Terapii Moleculare in Cancer

  • View
    225

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Terapii Moleculare in Cancer

  • 19. TERAPIILE MOLECULARE INTITE n ultimile dou decade, cercetarea n domeniul biologiei celulare a condus la o cretere enorm a informaiilor cu privire la evenimentele moleculare care conduc la dezvoltarea cancerului. Interferarea unor ci specifice moleculare prin care celulele canceroase supravieuiesc ofer avantajul atractiv a unor terapii anticancer specifice fr toxicitatea chimioterapiei asupra esuturilor normale. Terapiile moleculare imtite ale cancerului sunt medicaii sau substane care blocheaz creterea i diseminarea canceruluii interfernd molecule specifice implicate n creterea i progresia cancerului. Deoarece aceste molecule sunt denumite i moleculeintite, terapiile anticancerioase de acest tip sunt denumite terapii moleculare intite (targeted therapies) deoarece vizeaz mecanisme celulare mai specifice i mai puin nocive pentru celula normal. Termenul de terapie molecular intit ( molcular targeted therapy) desemneaz o nou clas din ce n ce mai numeroas de ageni care intesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: cile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular, proteinle, apoptoza i angiogeneza. Aceste terapii nu sunt n general curative i sunt asociate cu dezvoltarea rezistenei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenii chimioterapici convenionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1). Clasificarea intelor moleculare Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare, mprite n funcie de propritile genetice sau funcionale incluznd produsele: genelor activate, translocaii, factori de cretere i receptori, ci de semnal de transducie aberante, cile apoptozei, factori care controleaz angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN i mecanism epigenetice aberante. Clasficarea acestor medicaii este foarte dificil, iar dinamica o face susceptibil la mofificri frecvente. Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru susinerea creterii tumorale i supravieuirii. Agenii care inhib potenial i selectiv aceste inte critice sunt susceptibile s prezinte un impact major clinic.

    Practic, medicaia molecular vizeaz evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celular

    factorii de cretere i tirozikinazele factorilor de cretere receptorilor factorilor de cretere; oncogene i i farnesyl-transferaza; proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK); COX-2

    2) Apoptoza Mdm2 Bcl-2

    3) Transcripia genelor Decetilarea histonelor ADN- metiltransferaza

    4) Angiogeneza i metastazarea Factorii agiogenetici i receptorii acestora ( VEGF, vascular endotelial de crestere, receptorul

    factorului endotelial de crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor). Proliferarea celulelor ndoteliale; Metaloproteinaze (2).

    Categoriile de medicaii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) i inhibitorii multikinazici, 2. blocarea semnalelor de transducie cu anticorpi monoclonali,

  • 3. inhibitorii angiogenezei 4. inhibitorii proteosomici, 5. inhibitorii histon-deacetilazei i agenii de demetilare- terapia epigenetic 6. ageni de difereniere 7. strategii de terapie genic i vaccinuri (3).

    inta ideal trebuie s prezinte proprieti precum:

    Prezen frecvent pe celulele canceroase Expresie difereniat sau funcionare diferenial pe esuturile tumorale versus esuturile

    netumorale ale gazdei Specific pentru celulele canceroase Relaie cauzal cu viabilitatea celulelor tumorale, progresia tumoral sau ambele. Implicare in mai multe aspecte ale cilor carcinogenezei Msurabil pentru diagnosticul materialului tumoral

    Medicaia molecular n cancer I. Semnalizarea celular - Medicaii care blocheaz semnalele induse via tirozin-kinaze 1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de cretere membranari) Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizrii celulare conducnd la: proliferare, migrare i difereniere. Familia de enzime care controleaz fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) i protein-tirozinkinazele. Receptorii factorilor de cretere epidermali (EGFR-cunoscui i ca HER-1 sau erb-B1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) const dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular, unul transmembranar i un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazic (TK). Liganzii cunoscui pentru EGFR includ factorul de cretere epidermal (EGF), factorul de transformare alfa (TGF-) i amfiregulina. Dup cuplarea cu ligantul, EGFR formeaz homodimeri sau heterodimeri cu ali membrii ai familiilor de receptori rezultnd activarea TK i activarea secundar a cilor de semnal intracelular. Activarea acestor semnale provoac n aval (downstream) evenimente precum: inhibarea apoptozei i promovarea creterii tumorale, proliferarea, invazia, metastazarea i angiogeneza. Alterarea sau creterea expresei a EGFR n tumorile solide (ex. tumori mamare, bronho-pulmonare, etc) este asociat cu un pronostic nefavorabil. Receptorii factorilor de cretere epidermali (EGFR) sunt o familie de receptori tirozinkinazici care includ EGFR/Erb1, Her-2/ErbB2, HER -3/ErbB3 i HER-4/ErbB-4/ErbB4; aceti receptori sunt frecvent exprimai sau activai n tumorile solide. Cnd sunt activai de un ligant solubil extracelular receptorii EGFR iniiaz o cascad de semnale intracelulare care care controleaz funcii variate celulare precum promovarea diviziunii celulare i inhibarea apoptozei. Blocarea activrii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniuluiligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab, lapatinib), fie utiliznd inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule mici, active oral care inactiveaz regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib). Anticorpii (desemnai cu sufixul mab) acioneaz extracelular, prezint specificitate nalt, acioneaz prin blocarea interaciunii ligand-receptor att prin legarea de ligand ct i prin blocarea receptorului, necesit administrare intravenoas. Moleculele mici ( desemnate cu sufixul ib), interacioneaz direct cu domeniul kinazic intracelular, acionnd ca inhibitori competitivi ai legrii de ATP, sunt disponibili n forme orale:

  • Erlotinib (Tarceva) este o molecul mic, inhibitor tirozinkinazic ce blocheaz EGFR. Erlotinib a fost aprobat n tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras i numrul copiilor genice ale EGFR) i n tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, n linia a II-a i a III-a de tratament. Gena K-ras codific guanozintrifosfatul care funcioneaz ca activator a protein-kinazei mitogen-activatoare de semnal n aval pentru EGFR. Mutaiile K-ras n multiple tipuri tumorale (ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu un pronostic nefavorabil. Studiile actuale au demonstrat c Erlotinib, este activ la pacienii cu amplificare sau activarea mutaional a EGFR i n cancerul de pancreas metastatic. Doza iniial este de 400mg/m n ziua 1 i apoi 250mg/m zi ulterior. Gefitinib (Iressa, ZD-1839) inhib selectiv activitatea tirozin-kinazic a EGFR i consecutiv blocheaz creterea celular (doza 250mg/zi). Este indicat n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprim mutaii ale EGFR dup eecul chimioterapei cu sruri de platin i docetaxel i alte carcinoame care exprim EGFR. Reaciile adverse sunt: rash acneiform, eritem multiform, piele uscat, diaree, grea vrsturi, emez, anorexie, prurit. Diareea aprut n timpul tratamentului este doz-limitant i poate impune oprirea administrrii. Lapatinib (Tykerb , Tyverb) este un inhibitor reversibil de tirozin-kinaz att pe receptorul ErbB1 ct i pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar avansat refractar care supraexprim proteina Her-2. i este n eec dup terapia cu trastuzumab, ca agent unic sau n asociaie cu letrozol sau cu capecitabin. Doza: 1) 1500 mg p.o. zilnic n monoterapie, i 1250 mg p.o. zilnic n asocierea cu ali ageni (capecitabin). Efecte secundare frecvente: diareea, eritrodisestezia palmo-plantar (sindromul mn-picior) (3). Canertinib este un inhibitor tiroyinkinayic a EGFR, erb-B2i erb-B3 teastat actual n tratamentul cancerelor bbronho-pulmonare non-microcelulare avansate ( 2,3,4).

    Inhibitorii multitirozinkinazici

    Blocarea oncogenei c-kit i bcr-abl

    Translocaia specific ntre cromozomii 9 i 22 ( cromozomul Philadelphia, Ph t(9:22) fuzioneaz genele BCR i ABL conducnd la o protein himeric ce este o tirozinkinaz activ ce dirijeaz proliferarea necontrolat a celulelor mature din leucemia mieloid cronic ( LMC).Inhibitorii eficace ai kinazelor BCR-ABL include urmtoarele molecule:

    Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec, STI-571) este un inhibitor competitiv a mai multe tirozinkinaze ntre care Abl, PDGFR- i PDGFR- i c-kit ( CD117 care este un receptor pentru factori de cretere granulocitar). Imatinib reprezint standardul n tratamentul leucemiei mieloide cronice, acionnd prin blocarea proteinei BCR-ABL codat de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph. Studiile pe termen lung au artat o supravieuire de aproximativ 90% la 5 ani la pacienii cu LMC care urmeaz tratament cu Imatinib. Aceast molecul este aprobat i n tratamentul tumorilor gastrointestinale stromale (GIST); 85% dintre GIST prezint mutaii active ale c-Kit ( CD 117) n doza zilnic de 400-800mg. Efecte secundare acute sunt: febr, frison, congestie nazal, diaree, astenie; efectele cronice: anorexie, astenie, pierdere ponderal i depresie; neutropenie i trombocitopenie numai la doze mari, toxicitatea cardiac inclusiv

  • isuficiena cardiac congestiv i a