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The Vascular, Rheologic, Biochemical, and Molecular Environment after Deep-Vein Thrombosis.
Becker RC. N Engl J Med 2012;366:2028-2030.
Dr. Gion D. Deplazes, 21.06.12Dr. Gion D. Deplazes, 21. 06. 12
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
2Neue orale Antikoagulantien
Steffel & Braunwald, European Heart Journal 2011
RivaroxabanApixabanEdoxaban
LA / LAA
Xa X
Prothrombin
FibrinogenFibrin
XIaVIIIaIXa
XII XIIa
XIXIa
IXIXa
VII
TFVIIa
Thrombin
Vitamin-K-Antagonisten
Dabigatran Etexilat
Vitamin-K-Antagonisten und neue orale Antikoagulantien
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
Standard Thromboembolie
• Klinik• D-Dimer• Bildgebung• Therapie ambulant / stationär• Invasive Therapie ?• Prophylaxe
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
Westermark Sign in Pulmonary Embolism
Krishnan AS, Barrett T. N Engl J Med 2012;366:e16.
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
Spezialfälle
• Obere Extremität• Oberflächliche Phlebitis• Isolierte Muskelvenenthrombose
Kaplan–Meier Estimates of the Probability of the Primary Efficacy Outcome, According to Study Group. Superficial Phlebitis.
Decousus H et al. N Engl J Med 2010;363:1222-1232.
Treatment of Acute Pulmonary Embolism, DVT.
Agnelli G, Becattini C. N Engl J Med 2010;363:266-274.
Definition of Major and Clinically Relevant Bleeding.
The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094-1104.
Clinical Management of Confirmed Acute Pulmonary Embolism.
Agnelli G, Becattini C. N Engl J Med 2010;363:266-274.
Cumulative Incidence of Venous Thromboembolic Events.
The van Gogh Investigators. N Engl J Med 2007;357:1094-1104.
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Neue Studien , Neue orale Antikoagulantien
• Rivaroxaban
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Prophylaxe von VTE nach grösseren orthopädischen Eingriffen
16Studienprogramm Rivaroxaban (weitere Indikationen)
Kumulative Ereignisrate* (%)
Zeit nach OP bis zum Ereignis (Tage)
Tag 1 = operativer Eingriff
Tag 14
0.0
0.5
1.0
1.5
0 10 20 30 40 50 60 70
HR = 0.42 (95% CI: 0.27–0.64)p < 0.001 für Überlegenheit
RRR 58%Absolut 0.8%
Rivaroxaban 0.5% n/J10 mg 1x/Tag
Enoxaparin 1.3% n/J40 mg 1x/Tag
RRR 56%
*symptomatische VTE und GesamtmortalitätVTE: venöse thromboembolische EreignisseEriksson BI et al. J Bone Joint Surg (Br) 2009;91-B:636-44.
Signifikante Reduktion*
RECORD 1–3: gepoolte Daten
Kaplan–Meier Cumulative Event Rates for the Primary Efficacy Outcome in the Two Studies.
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
Kaplan–Meier Cumulative Event Rates for the Principal Safety Outcome in the Acute DVT Study.
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-2510.
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19Studienprogramm Rivaroxaban (weitere Indikationen)
Placebon = 590
Rivaroxabann = 598
Schwere Blutungen, davon 0 4 (0.7%)*
Gastrointestinale Blutungen 0 3 (0.5%)
Menorrhagien 0 1 (0.2%)
Fatale Blutungen 0 0
Blutung in ein kritisches Organ 0 0
Hämoglobinabfälle > 2 g/dl und/oder Transfusionen 0 0
*p = 0.11
• Kein signifikanter Unterschied bei schweren Blutungen gegenüber Placebo• Number needed to harm (NNH): 139
Safety population
The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010; 363(26):2499–2510.
Prophylaxe einer rezidivierenden TVT oder LE EINSTEIN EXT
Risk of Recurrence of Venous Thromboembolism in Patients Randomly Assigned to Aspirin or Placebo.
Becattini C et al. N Engl J Med 2012;366:1959-1967.
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5.Praxisrelevante Aspekte
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Übersicht neue orale Antikoagulantien
22Neue orale Antikoagulantien
Klasse Substanz Produktname Hersteller
Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban Xarelto® Bayer
Apixaban Eliquis® Pfizer/BMS
Edoxaban Lixiana® Daiichi-Sankyo
Faktor-IIa -(Thrombin) Inhibitor Dabigatran Pradaxa® Boehringer Ingelheim
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Pharmakologische Eigenschaften der neuen OAK
23Praxisrelevante Aspekte
Rivaroxaban**(Xarelto®)
Dabigatran*(Pradaxa®)
Apixaban**(Eliquis®)
Zielmolekül Faktor-Xa Faktor-IIa Faktor-Xa
Halbwertszeit 5–13 h 11–14 h‡ ~12 h
Max. Plasmaspiegel erreicht nach 2–4 h 0.5–2 h 1–3 h
CYP450-Metabolismus Ja Nein Ja
Nahrungsmittelinteraktion Nein Nein Nein
Pro-Drug Nein Ja Nein
Bioverfügbarkeit 80–100% ~3–8% ~52%
Renale Elimination aktiver Substanz ~33% ~85% ~27%
‡ 27 h bei CrCl < 30 ml/min, *Fachinformation Deutschland, **Fachinformation Schweiz
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Pharmakologische Eigenschaften der neuen OAK
24Praxisrelevante Aspekte
Rivaroxaban** (Xarelto®)
Dabigatran* (Pradaxa®)
Apixaban**(Eliquis®)
Dosierung
VTEp 1x/Tag 10 mg Nicht zugelassen 2x/Tag 2.5 mg
VTEx2x/Tag 15 mg 3 Wochen anschl. 1x/Tag 20 mg
Nicht zugelassen Nicht zugelassen
VHF 1x/Tag 20 mg Nicht zugelassen Nicht zugelassen
Einnahme • 10 mgMit oder ohne Nahrung
• 15 & 20 mgMit Nahrung
Mit oder ohne Nahrung 2.5 mgMit oder ohne Nahrung
Begrenzung der Aufnahme Ja, ab Dosen > 50 mg «Ceiling-Effect»
Nein, lineare Aufnahme 10 bis > 600 mg
Ja, ab Dosen > 25 mg «Ceiling-Effect»
OAK: orale Antikoagulantien
*Fachinformation Deutschland, **Fachinformation Schweiz
Die angaben zur Zulassung beziehen sich auf die Schweiz beziehen, Stand per April 2012
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Kontraindikationen Rivaroxaban
25Praxisrelevante Aspekte
• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• Akute bakterielle Endokarditis• Klinisch signifikante aktive Blutung• Akutes gastrointestinales Ulcus oder gastrointestinale ulzerative
Erkrankungen• Schwerer Lebererkrankung und schwere Leberinsuffizienz mit relevant
erhöhtem Blutungsrisiko sowie leichte und mässiggradige Leberinsuffizienz in Kombination mit Koagulopathie
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz• Schwangerschaft und Stillen
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Dosisanpassung von Xarelto® bei Patienten mit Niereninsuffizienz
26Praxisrelevante Aspekte
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach der Blutungsquelle gesucht werden.
60 ml/min
50 ml/min
40 ml/min
30 ml/min
15 ml/min
10 ml/min
Primärprophylaxe bei Hüft- und Knie-TEP
Schlaganfall-prophylaxe bei VHF
Erhaltungsdosis nach TVT
2x15 mg
GFR
20 mg
15 mg
15 mg
10 mg
10 mg 2x15 mg
20 mg
20 mg
Akute Phase einer TVT
GFR: Glomeruläre Filtrationsrate, TEP: Totalendoprothese, VHF: Vorhofflimmern, TVT: tiefe Beinvenenthrombose
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Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten
27Praxisrelevante Aspekte
ASS: Acetylsalicylsäure, NSAR: nicht-steroidale Antirheumatika, VKA: Vitamin K Antagonisten
MedikamenteKombination
mit Rivaroxaban
Rivaroxaban Plasma-spiegel
Kommentar
ASS (≤100 mg), Clopidogrel (75 mg) Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH
Naproxen, NSARs Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH
VKAAusnahme: Bridging; Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung (supraadditiv auf den INR)
Heparin, NMH Blutungsrisiko erhöht, additive Wirkung
Duale Plättchen Inhibition (ASS + Clopidogrel, ASS + Prasugrel, ASS + Ticagrelor)
Rivaroxaban > 5 mg -> Blutungsrisiko deutlich erhöht (gleich wie mit VKA oder NMH)
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Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten
28Praxisrelevante Aspekte
MedikamenteKombination
mit Rivaroxaban
Rivaroxaban Plasma-spiegel
Acetaminophen/ Paracetamol
Nifedipin, Felodipin
Dexamethason
Erythromycin
Cyclosporin, Fluconazol
Midazolam, Triazolam
Simvastatin, Atorvastatin
Quinidin
Verapamil, Amiodaron, Digoxin
Antacides, Omeprazol, H2 Rezeptor Antagonisten, Ranitidin
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Rivaroxaban in Kombination mit anderen Medikamenten
29Praxisrelevante Aspekte
AUC: area under the curve
MedikamenteKombination
mit Rivaroxaban
Rivaroxaban Plasma-spiegel
Kommentar
Clarithromycin, Telithromycin ≈Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Phenobarbital und Verwandte, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut ≈ Verminderte Plasmakonzentration
Rifampicin AUCca. 0,5fach vermindert
Azol Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol
AUC ist ca 2,6 fach erhöht
HIV-Protease Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Atazanavir, u.a. AUC ist ca 2,5 fach erhöht
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Umstellen von VKA auf Rivaroxaban
30Praxisrelevante Aspekte
• Vor Umstellen beim Patienten Nierenfunktion bestimmen und falls nötig Dosis anpassen.
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Umstellung von Heparinen auf Rivaroxaban
31Praxisrelevante Aspekte
Einfacher Wechsel möglich dank vergleichbarer Pharmakokinetik
• Start mit Rivaroxaban, 0-2h vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung von Heparin.
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Einfaches peri-interventionelles Management mit Rivaroxaban
32Praxisrelevante Aspekte
• Kein Bridging mehr vor geplanten invasiven Eingriffen
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Massnahmen bei Blutungen
33Praxisrelevante Aspekte
• Rivaroxaban hat eine kurze Halbwertszeit
Relativ schnelle Normalisierung (~16 h nach letzter Einnahme) der Blutgerinnung ohne Intervention
• Studien mit Probanden haben gezeigt, dass die Gerinnungsparameter (PT, u. a.) auch bei hohen Dosen von Rivaroxaban (2 x 20 mg) mit der Gabe von PCC sofort wieder normalisiert werden konnten.
• Unterschiedliche Tierversuche kamen mit der Anwendung von PCC für eine aktive Blutstillung zu alternierenden Ergebnissen.
Paralleler Ablauf
Blutstillung Abklärung: Ist der Patient antikoaguliert?
Wenn Xarelto®:Welche Dosis und wann wurde Xarelto® zuletzt eingenommen?
Volumen
Gabe von Pro-Koagulantien,Plasma- und Erytrozytenkonzentrat
PCC: Prothrombinkomplex-Konzentrate, PT: Prothrombin-ZeitEerenberg et al. Circulation. 2011;124:00-00. Samama MM, Martinoli J-L, LeFlem L et al. Thromb Haemost 2010; 103: 815–25. Mani, et al. Thromb Haemost 2011; 106:156
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Wie kann Rivaroxaban im Plasma gemessen werden?
34Praxisrelevante Aspekte
Geeignete Tests*
♦Anti Faktor Xa-Aktivität
♦Prothrombin-Zeit (PT, gemessen in Sekunden mit Neoplastin-Plus als Reagenz)
Nicht geeignete Tests
♦aPTT
♦Hep-Test
♦Quick-Wert, INR
* Technoview Rivaroxaban für das Technochrom Anti-Faktor-Xa-Assay (Fa. Technoclone)
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Eigenschaften und Nutzen eines idealen Antikoagulans
35Praxisrelevante Aspekte
Oral wirksam (Tablettenform) Einfache Applikation
Schneller Wirkungseintritt Kein Bridging notwendig
Keine Anpassung der Dosis Wenige Interaktionen(Nahrung & Medikamente)
Keine Gerinnungsüberwachung
Keine Dosisanpassung bei NiereninsuffizienzNierenunabhängige Elimination
Vereinfachung des Managements bei Blutungen oder InterventionenKurze Wirkungsdauer
Leberunabhängige Elimination Keine CYP450 Interaktionen
Vereinfachtes Management schwerer akuter Blutungen Schnell wirksames Antidot
Vorhersagbarer antikoagulatorischer Effekt
Keine Über- & Unterdosierung
Anforderungen Nutzen
Adaptiert von Bauer, K.A. J Thromb Thrombolysis 2006; 21(1); 67-72.
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Fortschritt der OAK ?
• Kurze Wirkzeit (1 Tag)• Keine Abhängigkeit Nahrung• Kaum Interaktionen• Somit konstante stabile Wirkung• Keine Gerinnungskontrolle• Trotzdem Sicherheit
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Xarelto® Zulassungsstatus in der Schweiz
Seit April 2012:
1. Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen
2. Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) sowie Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und Lungenembolie (LE)
3. Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
Falls nicht anders angegeben beruhen die Angaben in dieser Präsentation auf der schweizerischen Xarelto® Fachinformation, Stand April 2012. (siehe unter www.documed.ch)
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NOAK 21.06.12 Dr. Gion D. Deplazes
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Besten Dankfür ihre Aufmerksamkeit
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Cumulative Rates of the Primary Efficacy and Safety Outcomes and Rates of Major Bleeding.
The EINSTEIN–PE Investigators. N Engl J Med 2012;366:1287-1297.
Pulmonary Cement Embolism after Vertebroplasty
Tourtier J, Cottez S. N Engl J Med 2012;366:258-258.
