Innovativ Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Innovativ Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai PlatformTechnológiai Platform

Gyógyszerhatásossági munkaértekezletGyógyszerhatásossági munkaértekezlet

2008 november 262008 november 26

Lineáris vs. biomarker-támogatottLineáris vs. biomarker-támogatott gyógyszerfejlesztés gyógyszerfejlesztés

Tihanyi KárolyTihanyi KárolyFarmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási Farmakológiai és Gyógyszerbiztonsági Kutatási

FőosztályFőosztály

Richter Gedeon plcRichter Gedeon plc..

Klasszikus biomarker Klasszikus biomarker definiciódefinició

„„A characteristic that is objectively A characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacological responses processes, or pharmacological responses to a therapeutic intervention. „to a therapeutic intervention. „

Biomarkers Definitions Working Group (BDWG) NIH, Biomarkers Definitions Working Group (BDWG) NIH,

Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89-95, (2001)Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89-95, (2001) http://www.fda.gov./cdet/genomics/PGX_biomarkers.pdfhttp://www.fda.gov./cdet/genomics/PGX_biomarkers.pdf

Biomarker Biomarker validálás/kvalifikálásvalidálás/kvalifikálás

Az analitikai módszert validáljukAz analitikai módszert validáljuk A mért paraméter kvalifikáljuk egy, esetleg A mért paraméter kvalifikáljuk egy, esetleg

több funkcióra.több funkcióra. Pl. C-reaktiv protein mérést validáljuk Pl. C-reaktiv protein mérést validáljuk

ELISA, RIA kromatográfia etc. módszerrel ELISA, RIA kromatográfia etc. módszerrel és kvalifikáljuk szepszis, neopláziák, és kvalifikáljuk szepszis, neopláziák, gyulladás, etc biomarkerré.gyulladás, etc biomarkerré.

A biomarkerekA biomarkerek

riportálnakriportálnak prediktálnakprediktálnak modelleznek modelleznek (betegségmodellek, farmakokinetikai (betegségmodellek, farmakokinetikai

modellek) modellek)

képet alkotnakképet alkotnak helyettesítenek (kemény végpontokat) helyettesítenek (kemény végpontokat)

surrogate markereksurrogate markerek

Biomarkerek technológiai Biomarkerek technológiai platformok szerintplatformok szerint

„„Omics” platformokOmics” platformok TranscriptomicsTranscriptomics ProteomicsProteomics MetabonomicsMetabonomics

Képalkotó technológiák, Képalkotó technológiák, PET, SPECT, fMRI, MRI, MRS, luminescent PET, SPECT, fMRI, MRI, MRS, luminescent technicstechnics

Modellezés, platformtól függetlenülModellezés, platformtól függetlenül

Mi tekinthető Mi tekinthető biomarkernek?biomarkernek?

Mi a biomarker a preklinikai fejlesztésben?Mi a biomarker a preklinikai fejlesztésben?

Omikai platformhoz köthető adat? A valódi „omikák” Omikai platformhoz köthető adat? A valódi „omikák” technológiához kötöttek: transzkriptomika, technológiához kötöttek: transzkriptomika, proteomika, metabono/bolomika. A „fashionomics” = proteomika, metabono/bolomika. A „fashionomics” = functionomics= cellomics, kinomics, lipomicsfunctionomics= cellomics, kinomics, lipomics

Vagy az in vivo méréseket indikáló in vitro adatok Vagy az in vivo méréseket indikáló in vitro adatok általában? Receptorbiológia???általában? Receptorbiológia???

És a klinikai szakaszban?És a klinikai szakaszban?

A pontosság paramétereiA pontosság paraméterei

Accuracy, specificity, sensitivityAccuracy, specificity, sensitivity triád a triád a gyógyszerkutatás biomarkereinél hogyan gyógyszerkutatás biomarkereinél hogyan minősíthető?minősíthető?

A gyógyszerkutatás/fejlesztés A gyógyszerkutatás/fejlesztés szakaszaiszakaszai

Exploráció, target azonosítás, target Exploráció, target azonosítás, target validálásvalidálás

Hit to lead szakaszHit to lead szakasz Lead optimalizálásLead optimalizálás Fejlesztési kandidátus szelekcióFejlesztési kandidátus szelekció Preklinikai fejlesztésPreklinikai fejlesztés Klinikai kandidátus választásKlinikai kandidátus választás Klinikai szakaszKlinikai szakasz

A gyógyszerkutatás három A gyógyszerkutatás három biológiai lábabiológiai lába

Hatásosság Hatásosság (Farmakodinámia)(Farmakodinámia) Nemkívánt hatások Nemkívánt hatások (Toxikológia)(Toxikológia) Jelenlét a biológiai téridőben Jelenlét a biológiai téridőben

(Farmakokinetika)(Farmakokinetika)

Biomarkerek használata a Biomarkerek használata a preklinikai K+F-benpreklinikai K+F-ben

Mi lenne a célja a preklinikai biomarker Mi lenne a célja a preklinikai biomarker alkalmazásának?alkalmazásának? Humán hatékonyság (farmakodinámia)Humán hatékonyság (farmakodinámia)

• Modellez és prediktálModellez és prediktál Humán ártalmatlanság (toxikológia)Humán ártalmatlanság (toxikológia)

• Prediktál és riportálPrediktál és riportál Humánban jelenlétHumánban jelenlét

• Modellez és prediktálModellez és prediktál

Preklinikai farmakodinámiás Preklinikai farmakodinámiás biomarkerek ???biomarkerek ???

Target alapú szkrínelés-mi a szerepe Target alapú szkrínelés-mi a szerepe a biomarkernek ?a biomarkernek ?

Kiválasztás alapját képező biomarker Kiválasztás alapját képező biomarker vs. hatást mérő biomarker. vs. hatást mérő biomarker. Ugyanazon a pathway-en, v. Ugyanazon a pathway-en, v. egyében?egyében?

Toxikológiai biomarkerekToxikológiai biomarkerek

A farmakodinámiás biomarkerek A farmakodinámiás biomarkerek asszertivek a mechanizmus orientált asszertivek a mechanizmus orientált szűrésnek megfelelően.szűrésnek megfelelően.

A tox biomarkerek kizárásosak. A A tox biomarkerek kizárásosak. A szelekció nem a „sok targeten nem szelekció nem a „sok targeten nem toxikus” alapon történiktoxikus” alapon történik

Nagyon sok tox target lehet --Konvergáló Nagyon sok tox target lehet --Konvergáló pontok találása pl. „Hepatotoxicitás pontok találása pl. „Hepatotoxicitás biomarker”biomarker”

Toxikológiai biomarkerekToxikológiai biomarkerek

A jó tox biomarker magas prediktiv értékűA jó tox biomarker magas prediktiv értékű Szkrinbe iktathatóSzkrinbe iktatható Tox vizsgálatok (részben) kiválthatóak Tox vizsgálatok (részben) kiválthatóak

velevele Döntési pontok lehetnekDöntési pontok lehetnek

Toxicogenomics Toxicogenomics definitionsdefinitions

Toxicogenomics is a major breakthrough in Toxicogenomics is a major breakthrough in toxicology and combines genomwide toxicology and combines genomwide mRNA mRNA expressionexpression profiling with profiling with protein expression protein expression patternspatterns and and metabolite fingerprintsmetabolite fingerprints to to understand the role of drug-gene interactions in understand the role of drug-gene interactions in disease and disfunction.disease and disfunction.

Application of the knowledge of genes associated Application of the knowledge of genes associated with disease states to study the toxicology of with disease states to study the toxicology of chemical and physical agentschemical and physical agents

Carcinogenesis 2002, 23, 903-905Carcinogenesis 2002, 23, 903-905

Research Research Recommendations: Recommendations:

ToxicologyToxicology Omics” and mechanism of action and Omics” and mechanism of action and

dose-responsedose-response ••Link “omics” to traditional toxicology Link “omics” to traditional toxicology

endpointsendpoints ••Relevance of “omics” response to Relevance of “omics” response to

phenotype (adaptive/adverse phenotype (adaptive/adverse responses)responses)

•“•“Omics” and reduction of uncertainties Omics” and reduction of uncertainties with animal-human extrapolationwith animal-human extrapolation

Mechanizmus kutatásra kevéssé Mechanizmus kutatásra kevéssé használhatóak.használhatóak.

„„Signature” vagy „fingerprinting” Signature” vagy „fingerprinting” jelentőségű információk, oknyomozásra jelentőségű információk, oknyomozásra nehezen alkalmazhatóaknehezen alkalmazhatóak

Farmakokinetikai Farmakokinetikai biomarkerekbiomarkerek

Famakokinetika modellezése Famakokinetika modellezése enzimkinetikávalenzimkinetikával

Megfelelő scaling faktorokkal jó prediktiv Megfelelő scaling faktorokkal jó prediktiv értékűértékű

Szkrínelésre is alkalmas modellező Szkrínelésre is alkalmas modellező biomarkerbiomarker

Kinetikai hátterű kihullások száma Kinetikai hátterű kihullások száma csökkentcsökkent

Mit várunk a Mit várunk a biomarkerektől?biomarkerektől?

Új targetek validálásátÚj targetek validálását Nagyteljesítményű szűrés javulásátNagyteljesítményű szűrés javulását Lead azonosítás pontosításaLead azonosítás pontosítása Fejlesztési jelölt kiválasztásaFejlesztési jelölt kiválasztása Klinikai hatékonyság/toxicitás riportáló v. Klinikai hatékonyság/toxicitás riportáló v.

prediktáló markerei, surrogate endpointsprediktáló markerei, surrogate endpoints

Fajon belül (is) létező Fajon belül (is) létező probléma:probléma:

„…„…changes in genes and proteins do changes in genes and proteins do not always reflect changes in not always reflect changes in biological function, so it is difficult to biological function, so it is difficult to identify mechanisms and establish identify mechanisms and establish cause and effect using these cause and effect using these techniques alone.”techniques alone.”

Modern Drug Discovery (2004) Aug. p 34-Modern Drug Discovery (2004) Aug. p 34-3838

Fajon belül (is) létező Fajon belül (is) létező probléma:probléma:

a gén-funkció irányba mutató grádiens nagyon a gén-funkció irányba mutató grádiens nagyon gyenge korrelációt mutat a vélhetően őt gyenge korrelációt mutat a vélhetően őt meghatározó paraméterrelmeghatározó paraméterrel

A transzkriptom és a proteom változásai csak A transzkriptom és a proteom változásai csak kb. 0,4 korr. koefficienst mutatnak.kb. 0,4 korr. koefficienst mutatnak.

A proteom változásai nem szükségszerűen A proteom változásai nem szükségszerűen jelennek meg a metabonomban jelennek meg a metabonomban

Gyakran nem a sebesség-meghatározó lépés Gyakran nem a sebesség-meghatározó lépés kapacitása változik !!!kapacitása változik !!!

Metabolic Profiling,Metabolic Profiling, ed.G.G.Harrigan, p72, 2004ed.G.G.Harrigan, p72, 2004

„…„… there is only a 0.4 correlation there is only a 0.4 correlation between global mRNA and protein between global mRNA and protein expression..”expression..”

Mi az értelme?Mi az értelme?

Van-e „trade-in value” a biomarkernek?Van-e „trade-in value” a biomarkernek? Ha nincs, csupán a „safe harbour” koncepciót Ha nincs, csupán a „safe harbour” koncepciót

szolgáljaszolgálja Ki hagyja jóvá a kvalifikált és validált Ki hagyja jóvá a kvalifikált és validált

biomarkereket?biomarkereket? Gyorsítja-e a fejlesztést, olcsóbban jobb Gyorsítja-e a fejlesztést, olcsóbban jobb

molekulák szelekciója megvalósul-e?molekulák szelekciója megvalósul-e? Ha nincs hatóságilag jóváhagyott biomarker, Ha nincs hatóságilag jóváhagyott biomarker,

a meggyőződés alapján bárki pozitivan a meggyőződés alapján bárki pozitivan használhatja.használhatja.

Interspecies problémákInterspecies problémák

Patkány biomarker kiválthatja a patkány Patkány biomarker kiválthatja a patkány toxikológiát, de prediktiv értékű-e a humán toxikológiát, de prediktiv értékű-e a humán toxikológiai hatásokra? A kemény toxikológiai hatásokra? A kemény végpontok prediktivitása egyelőre végpontok prediktivitása egyelőre nagyobb.nagyobb.

Transzlációs problémákTranszlációs problémák

Inter-species problémaInter-species probléma

A preklinikai biomarker kutatások/fejlesztések A preklinikai biomarker kutatások/fejlesztések patkányra koncentrálnak.patkányra koncentrálnak.

Az anyagcsere folyamatok regulációja, a Az anyagcsere folyamatok regulációja, a génexpresszió szabályozása, jelentősen eltérhet génexpresszió szabályozása, jelentősen eltérhet az egyes fajok között.az egyes fajok között.

A transzlációs medicina/rendszer biológia A transzlációs medicina/rendszer biológia legalább akkora kihívás, mint a biomarker legalább akkora kihívás, mint a biomarker generálás. A transzlációs probléma nem csak a generálás. A transzlációs probléma nem csak a biomarkerekre vonatkozik, hanem a szilárd biomarkerekre vonatkozik, hanem a szilárd végpontokra isvégpontokra is

Platformok problémájaPlatformok problémája

Melyik platform a célravezető? Esetleg a Melyik platform a célravezető? Esetleg a platformok integrált alkalmazása?platformok integrált alkalmazása?

Chip olvasó+ PCRChip olvasó+ PCR Proteomikai eszköztárProteomikai eszköztár Metabonomikai nagyműszeres eljárásokMetabonomikai nagyműszeres eljárások

• NMR, LC-MS, kapcsolt technikák.NMR, LC-MS, kapcsolt technikák.

Integrált platformok, integrált adatokIntegrált platformok, integrált adatok Platformok drágákPlatformok drágák

Ideális állapot: Humán preklinikai Ideális állapot: Humán preklinikai biomarkerek humán hatékonyságra és biomarkerek humán hatékonyságra és ártalmatlanságraártalmatlanságra

Reális állapot: patkány biomarkerek Reális állapot: patkány biomarkerek patkány toxicitásra a helyes transzláció patkány toxicitásra a helyes transzláció reményébenreményében

State of the art..State of the art..

Technológiák tökéletesedtek minden platformon, Technológiák tökéletesedtek minden platformon, kevesebb reprodukálhatósági probléma van kevesebb reprodukálhatósági probléma van ((MAQCMAQC project, project, MicroArray Quality Control)MicroArray Quality Control)

Súlyos értelmezési problémák merültek fel, Súlyos értelmezési problémák merültek fel, tovább tudunk-e lépni a „signature” vagy tovább tudunk-e lépni a „signature” vagy „fingerprint” értelmezéstől?„fingerprint” értelmezéstől?

A rendszerbiológia segítségével talán igen, de a A rendszerbiológia segítségével talán igen, de a fajspecifitás továbbra is probléma marad fajspecifitás továbbra is probléma marad

Jelenlegi keresztmetszetJelenlegi keresztmetszet Klinikai biomarkerek a terápiás hatékonyság Klinikai biomarkerek a terápiás hatékonyság

előrejelzése. előrejelzése. Több nagy kudarc Több nagy kudarc atorvastatin+ torcetrapib), vagy (simvastatin+ atorvastatin+ torcetrapib), vagy (simvastatin+ ezetimibe) alapvető értelmezési ezetimibe) alapvető értelmezési problémák.problémák.

Preklinikai biomarkerek,Preklinikai biomarkerek, csak a próbálkozás csak a próbálkozás szintjén léteznek a gyakorlatban. EMEA és szintjén léteznek a gyakorlatban. EMEA és FDA kb 7-8 biomarkert hagyott jóvá a vese FDA kb 7-8 biomarkert hagyott jóvá a vese és máj toxicitás jelzéséreés máj toxicitás jelzésére..

ProblémákProblémák

Nincs „trade in value”Nincs „trade in value” Fingerprinting, alig van biológiai Fingerprinting, alig van biológiai

vertikalitásvertikalitás Platformok sokasága, nehéz megközelítésPlatformok sokasága, nehéz megközelítés Nem elég erős a „go/no go” döntésekhezNem elég erős a „go/no go” döntésekhez Transzlációs problémákTranszlációs problémák

TeendőkTeendők

Platformok egységesítése, technológiai javulásPlatformok egységesítése, technológiai javulás Rendszerbiológiai megértésRendszerbiológiai megértés Prediktiv érték növelésePrediktiv érték növelése Interspecies problémák megközelítéseInterspecies problémák megközelítése Új elvek (pl. primer human kulturák) humán Új elvek (pl. primer human kulturák) humán

használata a prediktiv tox markerekhez is (PK-használata a prediktiv tox markerekhez is (PK-ban PD-ben már vannak)ban PD-ben már vannak)

Adatbázisok és hozzáférés biztosításaAdatbázisok és hozzáférés biztosítása Esettanulmányok deduktiv elven Esettanulmányok deduktiv elven

visszanyomozvavisszanyomozva

Klinikai farmakodinámiás Klinikai farmakodinámiás biomarkerekbiomarkerek

FDA proposal: ‘…a surrogate endpoint or FDA proposal: ‘…a surrogate endpoint or marker is a marker that is used in marker is a marker that is used in therapeutic trials as therapeutic trials as a substitute for a a substitute for a clinical meaningful endpointclinical meaningful endpoint.’.’

Klinikai szakasz biomarkereiKlinikai szakasz biomarkerei

Megfelelő „surrogate markers” vagy Megfelelő „surrogate markers” vagy „endpoints” nem áll mindig rendelkezésre. „endpoints” nem áll mindig rendelkezésre.

A megbizhatóság kritikussá vált néhány A megbizhatóság kritikussá vált néhány újabb vizsgálat függvényébenújabb vizsgálat függvényében

Drug markers questionedDrug markers questioned Nature 452, 510-511 (2008)Nature 452, 510-511 (2008)

Regulatory bodies such as the FDA in Regulatory bodies such as the FDA in some cases allow drugmakers to bypass some cases allow drugmakers to bypass long-term safety studies, and conditionally long-term safety studies, and conditionally approve a drug based on small studies approve a drug based on small studies using a surrogate marker, on the basis using a surrogate marker, on the basis that future studies will be done to that future studies will be done to establish its clinical efficacy and safety. establish its clinical efficacy and safety. The fear here is that unanticipated side The fear here is that unanticipated side effects are missed. effects are missed. “Wait long enough, “Wait long enough, and you’re going to find that all surrogates and you’re going to find that all surrogates eventually fail due to these off-target eventually fail due to these off-target effects,”effects,”

Vytorin, amikor a biomarkerek Vytorin, amikor a biomarkerek disszociálnakdisszociálnak

…………..a double-blind, randomized, 24-month triala double-blind, randomized, 24-month trial comparing the effects of simvastatin either with comparing the effects of simvastatin either with placebo or with ezetimibe in 720 patients with placebo or with ezetimibe in 720 patients with familial hypercholesterolemia. familial hypercholesterolemia. As expected, the As expected, the combination of ezetimibe and simvastatin proved combination of ezetimibe and simvastatin proved better than simvastatin alone at reducing better than simvastatin alone at reducing cholesterol. cholesterol.

But to much surprise, the combination failed to But to much surprise, the combination failed to change a biomarker (the growth of fatty plaques in change a biomarker (the growth of fatty plaques in the arteries) any differently than the statin alone, the arteries) any differently than the statin alone, despite dramatic decreases in decreases in levels despite dramatic decreases in decreases in levels of LDL-cholesterol and another biomarker (C-of LDL-cholesterol and another biomarker (C-reactive protein),reactive protein), where the combination shined where the combination shined compared to the statin alone.compared to the statin alone.

When biomarkers fail…When biomarkers fail… High density lipoproteins (HDL) protect High density lipoproteins High density lipoproteins (HDL) protect High density lipoproteins

(HDL) protect against cardiovascular disease(HDL) protect against cardiovascular disease

A novel mechanism for raising HDL levels is to inhibit a protein knownA novel mechanism for raising HDL levels is to inhibit a protein known as as CETP.CETP. This protein transfers cholesterol from the protective HDL This protein transfers cholesterol from the protective HDL fraction to the harmful LDL fraction. Thus, fraction to the harmful LDL fraction. Thus, inhibiting CETP retainsinhibiting CETP retains cholesterol in the protective HDL.cholesterol in the protective HDL.

Torcetrapib is a drug that inhibits CETP and had been shown inTorcetrapib is a drug that inhibits CETP and had been shown in humans to humans to raise the level of HDL cholesterol and lower that of LDLraise the level of HDL cholesterol and lower that of LDL cholesterolcholesterol..

Studies Studies in rabbitsin rabbits have shown that inhibiting CETP with torcetrapib have shown that inhibiting CETP with torcetrapib protects against atherosclerosis.protects against atherosclerosis.

The ILLUMINATE trial was designed to test the hypothesis thatThe ILLUMINATE trial was designed to test the hypothesis that inhibiting CETP with torcetrapib would also protect againstinhibiting CETP with torcetrapib would also protect against cardiovascular disease in humans.cardiovascular disease in humans.

A biomarkerek használata a A biomarkerek használata a gyógyszerkutatás/ fejlesztésben gyógyszerkutatás/ fejlesztésben hasznosságuknak és hasznosságuknak és hozzáférhetőségüknek függvénye, ami ma hozzáférhetőségüknek függvénye, ami ma még csekély. még csekély.

Itt a vége, Itt a vége, Köszönöm a figyelmetKöszönöm a figyelmet