Tesi Dottorato in Innovazioni Tecnologiche in Chirurgia

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Studio delle alterazioni esofagee secondarie a patologia congenita dell’esofago e della giunzione esofago-gastrica.

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  • UNIVERSIT DEGLI STUDI DI MESSINAFacolt di Medicina e Chirurgia

    Dottorato di Ricerca in Innovazioni Tecnologiche in ChirurgiaCiclo XXVS.S.D. MED 20Studio delle alterazioni esofagee secondarie a patologia congenita dellesofago e della giunzione esofago-gastrica Dottoranda: Dott.ssa Pieralba Catalano Tutor:Ch.mo Prof. Enrico De Grazia

    Coordinatore:Ch.ma Prof.ssa Maria Antonietta Gioffr FlorioTriennio 2010/12

  • Incidenza di disfagia 72% Tovar JA, J Pediatr Surg 1995, 30:122445% Little DC, J Pediatr Surg 2003, 38:85250% Tomaselli V, Pediatr Surg Int 2003, 19:40Disfagia e RGE costituiscono le principali sequele dopo correzione dellAtresia Esofagea Little DC, J Pediatr Surg 2003, 38:852 Incidenza di RGE 30-50% Bergmeijer JH, J Ped Gastroenterol Nutr 1999, 28:162 50% Chetcuti P, Arch Dis Child, 1993, 68:16340-80% Tomaselli V, Pediatr Surg Int, 2003, 19:40

  • Alterazioni della motilit anche in pazienti asintomatici!!!

  • ContrazioneisolataOnde di bassa ampiezzaPersistalsi incoordinata

  • H Kawahara et al.sintomaticoasintomaticoAE

  • asintomatico

  • sintomatico

  • NSEVIPAEControlliControlliAEAlterazioni mitocondriali(mitocondri perimembrana cell vs perinucleari)

  • ControlliAEGangli pi piccoli e meno numerosi

  • ControlliAEControlliAENFSYS100GDNF

  • Il RGE costituisce una delle principali sequele dopo correzione dellErnia Diaframmatica Arena F, Pediatrics International 2008; 50:76-80

    Incidenza di RGE 20-80 % Peetsold Ped Surg Int 2009;25:1-17 Koivusalo J Pediatr Surg 2008;43:279-282Presentazione clinica variabile20% chirurgia KiefferJ J Pediatr Surg 1995; 30 (9):1330-1333> Incidenza di esofagite vs popolazione generale54 % Koot J Pediatr Surg 1993;28:48-52 Descritto caso di adenocarcinoma Steven J Pediatr Surg 2007;42:E1-E3

  • Elevata p intra addominaleRidotta p intra toracica

    Alterata anatomia pilastro sin

    Erniazione dello stomaco con perdita dellangolo di HisPatogenesi del reflusso gastro-esofageoIncremento gradiente pressorio addomino-toracicoFashing Eur J Pediatr Surg 2000;10 (6):360-364 Sigalet J Pediatr Surg 1994; 29 (9):1262-1265Kieffer J Pediatr Surg 1995; 30 (9):1330-1333

  • Esofago ectasico

    Alterazione dellinnervazione estrinseca dellesofago

    Alterazione dellinnervazione intrinseca dellesofagoPatogenesi del reflusso gastro-esofageoVan Meurs J Pediatr Surg 1993; 122:893-899Pederiva J Pediatr Surg 2009;44:406-409 Martinez Pediatr Surg Int 2004; 20: 253-7

  • Gruppo A: valutazione a medio termine (12 pz, et media 4.5 aa, 5 sintomatici)Gruppo B: valutazione a lungo termine (19 pz, et media 21 aa, 3 sintomatici) Valutazione clinicaStudio con barioScintigrafia gastricapH metria e manometriaEndoscopia

  • Valutazione clinica64% no sintomi al momento della valutazione42% gruppo A e 16% gruppo B hanno riportato sintomi tipici nella loro storiaStudio radiologico10%: dilatazione esofago25% gruppo A e 18% gruppo B: ernia iatale33% gruppo A e 21% gruppo B: GERIl 75% dei pazienti con GER avevano stomaco erniato alla nascitaScintigrafia gastrica42% gruppo A e 47% gruppo B: T1/2 > 90 min58% gruppo A e 42% gruppo B: GERIl 66% dei pz con GER avevavo stomaco erniato alla nascita

  • pH metria54% gruppo A e 33% gruppo B: GER80% dei pazienti con GER riportano sintomi nella loro storiaManometria100% normale p basale UES con normali rilassamenti postdeglutitori45% gruppo A e 27% gruppo B: onde bifasiche in esofago medio60%: riduzione tono LES ma con rilassamenti normali100%: p gastrica basale normale37% gruppo A e 47% gruppo B: incremento fase antrale per ridotta ampiezza delle onde8 pz con scintigrafia patologica e sintomi hanno alterazioni manometricheEndoscopia33% esofagite macroscopica55% dei pz con GER hanno ernia iatale37% gastrite

  • I problemi nutrizionali migliorano con let

    Il reflusso non influisce sullaccrescimento dei pazienti

    Correlazione tra GER ed erniazione intratoracica dello stomaco

    Ipomotilit gastrica e alterazione della peristalsi dellesofago medio Dismotilit persiste anche negli adulti ma non sempre responsabile di sintomi

    Raccomandato follow-up a lungo termine

  • La distribuzione e la morfologia dei gangli, il numero di neuroni/gangli risultano apparentemente identici in entrambi i gruppi e ad entrambi i livelli

  • controlliEDPlesso di Auerbach meno denso nellesofago distale

  • Impedenziometria: misura la resistenza alla corrente alternataAssenza di bolo = pochi ioni = alta impedenza Bolo presente = molti ioni = bassa impedenzaImpedanceReflussoAria

  • Movimento anterogrado: deglutizione

  • Movimento retrogrado: reflusso

  • Tipologia di reflusso

    Reflusso acido: caduta del pH < 4.0

    Reflusso non acido (pH > 4.0)

    debolmente alcalino (pH > 7.0)

    debolmente acido (pH 4.0 - 7.0)

    Reflusso liquido

    Reflusso gassoso

    Reflusso misto

  • CATETERE PEDIATRICO6 canali di impedenza1 sensore di pHControllo radioscopico della posizione del SNG tra il corpo della VIII e IX vertebra

  • Deglutizioni

  • *Acid Reflux EpisodeReflusso acido*

  • *Reflusso non acido*

  • RGE acido

  • Correlazione sintomo/reflusso

  • Acid ReReflux

  • Clearence

  • Esophageal Function Testing With Combined Multichannel Intraluminal Impedance and Manometry: Multicenter Study in Healthy Volunteers

    TUTUIAN et Al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2003;1:174182

  • A: peristalsi manometricamente normale con completo transito di boloB: contrazione manometricamente inefficace con incompleto transito di bolo

  • TOTAL BOLUS TRANSIT TIME (TBTT)BOLUS PRESENCE TIME (BPT)SEGMENTAL TRANSIT TIME (STT)

  • pH- impedenziometria 24h Gold standard per la valutazione del RGE (vs pHmetria)

    Esame dinamico, privo di radiazioni (vs cineradiografia)

    Fornisce informazioni dirette sul transito del bolo (vs manometria)

  • Combined Esophageal Multichannel Intraluminal Impedance and pH Monitoring After Repair of Esophageal Atresia

    FROLICH et al. JPGN 2008; 47:443-44924 pazienti range di et: 4m-23 aaImpedance swallowing test: 5 pazienti con AE e 6 pazienti con RGE Transito di bolo completo Valori di impedenza nei canali 5 e 6

  • Presentazione dello studio Non esistono studi impedenziometrici che comparano bambini sani e bambini con malformazioni congenite

    Non esistono studi di motilit in et pediatrica eseguiti con pH-MII

  • Obiettivi

    Valutazione del reflusso gastro-esofageo e della motilit esofagea mediante pH-impedenziometria 24h in pazienti operati alla nascita per atresia dellesofago e per ernia diaframmatica congenita

    Correlazione tra i dati ottenuti e la presenza di sintomi, il riscontro di esofagite e la risposta alla terapia

    Selezione di 2 popolazioni controllo di bambini senza malformazioni, rispettivamente con e senza RGE, al fine di ottenere dei parametri di riferimento da utilizzare per la comparazione statistica

  • Materiali e metodi Aprile 2008 - Settembre 2010: ricerca bibliografica, selezione di pazienti ed esecuzione delle procedure previste

    Ottobre 2010 Ottobre 2012: rielaborazione dei dati clinici e strumentali raccolti con produzione di lavori scientificiAzienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico P. Giaccone di PalermoU.O.C. di Chirurgia PediatricaDirettore Prof. Enrico De Grazia

  • Pubblicazioni scientificheGastroesophageal reflux in patients treated for congenital diaphragmatic hernia: short and long term evaluation with multichannel intraluminal impedanceAnna Maria Caruso, Maria Rita Di Pace, Pieralba Catalano, Alessandra Casuccio, Marcello Cimador, Enrico De GraziaPediatr Surg Int (April 2013) in press

  • Materiali e metodi: pazientiGruppo 115 pazienti operati per AE: 13 di III tipo e 2 di IV tipoEt media: 5.2 anniAssenza di malformazioni associate13/15 anastomosi esofagea primaria tension-free2/15 anastomosi esofagea primaria sotto tensioneNessuna complicanza postoperatoriaNessun paziente portatore di plastica antireflusso 8/15 (53%) asintomatici7/15 (47%) sintomatici: 3 (44%) disfagia (Rx negativo per stenosi esofagea) 2 (28%) epigastralgia 2 (28%) sintomi respiratori

  • Materiali e metodi: pazientiGruppo 214 pazienti operati per ED postero-laterale sinistraEt media: 5.7 anniAssenza di malformazioni associate11/14 chiusura primaria del difetto diaframmatico3/14 chiusura mediante patch di Gore-texNessuna complicanza postoperatoriaNessun paziente portatore di plastica antireflusso 7/14 (50%) asintomatici7/14 (50%) sintomatici: 5 (71%) epigastralgia postprandiale 2 (29%) sintomi respiratoriRx torace nella norma

  • Materiali e metodi: pazientiGruppo 315 pazienti senza malformazioni congeniteEt media: 7 anniValutazione per la presenza di sintomi da sospetto RGEEsame risultato positivo per RGE di tipo acidoGruppo 415 pazienti senza malformazioni congeniteEt media: 8.3 anniValutazione per la presenza di sintomi da sospetto RGEEsame risultato negativo per RGE di tipo acido e non acido

  • pH-impedenziometria 24hTerapia sospesa 10 gg prima dellesameDiario eventiCatetere pediatricoPrima della rimozione: analisi di motilit con 10 boli di 5 mL di soluzione salina ad intervalli di 20 sec marcati sul displayAnalisi automatica e manuale del tracciatoMateriali e metodi: proceduraEGDSIn assenza di terapia medicaValutazione istologica delle biopsie effettuate

  • Parametri valutati

    Numero totale di RGE (acidi e non acidi)Numero di reflussi altiNumero di cadute isolate di pH e reflussi superimposti% reflux index (RI: indice di esposizione acida)% bolus index (BEI: indice di esposizione al bolo)Tempo di clearence acida (MACT)Tempo di clearence di bolo (MBCT)Velocit di propagazione totale del bolo (TPV)Tempo totale di transito del bolo (TBTT)Tempo segmentale di transito del bolo (STT 1,2,3,4,5)Tempo di persistenza del bolo (BPT 1,2,3,4,5,6)Materiali e metodi: procedura

  • Risultatireflusso13/15 pz (87%) RGE di tipo acido; 2/15 pz (13%): esame negativo per RGE 70% RGE > 3 min e indipendenti dai pasti; 95% RGE prossimali7 (47%) pz sintomatici 6 (86%): RGE acido (SI > 85%) 1 (14%): assenza di RGE (disfagia)8 (53%) pz asintomatici 7 (87,5%): RGE acido 1 (12,5%): assenza di RGE13 pz con RGE: 6 (46%) sintomatici e 7 (54%) asintomaticiGRUPPO 1: AESintomi senza RGERGE anche senza sintomi

  • RisultatireflussoGRUPPO 1: AE13 pz con RGE acido 5 (38,5%): no esofagite (asintomatici) risposta + a terapia medica ciclica- 8 (61,5%): esofagite di I e II- 6 (75%) sintomatici- 2 plastica antireflusso (refrattari a terapia medica)- 3 dipendenza da terapia medica continuativa - 1 risposta + a terapia medica ciclica- 2 (25%) asintomatici- 1 risposta + alla terapia medica- 1 refrattario in programma per plastica antireflussoEsofagite anche in assenza di sintomi

  • Risultatireflusso9/14 pz (64%) RGE di tipo non acido; 5/14 pz (36%): esame negativo per RGE90% RGE < 35 sec e postprandiali; 75% RGE distaliGRUPPO 2: ED7 (50%) pz sintomatici 7/7 (100%) RGE non acido (SI > 75%)7 (50%) pz asintomatici 2/7 (28,5%) RGE non acido 5/7 (71,5%) assenza di RGE9 pz con RGE: 7 (78%) sintomatici e 2 (22%) asintomaticiTutti i pazienti sintomatici hanno RGE: correlazione tra sintomi e RGERGE anche senza sintomi

  • RisultatireflussoGRUPPO 2: ED9 pz con RGE non acido 2 (22%) (asintomatici): no esofagite risposta + alla terapia medica ciclica- 7 (78%) (sintomatici)- 3 (43%): esofagite - 1 plastica antireflusso- 2 dipendenza da terapia medica continuativa- 4 (57%): no esofagite risposta + alla terapia medica ciclicaNon tutti i pz con RGE e sintomi sviluppano esofagite

  • Risultatireflusso

    MACTsecMBCTsecN REFRE REFPH onlyN REF ALTISINTOMIGruppo 1 (AE)55259,97210,626,869 (95,6%)59,2

    Gruppo 2 (ED)16158,884,78,94,526,237,2Gruppo 3 (RGE+)15025,640,84834,432,1Gruppo 4 (RGE-)76,810,92,10,20,40,50

  • RisultatimotilitPresenza e grado di reflussoPresenza e severit di sintomiPresenza di esofagiteAnastomosi sotto tensioneRisposta alla terapiaGrado di dismotilit esofageaGRUPPO 1: AE15/15 (100%) pz: grado severo di dismotilit esofagea +1 pz Nissen: disfagia grave dilatazione endoscopica1 pz Thal: disfagia moderata risoluzione spontanea2/15 pz RGE -1 pz sintomatico (disfagia) RGE - Presenza di dismotilit esofagea isolata non associata a RGELa dismotilit isolata pu dare sintomi

  • RisultatimotilitGRUPPO 2: ED11/14 (79%) pz: presenza di dismotilit esofagea di grado moderato9/11 pz: RGE +2/11 pz: no RGE (asintomatici)Presenza di dismotilit esofagea distale isolata non associata a RGELa dismotilit isolata non si associa a sintomi21% pz con patch 33% RGE + no dismotilitLa presenza del patch non correla con la presenza di dismotilit 1 pz operato (Nissen): no disfagia postoperatoriaLa dismotilit non influenza loutcome chirurgico

  • RisultatimotilitGruppo 1: 7/10 transiti di bolo completiGruppi 2, 3 e 4: 10/10 transiti di bolo completi

    TPVTBTTSTT1STT2STT3STT4STT5BPT1BPT2BPT3BPT4BPT5BPT6Gruppo 1 (AE)0,6912,73,13,23,43,53,76,97,27,88,49,511Gruppo 2 (ED)1,6102,32,52,733,45,86,26,87,48,29,2Gruppo 3 (RGE +)1,78,82,32,42,52,7355,45,96,57,38,5Gruppo 4 (RGE -)2,96,90,590,700,881,11,431,82,12,63,34,55,7

  • Gruppo 4 RGE -Gruppo 1AEGruppo 3RGE+Gruppo 2 EDP(ANOVA analysis)TPV

  • Reflussi non acidi, brevi, distali e postprandialiPazienti asintomatici con RGE 25%Dismotilit moderata-lieveLimitata al tratto medio-distale dellesofagoNon correla con la risposta alla terapia

    ConclusioniGRUPPO 2: EDGRUPPO 1: AEReflussi acidi, prolungati e prossimaliPazienti asintomatici con RGE 75%Dismotilit graveInteressa lintero esofago e influenza la severit dei sintomiCorrela con la risposta alla terapia

    La pH-MII una tecnica utile ed efficace per la valutazione del reflusso gastro-esofageo e per lo studio della motilit esofagea

  • ConclusioniEDAEDismotilit esofagea generalizzata primitiva corresponsabile dellinsorgenza del reflussoDismotilit localizzata allesofago medio-distale secondaria alla presenza di RGE da incompetenza cardiale.

  • grazie

    *Dismotilit e contrazione segmentale 88%. I pz in condizioni peggiori non hanno GER ma dismotilit.Contrazioni simultanee, ripetitive, di bassa ampiezza e non peristalticheEnolasi neurono specifica peptide intestinale vasoattivo Mitocondri vicini membrana(a.esofago) Mitocondri vicini nucleo nel normale La secrezione aumentata dei neuropeptidi inibitori (VIP, NOS)e ridotta di quelli eccitatori (NSE, SP) espressione dellanomala innervazione intrinseca dellesofago atresico, potenzialmente responsabile della disfunzione esofagea postoperatoria. Nella cell muscolare liscia la prevalenza di mitocondri lungo la membrana cell piuttosto che perinucleari pu indicare uno scarso apporto energetico causa di incoordinazione

    *Gangli pi piccoli e meno numerosi nellA E*NeuroFilamenti, Proteina SY, Fattore di Crescita Neuronale GDNF maggiori nel controllo S 100(glia) maggiore Atresia Riduzione dei Markers neuronali (1,2,4) aumento del Marker gliale (S100)*Vago e laringei ricorrenti sono alterati nei ratti con CDH indotta con nitrofeneSi mette in evidenza la concordanza tra una normale peristalsi manometrica e un transito di bolo completoI presupposti del nostro studio sono cheIL BPT si incrementa in senso cranio-caudaleANOVA analysis e Post Hoc Tests