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Thrombotische Mikroangiopathien: Pathophysiologie ... · PDF file1 Dr.med. Ralph Wendt. Abteilung Nephrologie. Klinik für Infektiologie, Tropenmedizin, Nephrologie und Rheumatologie

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  • 1

    Dr. med. Ralph WendtAbteilung Nephrologie

    Klinik fr Infektiologie, Tropenmedizin, Nephrologie und RheumatologieKlinikum St. Georg, Leipzig

    Thrombotische Mikroangiopathien Pathophysiologie, Differentialdiagnosen und Therapie

    DE/AT/UNB-a/18/0028

  • 2

    conflict of interest

    lecture fees / advisory board honaria / travel grants:

    Alexion, Ablynx

  • 3

    Platelet consumption

    Mechanical haemolysisBlood clotting

    Vessel occlusionInflammation

    Ischaemia

    Systemic multi-organ complications

    Clinical consequences:

    Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18:2457-60; ; Licht C et al. Blood 2009 114:4538-45; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361:1676-87

    Endothelial cells: - Activation - Swelling and disruption

    Platelets:- Activation- Aggregation

    Leukocytes:- Activation

    Red cells:-Haemolysis

    Uncontrolledcomplement

    activation on cells

    Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

  • 4

    J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012

    Differentialdiagnose der TMA

  • 5

    Fragmentozyten

    https://www.sysmex.de/fileadmin/media/f101/Xtra/Themenblaetter/Xtra_01_2017_Card_Fragmentozyten.pdf

  • 6

    J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012

    Differentialdiagnose der TMA

  • 7

    VW-Multimere und ADAMTS13

    7

    http://what-when-how.com/acp-medicine/platelet-and-vascular-disorders-part-2 Sadler. PNAS Sept 3, 2002, vol. 99, no. 18

    http://what-when-how.com/acp-medicine/platelet-and-vascular-disorders-part-2
  • 8

    ADAMTS13ADisintegrinAndMetalloprotease with aThromboSpondin type 1 motif, member13

    2 Mglichkeiten der ADAMTS13 Defizienz

    Erworbene Form der TTP aTPP

    Autoimmune FormAntikrper gegen ADAMTS13

    Angeborene Form der TTPUpshaw Schulman Syndrom

    Mutation im ADAMTS13 GenAutosomal rezessiv vererbt

    de Groot R, et al. Blood 2009;113:5609-16.

  • 9

    Hufigste Symptome der TTP

    modified: http://www.understandingttp.com/patient/resources/5-signs-ttp/

    Symptom Hufigkeit

    1. Gastrointestinal symptoms (abdominal pain, nausea andvomiting)

    39-69 %

    2. Headache and / or confusion or stroke-like symptoms 66-71 %

    3. Fatigue 63 %

    4. Skin bleeding purpura and petechiae 39-54 %

    5. Dyspnea (shortness of breath, especially on exertion 29 %

  • 10

    aTTP USS

    ADAMTS13 < 5 % < 5 %

    ADAMTS-Inhibitor nachweisbar Nicht vorhanden

    Therapie PEX; Imunsuppression, Caplacizumab

    Plasmainfusionen rhADAMTS13

    Joly BS, et al. Blood 2017;129:2836-46.; Laurence J, et al. Clin Adv Hematol Oncol 2016;14 Suppl 11:2-15.; Cablivi Fachinformation 2018

    Unterschied zwischen aTTP und cTTP (USS)

  • 11

    Es ist unklar, was genau die TTP triggert zahlreiche Fakoren spielen eineRolle:

    Zustnde oder Erkrankungen, wie z.B. Schwangerschaft, Krebserkrankungen, HIV, Systemischer Lupus erythematodes und vor allemInfektionen aller Art

    Medizinische Prozeduren wie chirurgische Eingriffe oder Transplantationen

    Medikamente, insbesondere Chemotherapeutika, strogene, CyA, Clopidogrel, Ticlopidin etc.

    In der Mehrzahl der Flle kann kein Trigger sichereruiert werden.

    Trigger einer akuten aTTP

    Joly BS, et al. Blood 2017;129:2836-46.

  • 12

    TTP Plasmic score

    angepasst aus: Jamme et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e148 Bendapudi et al., Lancet Haematol. 2017;4(4):e157

    Variables Points*

    Platelet count < 30 x 109 per L 1

    Hemolysis variable 1

    No active cancer 1

    No history of solid-organ or stem-cell transplant 1

    MCV < 90 fL 1

    Creatinine < 2.0 mg dL 1

    INR: International Normalizes ratio: MCV: Mean corpuscular volume. Reticulocyte count > 2.5%, or haptoglobin undetectable, or indirect bilirubin > 2,0 mg/dL

    Score RiskCategory

    Risk of severeADAMTS13

    deficiency (10%)

    0-4 Low 4,3 %

    5-6 Intermediate

    56,8 %

    7 High 96,2 %

    Devrivation cohort(n=200)

    Internal validationcohort (n=150)

    Externalvalidation

    cohort (n=146)

    0-4 0/84 (0%) 0/89 (0%) 2/47 (4%)

    5 2/44 (5%) 3/32 (9%) 6/25 (24%)

    6 or 7 58/72 (81%) 18/29 (62%) 61/74 (82%)

    Data are number of individuals with ADAMTS13 activity of 10% or less/total number of individuals with that score (%)

  • 13

    Hohe Thrombozytenzahlen (>30,000 mm3) und S-Kreatininwerte (>150200 mol/l) schlieen die Diagnose einer schweren ADAMTS13-Defizienz (TTP) nahezu aus

    *Erwachsene Patienten Coppo P et al. PLoS ONE 5(4): e10208. doi:10.1371 Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012 Nov;8:643657.

    Patientencharakteristika*

    ADAMTS13defizient

    n=160

    (Standardabweichung)

    ADAMTS13messbar

    n=54

    (Standardabweichung)

    p-Wert

    Thrombozytenzahl, 109/l 17,4 (14,2) 66,6 (49,3)

  • 14

    aTTP aktuelle Therapieprinzipien

    Entfernt vWF-Multimere

    Entfernt Autoantikrper gegen

    ADAMTS13

    Zufuhr von ADAMTS13

    Plasmapherese

    Hemmt die Bildung der

    Autoantikrper gegen

    ADAMTS13

    ImmunsuppressionSteroide u./o. Rituximab

    Die Therapie basiert auf 2 Sulen

    Aber: Mortalitt 10-20%, refraktre Verlufe, hufige Exacerbationen

    CaplacizumabScully M, et al. Br J Haematol 2012;158:323-35.

  • 15

    Therapie der aTTP

    15

    Georg JN and Cuker A. Acquired TTP: Initial treatment. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed 01.09.2018)

  • 16

    Caplacizumab bei aTTP

    16

    Veyradier, NEJM 374;6, Feb 11, 2016

  • 17

    J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012

    Differentialdiagnose der TMA

  • 18

    Shiga-Toxin-bildende E. coli (STEC)

    Menne et al., Internist 2012 53:14201430

  • 19

    STEC-HUS

    Trachtman, H. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, 658669 (2012)

    Bei Kindern: 5-10% mit STEC-Enteritis entwickeln ein STEC-HUS

  • 20

    Ausschluss eines Verotoxins

  • 21

    J. Laurence: Clinical Advances in Hematology & Oncology Vol 10, Issue 10, Suppl 17 Oct 2012

    Differentialdiagnose der TMA

  • 22

    Noris, M. et al. Nat. Rev. Nephrol. 8, 622633 (2012)

    Complementsystem in TMA

  • 23

    System Signs / symptoms Number (%) of patients with complication

    Renal Kidney impairment 30 (100%)

    Cardiovascular Thrombi (various locations), cardiac arrest, cardiomyopathy

    11 (37%)

    Gastrointestinal Diarrhoea, vomiting, pancreatitis, splenic vein occlusion

    11 (37%)

    Neurologic Seizure, acute disseminated encephalomyelitis, stroke, transient ischaemic attacks, facial paralysis, headache

    5 (17%)

    aHUS complications in >1 system 19 (63%)

    11 (37%) of the 30 aHUS patients experienced thrombi beyond the kidney

    Langman C. European Hematology Association Annual Congress 2012 (poster 0490)

    aHUS: mehr als nur eine renale Krankheit

  • 24

    Campistol et al, Nefrologia 2013;33(1):27-45

    *

    *

    *

    tiologische Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien

  • 25

    primre TMA Syndrome

    Georg and Nester. N Engl J Med 2014;371:654-66.

  • 26

    primre TMA Syndrome

    Mariotte et al. Curr Opin Crit Care 2015, 21:593601

  • 27

    KDIGO Consensus Paper 2016

    Goodship et al., Kidney International (2016)

    Cobalamin CaHUS

    PneumococcalaHUS

    AutoimmuneaHUS

    Drug-inducedaHUS

    BMTaHUS

    InfectionaHUS

    MalignancyaHUS

    PosttransplantaHUS

    PregnancyaHUS

    1aryaHUS

    HUS

    STEC-HUS

    TTP

    TMA

    Hb LDHPits Haptoglobin

    MAHA

    ADAMTS13 activity

  • 28

    Klassifikation der Thrombotischen Mikroangiopathien

    Brocklebank et al. Clin J Am Soc Nephrol 13, 2018

  • 29

    Knoop M, Haller H, Menne J. Internist (Berl) 2018

    complement-amplifying condition + complementmutation = aHUS

  • 30

    69% of patients with aHUS showed their first clinical manifestation while experiencing one of the following complement-amplifying conditions (N=191)

    Noris et al, CJASN 2010;5:1844-1859

    complement-amplifying conditions (CAS)

  • 31

    hypertension-associated thrombotic microangiopathy

    Timmermanns et al., Kidney International (2017), Volume 91 , Issue 6 , 1420 - 1425

    Retrospective Evaluation of patients believed to have malignant hypertension with TMA

  • 32

    Fakhouri et al.,J Am Soc Nephrol 21: 859867, 2010

    79% P-aHUS postpartal !

    Pregnancy-Associated HUS and TTP

  • 33

    aHUS molekulare Ursachen und Complement-aktivierende-Conditions (CAC)

    Plateletaggregation

    Platelets

    Platelet activation

    Leukocyteactivation

    Platelet aggregation

    Haemolysis

    (Schistocytes)

    ThrombosisInflammationOcclusionIschaemiaHypoxia

    Endothelialactivation

    Inflamed endothelium

    Extrinsic mechanismsprecipitating factors

    infection inflammation medication (CsA,

    chemotherapy) malignancy, HIV, immune complexes, autoantibodies phospholipids Pregnancy Hypertension

    activatedcomplementsystem (aHUS)

    Intrinsic mechanismspredisposing factors

    Modified by Zipfel and Jokiranta from Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007;18:2457-60;Licht C et al. Blood 2009 114:4538-45; Noris M et al. N Engl J Med 2009;361:1676-87; Knoop M,