Thyreoidea og svangerskapet.

v/

Bjørn G. Nedrebø

2 hovudesystem influerer på thyroideastatus tidleg i svangerskapet:

1) Hypothalamiske/hypofyse/thyroidea feedbacksystemet

2) Uteroplancentale system

2 hovudesystem influerer på thyroideastatus tidleg i svangerskapet:

1) Hypothalamiske/hypofyse/thyroidea feedbacksystemet

2) Uteroplancentale system

TRH ( thyrotropin-releasing hormone)

TSH = thyrotropin (thyroid-stimulating hormone)

T3

T4

(de-jodinering)

Negativ feed-back

(80%)

2 hovudesystem influerer på thyroideastatus tidleg i svangerskapet:

1) Hypothalamiske/hypofyse/thyroidea feedbacksystemet

2) Uteroplancentale system

Utero-placentale eining

østrogen vekstfaktorer

hormoner

næring

oksygen

Maternal thyroideaforstyrrelse Svangerskapskomplikasjoner ?

Thyroideaforstyrrelse i svangerskapet vs svangerskapskomplikasjoner :

Årsak eller «confounding»????

Ref Laurberg et al 2013

D3

hCG

Utero-placentale eining

østrogen vekstfaktorer

hormoner

næring

oksygen

Maternal thyroideaforstyrrelse Svangerskapskomplikasjoner ?

Thyroideaforstyrrelse i svangerskapet vs svangerskapskomplikasjoner :

Årsak eller «confounding»????

Ref Laurberg et al 2013

D3

hCG

Utero-placentaleining

østrogen vekstfaktorer

hormoner

næring

oksygen

Maternal thyroideaforstyrrelse Svangerskapskomplikasjoner ?

Thyroideaforstyrrelse i svangerskapet vs svangerskapskomplikasjoner :

Årsak eller «confounding»????

Ref Laurberg et al 2013

D3

hCG

Hypofysen

Syncytiotrofoblast

Gl.

thyreoidea

Corpus

luteum

T4 og

T3

TSH hCG

+ + +

HOMOLOGI

HOMOLOGI

TSH-reseptor hCG-reseptor

-

666 friske kvinner mellom 6 –20

graviditetesveke

Kvinne f. 1970

4. gongs fødande, 3 tidlegare svangerskap, siste fødsel 2003.

No amenore 18 veker og 2 dagar. Fleire USG pga vaginalblødningar.

USG viste no cystisk hygrom. Kariotype 45 XO (Turner)

Svangerskapsavbrot. Ingen hpldepunkt for blæremola el. choriocarcinom

.

.

.

.

.

. . Normalkurve for hCG

(øvre grense)

4 6

8

10 12 1

6

18 19

hCG IE/L

291000

500000

800000

.

FT4

pmol/l

38

>77

svagerskapsavbrot

sv.

veker

Burrow et al NEJM 1994

embryogenese

Jod hos mor avgjerande for normal thyroideastatus

hos både mor og barn. Jod er også viktig i ammeperioden

WHO rår til 250µg dagleg under graviditet og amming

Jodkjelder i kosten vår

• saltvannsfisk

• melk

• ost

• jodert salt: (0,005 mg (5 g) jod pr gram salt)

• Vekster/dyr frå havet

Dagsbehov for jod er 150 – 200g dagleg (250 for gravide)

Dagleg inntak av salt er ca 10 g

UL =Tolerable Upper Intake Level

gjennomsnitt 136 176

Aktuelle blodprøvar:

TSH = thyrotropin

fT4 = fritt thyroxin

T4 = total T4

T3 = total T3

fT3= fritt trijodothyronin

TG-Ab = antistoff mot thyroglobulin

TBG = thyroxin-bindande globulin

TPO-Ab = antistoff mot thyreoperoxidase

TRAS el. TRAb = TSH –reseptor antistoff

Fritt vs total

Total T4/T3 x1,5 ref.verdi av ikke-gravide

Årsaker: 1) TBG aukar sekundært til østrogenauke –start ca veke 6

2) hCG.stimulering

3) D3 dejodinase –høg i utero-placentale eining tidleg i svangerskapet

- medfører at T4 dejodinert til rT3 som er inaktivt

Total T4/T3 x 1,5 ref.verdi av ikkje-gravide

ref. Glinoer et al. Growth Hormone

&IGF Res. 2003

Hypothyreose hos gravide:

1) 1-2 % står på thyroxin ved start av graviditet

- tidlegare radikal behandling for hyperthyreose

- AITD (autoimmune thyroid disease)

2) 2-3 % påvist for høg TSH hos elles tidlegare friske

3) 5-6 % har AITD med normal TSH og fT4,

derav ca. 20 % får TSH > 4 i løpet svangerskapet

Definisjonar:

1) Hypothyreose : TSH over ref.verdi og fT4 under ref.verdi

2) Subklinisk hypothyreose: TSH over ref. verdi, men fT4 innafor.

3) Hypothyroxemi : TSH innafor ref. verdi, men fT4 i nedre (10 pct)

eller under ref. verdi.

4) (Kronisk) Autoimmun thyreoidea sjukdom (AITD): Påvist

thyreoideaantistoff (antistoff mot thyroglobulin (TG-Ab),

antistoff mot thyroperoxidase (TPO-Ab), TSH –reseptor

antistoff (TRAS, TRAb) – med normal/patologisk TSH og/el.

fT4)

5) Hyperthyreose/subklinisk hyperthyreose: TSH og/fT4 motsatt

som ved hypo-/subklinisk hypothyreose

Kliniske problemstillingar i svangerskapet

1) Ny-diagnostisert hypothyreose

2) Kjent hypothyreose – behandling under svangerskapet

3) Sub-klinisk hypothyreose – behandling?

4) Hypothyroxemi – behandling med thyroxin?

5) Antistoff-positiv (AITD) – kva betyr det?

7) Screening av gravide?

6) Hyperthyreose

Kvifor viktig å behandle hypothyreose

1) Mor:

- Anemi

- Cardial dysfunksjon

- Pre-eklamsi

- Placentaruptur

2) Foster:

- mental retardasjon

- prematurt/låg fødselsvekt

- malformsjon

- intrauterin død

-perinatal død

Abalovich et al Thyroid 12:63, 2002

Hypothyreote pasientar

under behandling

Behandling av ny-diagnostisert hypothyreose:

L-T4 straks – 2-3 første dagane: dose sv. til 2-3x

vedlikeholdsdose – kontroll etter 2-3 veker

Pasientar som står på L-T4 ved start av graviditet:

-forventa doseauke på ca 30% (50), mest hos tidlegare kir/J*-beh

-ideelt blodprøve så tidleg som mulig, seinare i veke 8-12

-og med ca 8 vekers mellomrom

OBS! tidlegare GRAVES pasientar, må få tatt TRAS seinast

i veke 21, evt kontroll seinare ut frå TRAS-verdi (x 3 ref.verdi ?)

Kontrollprøvar er TSH og fT4

MÅL: TSH i nedre normalområde: 0.5-2 mU/L (<2,5)

NB ikke grunnlag for å diskutere svangerskapsavbrudd

Sub-klinisk hypothyreose – Når behandla?

(Subklinisk hypothyreose: TSH over ref. verdi, men fT4 innafor. )

ALLE ! ? GRAVIDE SKAL BEHANDLAST med L-T4

Hypothyroxemi : TSH innafor ref. verdi, men fT4 i nedre (10 pct)

eller under ref. verdi.?

?

Studie/år Land N= AITD

%

Abort % P-

verdi

Studiepopulasjon

Ab + Ab-

Stagnaro-

Green/1990

USA 552 19.6 17

vs

8.4 0.011 uselektert

Glinoer/199

1

Belgia 726 6.2 13.3 3.3 <0.00

5

uselektert

Kutteh/1999 USA 900 20.8 22.5 14.5 0.01 > 2 påfølgjande

abortar

Muller Nederlan

d

173 14.0 33.0 19.0 0.29 assistert

graviditet

Bussen/200

0

Tyskland

48 30.6 54.2 8.3 0.002 3 IVF

forsøkTyskland

Diverse studier som viser samanheng mellom AITD og fostertap (normal TSH og fT4)

Mekanisme(r) bak samanhengen mellom AITD og fostertap

(kunn hypoteser)

-sirkulerande thyreoidea antistoff reflekterer auto-immun ubalanse

- tross euthyroidisme kan det vera lett thyroideamangel og/eller

nedsatt evne hos thyroideakjertel til å respondere på auka behov

- kvinner med AITD blir gravide noko eldre - i snitt 3-4 år

- AITD er assosiert med endometriose

Har ein noko å tilby?

Kun ei lita prospektiv studie (ingen randomisering) kan tyde på

effekt av thyroxin hos kvinner med fleire abortar og AITD

Screening av gravide

E. Fliers og W.M. Wiersinga uttalte juni 2003:

”However, at present it is unclear when such screening should

take place, which screening test should be used, and what the

benefit of therapeutic intervention is in terms of

neuropsychological outcome. At present, screening seems not

warranted, but we would advocate case finding of (subclinical)

auto-immune hypothyroidism in certain risk groups (e.g.,

positive family history for auto-immune thyroid disease, or

presence of type 1 diabetes mellitus) since treatment in these

cases is warranted”

Risikogrupper:

a) tidlegare thyreoideaproblem

b) andre autoimmune sjukdomar (DM type 1, perneciøs anemi,

vitiligo, rheumatiske sjukdomar, +++)

c) positiv familiehistorie på thyreoideadysfunksjon

d) tidlegare fostertap/perinatal død og problem i svangerskap

d) hatt problem med å verta gravid/el. assistert graviditet?

Hyperthyroidsime og svangerskap

Graviditets hCG-assosiert thyrotoksikose

Graves sjukdom – insidens 1.1500-2000

Knutestruma/adenom

Thyroiditt

Hypofysen

Syncytiotrofoblast

Gl.

thyreoidea

Corpus

luteum

T4 og

T3

TSH hCG

+ + +

HOMOLOGI

HOMOLOGI

TSH-reseptor hCG-reseptor

-

Graviditets hCG-assosiert thyrotoksikose

Graviditets hCG-assosiert thyrotoksikose

Supprimert TSH i 1. trimester forekjemi i 15-20% av alle svangerskap

Kan skilles frå Graves sjukdom via:

a) ikkje-autoimmun

b) ikkje struma (utover det ein kan sjå hos gravide)

c) vanlegvis mindre klinikk

e) hyperemesis

a) normalisering i 1. evt start av 2. trimester

Behandling?

Dersom diagnosen er sikker, vanlegvis ikkje behandling ved frittT4 < 40 pmol/l

Graves sjukdom (1)

2 situasjonar:

1) Aktiv sjukdom (0,2% av gravide)

– nydiagnostisert el. under ATD-behandling

- fertile kvinner under behandling

må få informasjon om graviditet og ATD/radiojodbeh.

2) Gravide med tidlegare Graves sjukdom som er behandla (Radiojod/Kirurgisk)

Ad 1 Aktiv sjukdom)

Medikamentell behandling, sjeldan kirurgisk

PTU er 1.hands prep. i 1.trimester

Karbimazol i 2. og 3. trimester

har vist å gi ?

1) aplasia cutis (skallen)

2) omphalocele

2 )esofageal atresi

Treatment of Graves´ Disease with Antithyroid Drugs in the First

Trimester of Pregnancy and the Prevalence of Congential Malformation

Yoshihara et al. Ito Hospital Japan (JCM 2012)

6744 kvinner

5967 med levende barn

2065 tidlegare Graves,

behandling 1.trimster.

Kontrollgruppe

1426 MMI 1578 PTU Anna beh.

Resultat Yoshihara et al

Antal og prevalens av malformasjon

Kontroll MMI PTU Alle

Total 1906 1231 1399 5997

Malformasjon OR (95%CI)

40 (2,1%) 1

50 (4,1%) 2,28(1,54-3,33)

26 (1,9%) 0,66 (0,41-1,03)

152 (2,5%)

omphalocele 0 6 (12%) 0 8

omphalomesenterial 0 7 (14%) 0 8

aplasia cutis 0 7 (14%) 0 9

Esophageal atresi 0 1 0 (angitt overhypighet med MMI i andre studier)

Størst risiko : Aplasia cutis veke 10-15

omphalocele opptil veke 8

omphlocele

omphalocele

Aplasia cutis

Aplasia cutis

Graves sjukdom (1)

2 situasjonar:

1) Aktiv sjukdom (0,2% av gravide)

– nydiagnostisert el. under ATD-behandling

- fertile kvinner under behandling

må få informasjon om graviditet og ATD/radiojodbeh.

2) Gravide med tidlegare Graves sjukdom som er behandla (Radiojod/Kirurgisk)

Ad 1 Aktiv sjukdom)

Medikamentell behandling, sjeldan kirurgisk

PTU er 1.hands prep. i 1.trimester

Karbimazol i 2. og 3. trimester

har vist å gi ?

1) aplasia cutis (skallen)

2) omphalocele

2 )esofageal atresi

Behandlingsmål:

Lågast mogleg dose (ALDRI BLOKKERANDE BEHANLING)

FT4 i øvre referanseområdet

Forsøk på seponering i 3.trimester

Følg TRAS

FDA har klassifisert medikamentene i klasse D (store fare) pga fare for fatal hypothyroidsiem

Graves sjukdom (2)

Ad 2) Gravide med tidlegare Graves sjukdom som er radiojod/(kir.)behandla

Nokre av desse kan ha høg TRAS (TSH-reseptorantistoff – IgG-antistoff)

Ta TRASS i veke 21, seinare ved høge (x3 ref. verdi)verdier:

- må ein undersøkje fosteret mhp thyretoksikose (hj.frekves > 160 siste 15 veker)

- evt behandle mor med thyreostatika

Figure 1 Variations in TSH-receptor antibodies in serum after randomly assigning patients with Graves' hyperthyroidism to radioiodine (n=36; radioiodine was only given to patients

being ≥35 years of age), surgery (n=47), or medical therapy (n=48).

Laurberg P et al. Eur J Endocrinol 2008;158:69-75

© 2008 Society for Endocrinology

Postpartum thyreoidit

– Forekomst hos 6-7 %

– Opptrer 6-12 uker postpartum

– TPOas disponerer 80% +

– Hyper med etterfølgende hypofunsjon 40%

– Hyperfunksjon 40%

– Hypofuksjon 20%

– Struma lite alle?

– Euthyreot etter 6-12 mnd.

– Hypothyreose 20-25 % etter 3-5 år

Graviditet og thyroidea

1) Pasientar som står på Thyroxin-Na må vanlegvis auke dosen

under graviditet (30-(50 %)) – TSH <2,5! FT > 12?.

2) Subklinisk hypothyreose hos gravide skal ALLTID (?)

behandlast

3) Lav/supprimert TSH og høg FT4 (~ 40) er ”vanleg” i første

trimester (HCG-stimulering).

4) Pasientar som er (J*)behandla for Graves sjukdom og vart gravide,

må få målt TRAS (TSH-reseptorantistoff) i veke 21 (evt seinare).

5) Behandling av hyperthyreose er sjukehusoppgåve