settembre Vol. 10, n° 3

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*Servizio di Endocrinologia Pediatrica,**Servizio di Radiologia, OspedaleRegionale per le Microcitemie,ASL Cagliari

Corrispondenza:Dr. Sandro Loche,Servizio di Endocrinologia Pediatrica,Ospedale Regionale per leMicrocitemie,Via Jenner snc,Cagliari.E-mail: sandroloche@asl8cagliari.it

©2009, Editrice Kurtis

Tiroidite di Hashimotoin età pediatrica:diagnosi e terapia

La tiroidite di Hashimoto è lapiù comune malattia della

tiroide nonché la causa più fre-quente di gozzo e di ipotiroidismoacquisito in età pediatrica in pre-senza di un normale apporto iodico.La tiroidite di Hashimoto è unamalattia cronica autoimmune, spes-so asintomatica e per tale motivoviene diagnosticata, nei bambini e

INTRODUZIONE

Le tiroiditi croniche autoimmuni(TA) sono le più comuni malattiedella tiroide, e tra queste, la tiroidi-te di Hashimoto (TH), che è la TAcon gozzo, è la causa più frequentedi gozzo e di ipotiroidismo acquisitoin età pediatrica in presenza di unnormale apporto iodico. La TA

linfocitaria giovanile, che colpiscebambini e adolescenti, presentaalcune caratteristiche macro- emicroscopiche che la differenzianodalla TH. Macroscopicamente, latiroide si presenta di volume e con-sistenza quasi normale, mentre,all’esame microscopico, è presente lacaratteristica infiltrazione linfocita-ria localizzata o diffusa, ma senzafollicoli linfatici. Inoltre non siosservano cellule di Hürthle, né pro-cessi di fibrosi.

La TA è la più comune endocrino-patia autoimmune, insieme al diabe-te di tipo 1. L’incidenza è circadell’1% nei bambini di età scolare(1), ma si arriva al 3% se si valuta laprevalenza degli anticorpi antitiroi-de, che si riscontrano, inoltre, conmaggior frequenza, nelle bambinecon gozzo e dopo i 12 anni d’età (2).Si tratta, pertanto, di una malattiamolto frequente nella popolazionegenerale, con una netta predominan-za per il sesso femminile [fino a unrapporto F:M 20:4 nei pazienti adulti(3)]. Sebbene le ragioni di tale predo-minanza femminile non siano stateancora completamente chiarite, datempo è stato ipotizzato che gliormoni sessuali possano essere coin-volti. In particolare, l’eventuale ruolodella pubertà era stato indirettamen-te suggerito da due studi epidemio-logici, uno sulla popolazione generale(2) e l’altro su bambini e adolescentiaffetti da diabete di tipo 1 (4), chemostravano un’aumentata incidenzadi anticorpi antitiroide nel sesso fem-minile solo dopo i 12 anni d’età.Recentemente è stato osservato che lapredominanza femminile si evidenziasolo dopo la pubertà (5) (Figura 1).

PATOGENESI

Le tireopatie autoimmuni, cioè laTA e la malattia di Graves (MG),sono malattie autoimmuni organo-specifiche in cui il processo infiam-matorio porta alla distruzione deifollicoli tiroidei. Si tratta di malattie

Sabrina Pilia*, Maria Rosaria Casini*, Andrea Chabert**,Sandro Loche*

negli adolescenti, solo occasional-mente o in corso di screeningfamiliari o scolastici. La diagnosi èbasata sulle indagini di laborato-rio e sull’ecografia tiroidea. Alladiagnosi la funzionalità tiroideapuò essere normale o alterata conipotiroidismo subclinico o concla-mato oppure, occasionalmente, contransitorio ipertiroidismo. La tera-pia sostitutiva con levotiroxina,che trova accordo unanime in casodi ipotiroidismo conclamato, èinvece molto discussa in caso diipotiroidismo subclinico

La tiroidite in età pediatrica

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poligeniche multifattoriali, causatedall’interazione tra fattori ambienta-li, quali l’apporto di iodio e di sele-nio con la dieta, le infezioni, la gra-vidanza, il peso alla nascita e il fumodi sigaretta, in presenza di geni disuscettibilità (Figura 2). I possibilimeccanismi attraverso i quali unagente esogeno può scatenare l’au-toimmunità in un soggetto geneti-camente predisposto sono comuni atutte le malattie autoimmuni(Figura 3).

Le tireopatie autoimmuni, cometutte le altre malattie autoimmuni,sono il risultato della perdita dellatolleranza immunitaria con conse-guente espansione clonale dei linfocitiB e T, helper e citotossici. Per quantoriguarda l’attivazione dei linfociti T-helper nella TA, da tempo esistono dueipotesi. Secondo alcuni Autori un’in-fezione di virus o batteri contenentiproteine simili alle proteine tiroideedeterminerebbe l’attivazione di clonidi linfociti T-helper specifici per anti-geni tiroidei, che darebbero dunqueorigine a una cross-reazione. È statodimostrato che i linfociti ritrovati neltessuto tiroideo di pazienti con TA

presentano una certa oligoclonalità eche gli individui affetti da TA spessopresentano, alla diagnosi, segni di unarecente infezione. L’ipotesi alternativadi attivazione dei linfociti T-helperdipenderebbe dalle cellule tiroidee,che presenterebbero proteine intracel-lulari. Infatti, le cellule tiroidee dipazienti con TA, ma non quelle diindividui sani, esprimono sulla loromembrana il complesso maggiore diistocompatibilità (MCH) di classe II,che è richiesto per la presentazionedell’antigene ai linfociti T-helper.Inoltre, l’interferon-γ, una citochinarilasciata dai linfociti T attivati,sarebbe in grado di indurre l’espres-sione dell’MCH di classe II sulle cel-lule tiroidee, che a loro volta stimole-rebbero ancora i linfociti T-helper, per-petuando il processo autoimmune. Inogni caso, i linfociti T-helper attivati

100

75

50

25

0Prepuberi (64) Puberi (69) Adulti (113)

Cas

i(N

)

MaschiFemmineF:M 1,6:1

F:M 6,7:1

F:M 9:1

p<0,001

NS

p<0,0001

FIGURA 1

Fattori ambientali Fattori genetici

Danno tireocitiRilascio autoantigeni

Presentazione autoantigeni

Risposta immune aberrante

Linfociti T e B autoreattivi

Predominanza Th1 v/s Th2

Immunità cellulo-mediata

Induzione espressione Fas sui tireociti

Apoptosi tireociti

Tiroiditeautoimmune

FIGURA 2

Figura 1 – Confronto rapporto femmine:maschi (F:M) in bambini prepuberi, puberi e adulti affettida tiroidite di Hashimoto. Modificata da (5).

Figura 2 – La tiroidite autoimmune: una malattia poligenica multifattoriale, causata dall’interazio-ne genetica-ambiente.

SABRINA PILIA ET AL.

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contro le cellule tiroidee per mimeti-smo (mimicring) molecolare da parte diagenti esogeni o per attivazione diret-ta da parte di tireociti aberranti, pro-ducono numerose citochine, che ren-dono cronico il processo infiammato-rio autoimmune. Alcune citochine,inoltre, inducono l’espressione delgene Fas sulle cellule tiroidee, che,interagendo con il Fas-ligando pre-sente sulla superficie dei linfociti T-citotossici, determina la morte deitireociti per apoptosi.

I linfociti T-helper attivati, inoltre,stimolano anche le B cellule a pro-durre anticorpi verso antigeni tiroi-de-specifici. I tre antigeni target perla risposta immune sono la tireoglo-bulina, il recettore per il TSH e laperossidasi tiroidea. Sono noti, inol-tre, ma ancora non ben caratterizza-ti, numerosi anticorpi diretti versoaltri antigeni tiroidei (antitrasporta-tore sodio/ioduro, antitiroxina, anti-triiodiotironina, antitubulina, anti-megalina, anticalmodulina).

I linfociti T-citotossici, reclutatidai linfociti T-helper, sono i princi-pali responsabili della distruzionedel tessuto tiroideo, anche se gliautoanticorpi potrebbero essereresponsabili dell’ipotiroidismo. Lapresenza degli autoanticorpi, infatti,correla con il danno della tiroide, edunque con l’ipotiroidismo, e conl’infiammazione linfocitaria. È statodimostrato, infatti, che gli autoanti-corpi antitireoperossidasi (AbTPO)in vitro inibiscono l’azione dellaperossidasi tiroidea e che, inoltre,hanno attività citotossica diretta suitireociti dopo fissazione del comple-mento. Inoltre, anche gli anticorpiantirecettore del TSH con azionebloccante, che inibiscono l’azionedel TSH e mediano un effetto cito-tossico sulle cellule tiroidee, dareb-bero un contributo all’ipotiroidi-smo; questi anticorpi si ritrovanonel 10% dei pazienti con TA congozzo e nel 20% di quelli con TAsenza gozzo.

In conclusione, il processo infiam-matorio e l’infiltrazione linfocitaria,che si vengono a creare nella TA,determinano una riduzione deitireociti e quindi della sintesi degliormoni tiroidei, una riduzione dellacapacità di organificare lo iodiointratiroideo e il rilascio di tireoglo-bulina da parte dei tireociti lisati.L’ipotiroidismo diventa conclamatoquando si ha la distruzione di alme-no il 90% del tessuto tiroideo (6).

L’importanza della genetica nellapatogenesi della tireopatie autoim-muni è supportata da numerosi studiepidemiologici su famiglie o sugemelli. Il 56% dei fratelli deipazienti con TA o MG ha anticorpiantitiroide e il 33% svilupperà unatireopatia autoimmune (7). Inoltre, laconcordanza per tireopatia autoim-mune è nettamente superiore neigemelli monozigoti rispetto ai dizi-goti (7). Studi di linkage/associazionecon geni candidati e di screening ditutto il genoma hanno permesso diidentificare numerosi geni di suscet-tibilità, alcuni specifici per TA o perMG, e altri comuni (8). Tali geni disuscettibilità includono geni immu-nomodificanti, quali il CTLA-4,l’HLA-DR3, DR4, DR5, comuni adaltre malattie autoimmuni, e genitiroide-specifici, quali il recettore delTSH e la tireoglobulina (9, 10). Perquanto riguarda l’HLA, l’importanzadei suoi vari polimorfismi sarebbelegata alla differente affinità perdiversi peptidi degli autoantigeni,come peraltro dimostrato nel diabetetipo 1. In particolare, la TA è associa-ta all’HLA-DR3, DR4 e DQw7 neipazienti di razza caucasica (9). Neipazienti di origine caucasica e giap-ponese, la TA è risultata associata alCTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associa-ted factor 4), un regolatore negativodelle T cellule (10).

CLINICA

La maggior parte dei bambiniaffetti da TA è clinicamente asinto-

Processato dalle cellulepresentanti l’antigene

Mimetismo molecolare

Anticorpi a T cellulecross-reattive

AGENTE ESOGENO

Stimolazione diretta dei T linfociti

Liberazione citochine

Espressione aberrante di HLA su cellule targetche fungono da cellule presentanti l’antigene

Presentazione di antigeni self

AUTOIMMUNITÀ

Superantigene

Attivazione di cellule Tcon recettore ristretto

Stimolazione policlonaledi cellule T autoreattive

FIGURA 2

Figura 3 – Possibili meccanismi attraverso i quali un agente esogeno può scatenare l’autoimmu-nità in un soggetto geneticamente predisposto.

La tiroidite in età pediatrica

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matica e pertanto il sospetto diagno-stico si pone in presenza di gozzo,oppure è occasionale in seguito aesami di screening per la familiarità odi massa oppure nel corso di accerta-menti effettuati per altri motivi.

Il gozzo, quando presente, è disolito diffuso, con ingrandimentodel lobo piramidale, e simmetrico.La trachea viene solo raramentedeviata o compressa. Il dolore edeventualmente il senso di tensione alcollo sono inusuali. Sono spesso pre-senti linfonodi satelliti. Il riscontrodi gozzo alla diagnosi è più frequen-te nei bambini e negli adolescentirispetto agli adulti (p<0,0001) (5).

È importante ricordare come sianecessario valutare periodicamentela funzionalità tiroidea nei bambiniaffetti da diabete di tipo 1, malattiaceliaca, sindrome di Down, sindro-me di Turner o sindrome da rosoliacongenita, poiché è noto che talipazienti sono maggiormente predi-sposti a sviluppare malattie autoim-

muni, tra le quali la TA è la più fre-quente. È anche vero, però, che letireopatie autoimmuni spesso siriscontrano nell’ambito di altremalattie autoimmuni quali psoriasi,artrite reumatoide, lupus eritemato-so sistemico, sindrome di Sjögren,polimialgia reumatica T, arteritetemporale, epatite cronica attiva,cirrosi biliare primitiva, sclerosisistemica, o fanno parte di una sin-drome polighiandolare autoimmune(SPA) (Tabella 1) (11). Inoltre, neipazienti affetti da TA è frequente ilriscontro di positività anticorpalinon specifiche per la tiroide, qualianticorpi antinucleo (ANA), anti-muscolo liscio (SMA), antiDNA asingola elica (ssDNA) (12), anticel-lule parietali gastriche (APCA),antiHelicobacter pylori (13), e anti-ipofisi (14), in assenza di sintoma-tologia specifica. È stata recente-mente descritta un’alta prevalenzadi anticorpi antisurrene (AS, 4%),APCA (25%), antiglutine (AGA,

4%), antiendomisio (EMA, 9%),antitransglutaminasi (ATG, 5%),antidecarbossilasi dell’acido glu-tammico (GAD, 5%) e antitirosinafosfatasi insulare (IA-2, 2,5%) in unnumeroso gruppo di bambi-ni/adolescenti affetti da TA senzaaltre malattie o sintomi/segni dipatologia associati (15). Il significa-to della presenza di tali anticorpi, aparte gli AS altamente predittivi disviluppo di insufficienza surrenali-ca, non è completamente chiaro.Sono in corso comunque studi lon-gitudinali per stabilire la realeimportanza di tali riscontri di labo-ratorio. Nell’attesa di disporre didati sugli studi longitudinali, nonsi ritiene al momento utile unoscreening per altre malattie associatenei bambini/adolescenti affetti daTA, fatta eccezione per gli AGA,EMA e ATG allo scopo di escludereuna malattia celiaca preclinica osilente, e nei casi a forte familiaritàper malattie autoimmuni. Nel 3%

TABELLA 1

Tipo 1 Tipo 2

Prevalenza 1:10-20.000 in Sardegna, Finlandia, Iran 1:20.000Rara nel resto del mondo

Modalità di trasmissione Autosomico recessiva Autosomico dominante

Rapporto M:F 1:1 3:1

Età d’insorgenza Infanzia 30-40 anni

Manifestazioni principali Ipoparatiroidismo Tiroidite autoimmune (75%)Malattia di Addison Diabete mellito di tipo 1Candidiasi mucocutanea cronica Malattia di Addison

Altre manifestazioni maggiori Diabete mellito di tipo 1 VitiligineDistrofia ectodermica Alopecia aerataIpogonadismo Anemia perniciosaVitiligineAlopecia aerataTiroidite autoimmune (4%)

M: maschi; F: femmine.

Tabella 1 – Sindromi polighiandolari autoimmuni (SPA) tipo 1 e 2. Nella SPA tipo 3, la tiroidite autoimmune si associa a diabete mellito di tipo 1 eanemia perniciosa; eventualmente, è presente anche la vitiligine. Modificata da (11).

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dei nostri pazienti affetti da TA èstata diagnosticata la malattia celia-ca come “seconda malattia autoim-mune” in assenza di sintomi e/osegni di malattia in atto (15).

DIAGNOSI

La diagnosi di TA è basata sull’esa-me clinico, sul dosaggio degli ormo-ni tiroidei e degli autoanticorpi esull’ecografia tiroidea. La percentualedi bambini con alterata funzionalitàtiroidea alla diagnosi e nel corsodella malattia è variabile nei diversistudi (16-18). Demirbilek e coll.hanno riportato che, alla diagnosi,circa il 43% dei pazienti era eutiroi-deo, il 24% presentava un ipotiroidi-smo subclinico (TSH elevato in pre-senza di FT3 ed FT4 normali), il21% ipotiroidismo conclamato e ilrestante 12% ipertiroidismo (16).Uno studio recente ha riportato che,dopo 5 anni di follow-up, circa il50% dei bambini/adolescenti rimaneo diventa eutiroideo (17). AltriAutori hanno riportato che il 43%dei pazienti presentava un ipotiroidi-smo conclamato, il 33% un ipotiroi-dismo subclinico e solo il 24% eraeutiroideo alla diagnosi (18). Al fol-low-up, inoltre, il 25% dei bambi-ni/adolescenti, che alla diagnosi erain eutiroidismo o ipotiroidismo sub-clinico, era diventato ipotiroideo(18). Nella storia naturale della TA èdunque possibile un peggioramentodella funzionalità tiroidea e pertanto,anche se non è noto il tasso di pro-gressione in ipotiroidismo conclama-to, la funzionalità tiroidea va perio-dicamente valutata (ogni 6-12 mesi)in tutti i bambini/adolescenti coneutiroidismo o ipotiroidismo subcli-nico alla diagnosi. Ulteriori studilongitudinali permetteranno di com-prendere meglio la storia naturaledella TA, nonché i possibili fattoripredittivi di ipotiroidismo per unmigliore inquadramento del singolopaziente. Attualmente la presenzadel gozzo e le concentrazioni di

AbTG alla diagnosi, associati all’au-mento progressivo di AbTPO eTSH, sembrerebbero essere fattoripredittivi dello sviluppo di ipotiroi-dismo (17).

Gli aspetti ecografici di comuneosservazione nella TA sono costituitida ipoecogenicità e disomogeneità delparenchima ghiandolare, eventual-mente associate a un ingrandimentodiffuso della tiroide (Figura 4). Ilriscontro di noduli tiroidei in pazienticon TA è evenienza assai comune. Unrecente lavoro ha riportato che inoltre 300 bambini/adolescenti conTA, il 31,5% aveva un nodulo solita-rio (60%) o noduli multipli (40%) eil 3% di essi aveva un carcinoma dellatiroide, di cui il papillare come tipoistologico più frequente (19). Trattan-dosi di un unico lavoro, sebbene suuna numerosa casistica, è necessarioattendere conferma per chiarire laprevalenza dei tumori della tiroide inbambini/adolescenti con TA. In alcu-ni casi, tuttavia, solo l’indagine cito-logica dopo agoaspirato è in grado didirimere i dubbi diagnostici.

TERAPIA

Nei pazienti con ipotiroidismoconclamato è indicata la terapia sosti-tutiva con levotiroxina (Tabella 2)alla dose di 5 μg/kg/die nei bambinidi 1-3 anni d’età, 4 μg/kg/die inquelli di 4-10 anni e di 3 μg/kg/die a10-16 anni. Al contrario però dell’i-potiroidismo congenito, la dose ini-ziale è inferiore a quella sopraindica-ta e andrà poi adattata monitorandoi valori del TSH fino a ristabilirlientro il range della normalità. Si pre-ferisce la somministrazione in un’u-nica dose al mattino a digiuno 20-30 min prima della colazione.L’emivita della tiroxina è di 7 gior-ni, ma sono necessarie circa 6 setti-mane per la normalizzazione delTSH e, pertanto, all’inizio dellaterapia, può essere utile il dosaggiodell’FT4, in quanto si normalizzaprima. In seguito il dosaggiodell’FT4 può essere utilizzato qualeindice di buona compliance al tratta-mento. È frequente, infatti, ilriscontro di normali valori di FT4

FIGURA 4

Figura 4 – Scansione sagittale lungo il lobo destro, con sonda lineare da 10 MHz. Si rileva diffusadisomogeneità parenchimale, con caratteristico pattern di ipervascolarizzazione della ghiandola,in bambina di 9 anni con tiroidite autoimmune.

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associati a elevati valori di TSH,fenomeno che induce al sospetto cheil paziente abbia assunto regolar-mente l’ormone solo pochi giorniprima del dosaggio, fatto che per-mette una normalizzazione dellatiroxinemia, ma non del TSH.

Nei pazienti con ipotiroidismosubclinico, l’utilità della terapiasostitutiva è tuttora un argomentocontroverso. Ciò in quanto manca sial’evidenza di un reale beneficio (20),sia l’evidenza di alterazioni chiara-mente riconducibili all’ipotiroidismonei pazienti non trattati. Inoltre,come sopra accennato, i dati disponi-bili, seppure scarsi, sulla storia natu-rale della TA in età pediatricamostrano come più della metà deipazienti rimanga o ritorni eutiroideaa 5 anni dalla diagnosi (17). Secondoalcuni (21), la terapia sostitutiva neipazienti con ipotiroidismo subclinicoavrebbe lo scopo di evitare i possibilieffetti dell’ipotiroidismo sugli organibersaglio. In tal senso, la ricerca si èindirizzata verso una possibile corre-lazione tra ipotiroidismo subclinicoed eventuali indici di rischio cardio-vascolare, neurocognitivo e suglieffetti sull’accrescimento. In realtà,l’ipotiroidismo subclinico, anche dilunga durata, nei bambini/ado-lescenti non ha ripercussioni sullacrescita staturale (17), non influenzala sfera cognitiva (22) e non sembraessere correlato a dislipidemia o ad

aumento dell’omocisteina serica, notifattori di rischio cardiovascolare.

Infine, la terapia con levotiroxinaè proposta da alcuni Autori permodificare la storia clinica dellamalattia, poiché sarebbe capace diridurre il gozzo e/o i livelli circolan-ti di AbTPO. Di recente è statodimostrato, infatti, che il trattamen-to riduce il volume del gozzo inbambini e adolescenti con TA ineutiroidismo o con ipotiroidismoconclamato (23, 24) e il volumedella tiroide e dei livelli circolantidi AbTPO e AbTG in adulti conTA in eutiroidismo (25).

CONCLUSIONI

La TA è una malattia cronicaautoimmune molto frequente, cheviene diagnosticata, spesso occasio-nalmente, a tutte le età. La diagnosiè semplice e si basa sugli esami dilaboratorio confermati dal quadroecografico, ma ancora tanto resta dachiarire per quanto riguarda la pato-genesi, la genetica, l’autoimmunitànon tiroide-specifica spesso associa-ta. Altro aspetto ancora controversoriguarda l’opportunità della terapianei casi con ipotiroidismo subclini-co, nonché l’assoluta dimostrazioneche la levotiroxina sia veramentecapace di modificare la storia clinicadella TA, impedendo la progressione

in ipotiroidismo conclamato. Solostudi longitudinali per un periodosufficientemente lungo saranno ingrado di chiarire i tanti problemiancora aperti.

TABELLA 2

Nome commerciale Eutirox (Bracco) compresse da 25, 50, 75, 100, 125 e 150 μgTiracrin (Geymonat) compresse da 100 μgTirosint (Amsa) compresse da 50 e 100 μg (senza lattosio)

Proprietà farmacocinetiche Viene rapidamente assorbita in modo incompleto nel tratto superiore dell’intestino tenue. Il legame con le proteine plasmaticheè quasi completo: la quota libera è di 0,05%. Viene metabolizzata per oltre l’80% mediante deiodinazione nei tessutiperiferici, una quota è metabolizzata nel fegato mediante coniugazione con glicuronidi e solfati ed escreta nella bile;infine una piccola quantità viene escreta immodificata

Effetti indesiderati Occasionalmente, specialmente all'inizio della terapia o in caso di iperdosaggio, possono presentarsi sintomi cardiaci qualidolore anginoso, aritmie, palpitazioni, e crampi muscolari. Sono possibili inoltre tachicardia, insonnia, diarrea, eccitabilità,cefalea, vampate di calore, sudorazione, debolezza muscolare e calo ponderale

Tabella 2 – La levotiroxina sodica.

SABRINA PILIA ET AL.

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