropathie multiple

(c'est à dire qu'il y a des atteintes isolées de certains nerfs périphériques) ou encore de polyradiculonévrite chronique (PRNC)

• de biopsie musculaire :– elles sont plus faciles à faire et plus fréquentes– le contexte clinique dépend de l'âge du patient– elle permet la recherche de pathologie primitivement musculaire, de pathologie neurogène, ou

interstitielle (lésion inflammatoire).

I. Le nerf périphérique

a. rappel de la structure normale

structure normale :

Le neurone périphérique se compose d'un axone et d'un corps cellulaireavec ses dendrites.

La gaine de myéline se compose de cellules de Schwann. Entre les cellulesde Schwann, on trouve des nœuds de Ranvier qui sont dépourvus demyéline et qui permettent une meilleure conduction de l'influx nerveux.

L'ensemble axone + cellules de Schwann forme la fibre nerveusepériphérique.

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Ces fibres nerveuses sont situées dans l'endonèvre et sont assemblées en faisceaux. Ces faisceaux sont situées dans le périnèvre.Ils sont délimitées par du tissus conjonctif ; l'épinèvre pour former un nerf.

Microscopie optique et ultrastructure :

La taille de la gaine de myéline est proportionnelle au diamètre de l'axone.

Les protéines qui composent la myéline sont : (pas à savoir je pense)– les protéines P0, P1, P2– les protéines minoritaires PMP 22,– MAG– connexine 32

Chacune de ces protéines peut être la cible d'altérations et doncdonner une pathologie neurologique qu'on pourra diagnostiquer paranalyse génétique (et non pas par biopsie par exemple).

b. lésions élémentaires des fibres nerveuses

Les principales lésions sont :– les dégénérescences axonales– les dégénérescences wallériennes

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Après section d'un nerf, au moment de la repousse : il repousse mal et par petits groupes.

Schéma de la repousse axonique :

On a aussi les lésions de démyélinisation segmentaire : on peut les étudier en faisant une étude de teasing. Elle est difficile à réaliser car il faut, à partir d'un nerf, isoler une par une chaque fibre nerveuse.

Puis on colore ces fibres : on peut alors voir des altérations de la myéline et notamment des lésions de démyélinisation segmentaire.

Devant une biopsie nerveuse, on analyse donc tous ces secteurs (l'épinèvre, le périnèvre et le sécteur endoneurale ou endonèvre : y-a-t'il un nombre conservé de fibres, observe-t'on une repousse, la gaine de myéline est-elle altérée …).

exemple de neuropathies :– la neuropathie axonale sévère évoluée, où toutes les fibres nerveuses ont disparus– la vascularite nerveuse, qui est une mononeuropathie multiple– la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1 : c'est une neuropathie hypertrophique où on peut

observer une prolifération concentrique de cellules de Schwann autour des axones en « bulbes d'oignons ». Cette prolifération entraine une atteinte axonale.

II. Le muscle

Le muscle se compose d'une juxtaposition de fibres musculaires.

Chaque fibre musculaire est composée :– de protéines contractiles : comme les myofibrilles (c'est l'unité fonctionnelle du muscle, elles

comportent des filaments d'actine et de myosine).– de protéines membranaires : comme la dystrophine

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– du sarcoplasme : c'est un réseau intermyofibrillaire– d'autres structures plus communes comme les capillaires etc.

• Les muscles striés squelettiques sont innervés par les motoneurones. L'unité motrice est l'association d'un motoneurone et des fibres musculaires qu'il innervent.

– Si l'unité motrice est constitué d'un nombre important de fibres musculaires, alors le mouvement sera grossier (ex : l'unité motrice d'un quadriceps se compose de 500 fibres musculaires)

– En revanche, si l'unité motrice comporte peu de fibres musculaires, alors les mouvements seront beaucoup plus précis et fin. (ex : l'unité motrice de l'oeil se compose d'une dizaine de fibres musculaires).

• De plus, c'est le motoneurone qui confère à la fibre musculaire son type : lent/rapide

• Enfin, les fibres d'une même unité motrice ne sont pas côte à côte.

Ainsi, quand on colore les fibres musculaires en fonction de leur type, on a un aspect en mosaïque : tous les types de fibres sont mélangées.Lors d'un processus de dénervation-réinnervation : on va perdre l'aspect en mosaïque

Pour étudier un muscle, on utilise des techniques d'histo-enzymologie : on met en évidence des enzymes spécifiques.

Exemple de pathologies :

– les myopathies métaboliques : exemple des myopathies mitochondriales : quand les mitochondries ne fonctionnent pas bien, elles vont s'accumuler. Les mitochondries perdent leurs cytochromes C oxydases.Puis il se forme une accumulation lipidique (car les lipides sont le substrat mitochondrial).

– Les dystrophie musculaire progressive : une des causes de ces pathologies est la dystrophinopathie qui correspond à une anomalie dans le gène de la dystrophine.La forme la plus grave est la myopathie de Duchenne. Elle se traduit par des difficultés à la marche, à serelever, à s'accroupir, une hyperlordose etc. . A la biopsie musculaire, on observe des signes de dystrophie (nécrose des fibres musculaires, régénération et involution fibro-adipeuse).

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– Les dermatomyosites : c'est une pathologie interstitielle inflammatoire de la peau et du muscle. Les patients présentent un rash cutanée au niveau des yeux et des mains, une faiblesse musculaire, une augmentation des enzymes musculaires.À la biopsie, on observe une atrophie périfaciculaire non sélective d'un type de fibre, ainsi que des lésions inflammatoires.

– Les dénervations chroniques : si un neuronedégénère, toutes les fibres musculaires innervéespar ce neurone s'atrophient.Les motoneurones adjacents poussent et re-innervent les fibres atrophiées, en leur conférantleur sous type lent/rapide.Dans les phénomènes de dénervation-réinnervation on perd l'aspect en mosaïque et onobtient un grouping de fibre de même type.

Conclusion : (hip hip hip hourra !)

La neuropathologie est une discipline très variée. Elle se compose de différents secteurs autonomes (pathologietumorale, pathologie dégénérative, pathologie musculaire etc.)

C'est une discipline en évolution grâce aux avancées de la génétique. Il faut intégrer les techniques moléculaireset utiliser les ressources biologiques pour la recherche translationnelles. C'est une discipline transversale.

Dédicace au ronéo le plus horrible à prendre (et à apprendre aussi), j'ai cru que ça ne finirait jamais ..Sinon dédicace à Eugénie pour son enregistrement, sans qui il y aurait juste eu une quinzaine de pages (merci Eugéniiiie ;) )Dédicace à Paul Seisson, le CR, mais aussi mon coloc'Et puis dédicace au bus de l'ambiaaaaance !! (tu es si beau et si musclé petit pompier, petit pompier ...)

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Tissu nerveux. Principales lésions en pathologie …©sions-en... · (NB : en anatomie pathologie : plus éosinophile = plus rouge, plus basophile = plus bleu) ... Exemples d'inclusion