Dr. med. Nikolaos AndriopoulosSonnengesundheitszentrum, München

Praxis für Rheumatologie, Nephrologie, Hämostaseologie und Transfusionsmedizin

Thrombotische Mikroangiopathienin der Schwangerschaft

aHUS:Eine häufig übersehene

Differentialdiagnose in der Geburtshilfe

Referenten- und Beraterhonorare von Alexion, Miltenyi, Novartis

Disclosures:

• 35. Jährige Patientin, 1. Gravida, komplikationsloser Verlauf

• bei genauer Befragung Angabe eines leicht erhöhten Blutdrucks im 3. Trimenon

• Sectio bei Geburtsstillstand in 39. SSW

• Labor am Tag der Sectio : Thrombozyten 130 Tsd. , RR 150/88 mmHg

• Nachblutung mit Hb-Abfall auf 9,0 , 2fache Kürretage

• ANV am Tag nach Sectio mit Anurie , RR –Anstieg, Thrombozytenabfall, Hämolyse, Transaminasenanstieg

• transienter Visusverlust

Fallpräsentation

Nach George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015:644-8.

Mikroangiopathische hämolytischeAnämie

+Thrombozytopenie

Präeklampsie / HELLP TTP aHUS STEC-HUS

SepsisHämorrhagie

Differenzialdiagnose der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) in der Geburtshilfe

Histopathologisch: Fibrin und/oder Plättchenthromben in der

Mikrozirkulation i.R. durch Endothelschaden

Klinische Trias

Coombs-negative, mechanische,

mikroangiopathischehämolytische Anämie

-LDH-Fragmentozyten-Indirektes Bilirubin -Haptoglobin

Thrombopenie

Endorganschaden

Klinische TriasCoombs-negative,

mechanische, mikroangiopathischehämolytische Anämie

- LDH- Fragmentozyten- Indirektes Bilirubin - Haptoglobin

Thrombopenie

EndorganschadenEndorganschaden

Coombs-negative, mechanische,

mikroangiopathischehämolytische Anämie

ThrombopenieKomplette Trias liegt nur in ca. 80% der TMA Fälle vor

Coombsmechanische,

Was ist eine thrombotische Mikroangiopathie(TMA)?

Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57.

Multiorganbeteiligung bei TMA

George J.N Engl J Med 2006;354:1927-1935

Nach Wang A, et al. Physiology (Bethesda) 2009; 24:147-58. 7

PlGF

PlGF

© Stepan – 2016

Pathophysiologie der Präeklampsie / HELLP

Abbildungen modifiziert nach Moake JL. N Engl J Med 2002; 347:589-600.

Schwerer ADAMTS13-Mangel: vWF und Thrombozyten"A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin-1-like domains"

Gesunde Patienten mit TTP

Pathophysiologie der thrombotisch-thrombozytopenen Purpura (TTP)

vWF = von-Willebrand-Faktor

Menne J, et al. Internist (Berl) 2012; 53:1420-30.

Pathophysiologie des STEC-HUS

/SO

L-a/

18/0

027

C5

Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP−

AnaphylaxieEntzündungThrombose

FolgenHämolyseEntzündungThrombose

Folgen

C5a

• Potentes Anaphylatoxin• Chemotaxis• Proinflammatorisch• Leukozytenaktivierung• Endothelaktivierung• Prothrombotisch

C5b-9Membranangriffskomplex

• Zell-Lyse• Thrombozytenaktivierung• Proinflammatorisch• Leukozytenaktivierung• Endothelaktivierung• Prothrombotisch

C5C5C5C5b

C6C7

C8C9

1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361:1676-1687; 3. Holers MV. ImmunolReviews. 2008; 223:300-316; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859. 6. Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8): 1237-1247; 7. Huerta, A., et al. (2017). "A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremic syndrome." Kidney Int

Thrombomodulin−Natürliche Inhibitoren:

Thrombomodulin

Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCPNatürliche Inhibitoren: Pr

oxim

alTe

rmin

al

Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg

Clearance von ImmunkomplexenMikrobielle Opsonisierung

C5-Konvertase

C3a

C3

C3bSchwaches

Anaphylatoxin

C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch)Amplifikation

"Gain of Function"-Mutationen: C3, CFB

+ Konvertase

C3

C3b

Amplifikation

iC3bGain

Mutationen: C3, CFB Function

Mutationen: C3, CFB Gain of Function

Mutationen: C3, CFB

Bei ca 66% aller Patientinnen mit Schwangerschafts-assoziiertem aHUS wird eine Mutation in einem Komplement-regulierenden Gen entdeckt 6

Pathophysiologie des atypisch hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS)1-5

Modifiziert von Zipfel und Jokiranta nach 1. Desch K, Motto D. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2457-60.; 2. Licht C, et al. Blood 2009; 114:4538-45.; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009; 361:1676-87; 4. Stahl AL, et al. Blood 2008; 111:5307-15; 5. CamousL, et al. Blood 2011; 117:1340-9.

ThrombozytenverbrauchMechanische Hämolyse

BlutgerinnselGefäßokklusion

EntzündungIschämie

Systemische Multiorgankomplikationen

Klinische Konsequenzen:

Chronische, unkontrollierte Komplementaktivierung führt zu Endothel- und Endorganschädigung

Pathophysiologie des atypisch hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS)

Leukozyten:− Aktivierung

Endothelzellen: − Aktivierung− Anschwellen und Platzen

Thrombozyten:− Aktivierung− Aggregation

Erythrozyten:− Hämolyse

UnkontrollierteKomplementaktivierung

Leukozyten:− Aktivierung

Endothelzellen: − Aktivierung− Anschwellen und Platzen

Thrombozyten:AktivierungAggregation

Erythrozyten:− Hämolyse

UnkontrollierteKomplementaktivierung

AggregationAggregation

16%

aHUS

aHUS durch Schwangerschaft demaskiert (87/547)

Bei 56 % der Patientinnen mit Schwangerschafts-assoziiertem aHUS konnte eine Mutation in einem komplement-regulierenden Faktor nachgewiesen werden

Schwangerschafts-assoziiertes aHUS ist eine Untergruppe von aHUS

Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8): 1237-1247

/SO

L-a/

18/0

027

Die Genetik ist nicht erforderlich, um die Diagnose aHUSzu stellen!

Die Genetik ist nicht erforderlich, um die Diagnose

Das Vorliegen einer Mutation bedeutet nicht, dass sich ein aHUSmanifestiert

Das Fehlen einer Mutation bedeutet nicht, dass kein aHUS vorliegt

Parameter HELLP TTP aHUS

Hypertonie +++ + ++

Proteinurie +++ +/- +/-

Oberbauchschmerzen +++ +/- +/-

Neurologische Symptome + ++ +/-

Nierenfunktionsstörung + + +++

Transaminasenerhöhung +++ +/- +/-

nach Bergmann F, Rath W. Dtsch Arztebl Int 2015; 112:795-802.

+/- gelegentlich (0-20%); + mäßig/häufig (20-50%); ++häufig (50-80%); +++sehr häufig (80-100%)

Differenzialdiagnose thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft

• Bei Hypertonie in Schwangerschaft und sFlt:PlGF-Ratio <36Negativer prädiktiver Wert für Präeklampsie 99%

• sFlt:PlGF-Ratio > 85 nach der 28. SSW positiver prädiktiver Wert 60 %

nach Campistol JM, et al. Nefrologia 2013; 33:27-45. und Zuber J, et al. Nat Rev Nephrol 2012; 8:643-57.

≤ 5 % ADAMTS13-Aktivität > 5 % ADAMTS13-AktivitätShigatoxin/EHEC*-

positiv

STEC-HUSTTP aHUS

ADAMTS13-Aktivität/Shigatoxin/EHEC*-Test

Thrombozytopenie

Thrombozyten < 150.000/μl oder

> 25 % Abnahme zum Ausgangswert

Niereninsuffizienz z.B.:

Kreatinin ↑, eGFR↓,erhöhter Blutdruck,

auffällige Urinanalyse

Neurologische Symptome z.B.:

Verwirrtheit, Krampfanfälle oderandere zerebrale Veränderungen

Gastrointestinale Symptome z.B.:

Diarrhoe +/- Blut, Übelkeit/Erbrechen,

abdominale Schmerzen

Mikroangiopathische Hämolyse z.B.:Schistozyten,

LDH↑, Haptoglobin↓, Hämoglobin↓

UND

Nicht vergessen: Blutprobe vor der ersten Plasmaintervention abnehmen

TMA = Thrombotische Mikroangiopathie; aHUS = atypisches Hämolytisch-Urämisches Syndrom; TTP = Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; STEC-HUS = Shigatoxin-produzierende E-coli-assoziiertes Hämolytisch-Urämisches Syndrom; LDH = Laktatdehydrogenase; eGFR = Geschätzte Glomeruläre Filtrationsrate; EHEC = Enterohämorrhagische E. coli

Plus einer oder mehrere der folgenden Punkte:

Differenzialdiagnose von TMAs: aHUS, TTP und STEC-HUS

TTP

aHUS

Präeklampsie / HELLP

Schwangerschaftstrimester

Entbindung1. Trimester

4 8 12 16

postpartale Phase (Woche)

2. Trimester 3. Trimester

Präsentationszeitraum TMA

Fakhouri F, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21:859-67. Scheider, Husslein, Schneider: Geburtshilfe, Springer Verlag ISBN 3-540-64762-7. Rath, Gembruch, Schmidt: Geburtshilfe und Perinatalmedizin, Thieme Verlag ISBN 978-3-13-109682-1.

Warum tritt aHUS meist postpartal auf?

Mögliche Erklärungen sind:

• Während der Schwangerschaft liegt eine erhöhte Komplementaktivität vor.

• Die Plazenta produziert jedoch Komplement-regulierende Faktoren, weshalb das Risiko während der Schwangerschaft geringer ist als unmittelbar postpartal.

• Während der Geburt führen Entzündung, Blutung, Infektionen und der Übergang fetaler Zellen in die mütterliche Zirkulation zu einer weiteren Komplementaktivierung.

Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol 12(8): 1237-1247 Fakhouri F et al., J AM Soc Nephrol. 2010;21:859-867

ALTASTThrombozyten

TageEntbindung

ALT/

AST

(IE/l)

Th

rom

bozy

ten

(x10

9/L

iter)

modifiziert nach: Abraham K.A. et al. (2001) “THE HELLP SYNDROME, A PROSPECTIVE STUDY”, Renal Failure, 23:5, 705-713

Verlauf der Laborparameter beim HELLP Syndrom

Über 50% der Patientinnen erleiden terminales Nierenversagen

Das Risiko für erneute TMA besteht weiter

Klinisches Ergebnis bei 87 Patientinnen mit schwangerschaftsassoziiertem HUS

Klinisches Ergebnis Anzahl (%)/Mittelwert ±SD

Patientinnen mit terminalem Nierenversagen a 41 (53)

Terminales Nierenversagen (ESRD) während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft HUS (n=78)

25 (32)

Patientinnen mit erneutem HUS-Ereignis 18 (28)

Erneute Ereignisse bei nativen Nieren 8/62 (13)

Patientinnen mit terminalem Nierenversagen nach einem erneuten Ereignis

6/8 (75)

Erneutes Ereignis beim Nierentransplantat 10/24 (42)

Langzeitverlauf von Schwangerschafts-assoziiertem aHUS ist schlecht

modifiziert nach: Bruel, A., et al. (2017). "Hemolytic Uremic Syndrome in Pregnancy and Postpartum." Clin J Am Soc Nephrol12(8): 1237-1247.

/SO

L-a/

18/0

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C5

Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCP−

AnaphylaxieEntzündungThrombose

FolgenHämolyseEntzündungThrombose

Folgen

C5a

• Potentes Anaphylatoxin• Chemotaxis• Proinflammatorisch• Leukozytenaktivierung• Endothelaktivierung• Prothrombotisch

C5b-9Membranangriffskomplex

• Zell-Lyse• Thrombozytenaktivierung• Proinflammatorisch• Leukozytenaktivierung• Endothelaktivierung• Prothrombotisch

C5C5C5b

C6C7

C8C9

Thrombomodulin−Natürliche Inhibitoren:

Thrombomodulin

Natürliche Inhibitoren: Faktor H, I, MCPNatürliche Inhibitoren: Pr

oxim

alTe

rmin

al

Lektin-Weg Klassischer Weg Alternativer Weg

Clearance von ImmunkomplexenMikrobielle Opsonisierung

C5-Konvertase

C3a

C3

C3bSchwaches

Anaphylatoxin

C3 + H2O: IMMER AKTIV (chronisch)Amplifikation

"Gain of Function"-Mutationen: C3, CFB

+ Konvertase

C3

C3b

Amplifikation

iC3bGain

Mutationen: C3, CFB Function

Mutationen: C3, CFB Gain of Function

Mutationen: C3, CFB

Eculizumab blockiert das terminale Komplement

1. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Orphan J Rare Dis. 2011;6:60; 2. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med. 2009; 361:1676-1687; 3. Holers MV. Immunol Reviews. 2008; 223:300-316; 4. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract. 2010; 114:c219-c235; 5. Noris M et al. CJASN 2010;10:1844–1859.

n=10

n=12

Kaplan-Meier-Kurven für das renale Überleben nach 24 Monaten bei Patientinnen mit und ohne Eculizumab-Therapie (p<0,05), nicht randomisierte, retrospektive Analyse.

Follow-up (Monate)

Kum

ulat

ives

rena

les Ü

berle

ben

(%)

mit Eculizumab

ohne Eculizumab

Renales Überleben mit und ohne Eculizumab

modifiziert nach Huerta, A., et al. (2017). "A retrospective study of pregnancy-associated atypical hemolytic uremicsyndrome." Kidney Int.

/SO

L-a/

18/0

027

Vorbehandlung Induktionshase Erhaltungsphase

≥ 2 Wochen vor Induktion Woche 1 2 3 4 5 6 7 8

9 und danach alle 2

Wochen

Impfung gegen Neisseriameningitidisoder Antibiotika-prophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung

Eculizumab-Infusion,

mg900 900 900 900 1.200 X 1.200 X 1.200

Impfstoffe gegen die Meningokokken Serogruppen A, C, Y, W 135 und B werden empfohlen.

Dosierungsschmema Eculizumab für erwachsene aHUS-Patienten1

1. Eculizumab Fachinformation Dezember 2017.

• Es liegen keine gut kontrollierten Studien an Schwangeren vor, die mit Eculizumab behandelt wurden. Daten über eine begrenzte Zahl von exponierten Schwangeren (Ergebnisse von weniger als 300 Schwangerschaften) deuten nicht auf ein erhöhtes fetales Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Eculizumab hin.

• Aufgrund des Fehlens gut kontrollierter Studien bleibt jedoch eine gewisse Unsicherheit bestehen. Daher wird empfohlen, vor Beginn und während einer Behandlung mit Eculizumab bei Schwangeren eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchzuführen. Sollte diese Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien geraten.

• Humanes IgG passiert bekanntlich die Plazentaschranke und demzufolge kann Eculizumab potenziell eine terminale Komplementinhibition im fetalen Kreislauf verursachen. Deshalb sollte Eculizumab einer Schwangeren nur dann gegeben werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Eculizumab Fachinformation Dezember 2017.

Empfehlungen und Vorgaben für die Behandlung mit Eculizumab bei Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

• sFLT-1/PGIF ≥ 85 1• Normalisierung Thrombozyten>100000/µl ca. 3 Tage 3• Anstieg im Serumkreatin aHUS möglich 4

• Erhöhtes Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen 5

• Ggf. Prolongation, Lungenreifung, Entbindung 2

HELLP

• ADAMTS 13 < 5% 6• Shigatoxin / EHEC Test negativ 6• Erhöhtes Risiko für abnorme Nierenfunktion9, kognitive

Störungen, schwere Depressionen und SLE 10

• Plasmapherese bis zum geeigneten Zeitpunkt für Entbindung 7,8

TTP

• ADAMTS 13 > 5%6

• Shigatoxin / EHEC Test negativ6

• Ohne effektive Therapie sehr hohes Risiko für terminale Niereninsuffizienz12

• Eculizumab2,11

aHUS

Management thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft

1. Husse et al. Z Geburtshilfe Neonatol. 2014 Feb;218(1):34-41 7. Kelly Br J Haematol.2010 May;149(3):446-50. 2. Rath W., Bergmann F. Dtsch Arztebl Int. 2015 Nov 20;112(47):795-802 8. Usiki Rinsho Ketsueki.2015 Jul;56(7):785-943. Chandran et al., Br J Obstet Gynaecol. 1992 Nov;99(11):887-90 9. Little et al., Am J Kidney Dis. 2014 Aug;64(2):317-84. George Am Soc Hematol Educ Program. 2015 Dec 5;2015(1):644-8 10. Deford et al., Blood.2013 Sep 19;122(12):2023-95. The American College of Obstetricians and Gynecologists Obstet Gynecol. 2013 Nov;122(5):1122-31 11. Zuber et al., Nat Rev Nephrol. 2012 Nov;8(11):643-57.6. Schubert J, et al.(Eds) in Hämolytische Anämien. Unimed Verlag 2009;75-9 12. Fakhouri F et al., J AM Soc Nephrol. 2010;21:859-867

• Die Unterscheidung thrombotischer Mikroangiopathien in der Schwangerschaft ist schwierig, da sich die klinischen Bilder überlappen

• Wenn sich ein HELLP nicht innerhalb von 1-3 Tagen postpartal bessert, sollte an aHUS oder TTP gedacht werden1,2

• Zur Unterscheidung von TTP und aHUS ist eine ADAMTS13 Aktivitätsmessung notwendig, ein STEC-HUS sollte immer ausgeschlossen werden

• Eine TTP liegt vor, wenn• ADAMTS13 <5% ist

• Ein aHUS ist wahrscheinlich, wenn:• Die Manifestation postpartal erfolgt• ADAMTS13 > 5% ist• Eine renale Beteiligung vorliegt

• Eculizumab ist eine wirksame Therapie beim schwangerschaftsassoziierten aHUS

• Bei aHUS besteht ein lebenslanges Risiko für renale, bei HELLP für kardiovaskuläre Langzeitfolgen3,4

Zusammenfassung

1. Chandran R, et al. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:887-90. 2. George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program2015; 2015:644-8. 3. The American College of Obstetricians and Gynecologists et al. Obstet Gynecol 2013; 122:1122-31. 4. Fakhouri F, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21:859-67.

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.