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THROMBOLYTIC THERAPY FORCENTRAL RETINAL VEIN OCCLUSION:

RESULTS OF A PILOT STUDYB Y M i c h a e l J . E l m a n , MD

ABSTRACT

O b j e c t i v e : T o e v a l u a t e t h e f e a s i b i l i t y o f c o n d u c t i n g a r a n d o m i z e d , c o n -t r o l l e d t r i a l o f t h r o m b o l y t i c t h e r a p y f o r c e n t r a l r e t i n a l v e i n o c c l u s i o n( C R V O ) u s i n g t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r ( T P A ) ; t o e s t a b l i s h r e l a t i v ee f f i c a c y a n d s a f e t y o f v a r i o u s d o s i n g r e g i m e n s .D e s i g n a n d P a t i e n t s : N i n e t y - s i x p a t i e n t s w i t h CRVO w e r e t r e a t e d w i t hTPA b e t w e e n M a y 1 9 8 6 a n d D e c e m b e r 1 9 9 2 . P r i o r t o p a t i e n t e n r o l l m e n t ,a s t a n d a r d i z e d , d e t a i l e d p r o t o c o l w a s d e v e l o p e d f o r e v a l u a t i o n a n d t r e a t -m e n t o f a l l p a t i e n t s . T h i s i n c l u d e d s t a n d a r d p r o t o c o l s f o r d e t e r m i n i n g e l i -g i b i l i t y , r e p o r t i n g c o m p l i c a t i o n s , p e r f o r m i n g p h o t o g r a p h y a n d e l e c -t r o r e t i n o g r a p h y , a n d m e a s u r i n g v i s u a l a c u i t y .M a i n O u t c o m e M e a s u r e s : B e s t c o r r e c t e d v i s u a l a c u i t y a t 6 m o n t h s , s y s -t e m i c a n d o p l h h a l m i c t r e a t m e n t c o m p l i c a t i o n s .R e s u l t s : A t 6 m o n t h s ' f o l l o w - u p , 42 ( n = 8 9 ) o f e y e s g a i n e d t h r e e o r m o r el i n e s o f v i s i o n f r o m p r e t r e a t m e n t l e v e l s ( a v e r a g e g a i n , 5 . 1 l i n e s ) , 3 7 %r e m a i n e d s t a b l e , a n d 2 1 % l o s t t h r e e o r m o r e l i n e s . O f e y e s w i t h 2 0 / 1 0 0 o rw o r s e p r e t r e a t m e n t v i s i o n ( n = 3 2 ) , 59 g a i n e d t h r e e o r m o r e l i n e s v i s i o n( a v e r a g e g a i n , 6 . 4 l i n e s ) , 31 r e m a i n e d s t a b l e , a n d 9 l o s t t h r e e o r m o r el i n e s . O n e p a t i e n t s u f f e r e d a f a t a l s t r o k e . T h r e e p a t i e n t s d e v e l o p e di n t r a o c u l a r b l e e d i n g d u r i n g TPA a d m i n i s t r a t i o n .C o n c l u s i o n : T h r o m o b o l y t i c t h e r a p y w i t h TPA a p p e a r s t o b e a p r o m i s i n g ,a l b e i t r i s k y , n e w t r e a t m e n t ; c o n c l u s i v e e v a l u a t i o n o f s a f e t y a n d e f f i c a c ya w a i t s a m u l t i c e n t e r , r a n d o m i z e d , c l i n i c a l t r i a l ; f e a s i b i l i t y o f s u c h a t r i a l h a sb e e n e s t a b l i s h e d b y t h i s s t u d y .

T R . A M . O P H T H . S O C . V O L . X C I V , 1 9 9 6


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E l m a nINTRODUCTION

DESCRIPTION AND COURSEC e n t r a l r e t i n a l v e i n o c c l u s i o n ( C R V O ) i s a c o m m o n r e t i n a l v a s c u l a r p r o b -l e m t h a t h a s a n o f t e n d e v a s t a t i n g i m p a c t o n v i s i o n . T h e f u n d u s a p p e a r a n c ec a n b e q u i t e d r a m a t i c , w i t h v a r y i n g d e g r e e s o f i n t r a r e t i n a l h e m o r r h a g e ss c a t t e r e d i n a l l f o u r r e t i n a l q u a d r a n t s , v e n o u s d i l a t i o n a n d t o r t u o s i t y , a n dd i s c s w e l l i n g . P r e c i s e i n c i d e n c e a n d p r e v a l e n c e d a t a a r e n o t a v a i l a b l e f o rt h e U n i t e d S t a t e s . H o w e v e r , i n I s r a e l , r e t i n a l v a s c u l a r o c c l u s i o n w a s e s t i -m a t e d t o a f f e c t 4 . 5 p e r s o n s p e r 1 0 , 0 0 0 p o p u l a t i o n ; CRVO w a s e s t i m a t e dt o a c c o u n t f o r h a l f o f t h e s e p a t i e n t s ( p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n , Y u v a lY a s s u r , M a y 1 9 8 7 ) . T a k i n g t h e s e e s t i m a t e s a s a n a p p r o x i m a t i o n , t h e r e m a yb e a s m a n y a s 6 0 , 0 0 0 c a s e s o f CRVO i n t h e U n i t e d S t a t e s . D a t a o n t h ei n c i d e n c e o f n e w c a s e s o f CRVO a r e n o t a v a i l a b l e .T w o t y p e s o f CRVO h a v e b e e n d e s c r i b e d . T h e d e s c r i p t i v e t e r m i n o l o -g y f o r t h e s e t w o t y p e s h a s l e d t o s o m e c o n f u s i o n a n d i n c l u d e s c o m p l e t ev e r s u s i n c o m p l e t e , v e n o u s s t a s i s r e t i n o p a t h y v e r s u s h e m o r r h a g i c r e t i n o p a -t h y , n o n i s c h e m i c v e r s u s i s c h e m i c , a n d p e r f u s e d v e r s u s n o n p e r f u s e d . ' T h eCRVO t y p e , b a s e d o n f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h i c c a p i l l a r y p e r f u s i o n , c a r r i e sp r o g n o s t i c v a l u e . E y e s w i t h i s c h e m i c C R V O , a l s o t e r m e d s e v e r e o r c o m p l e t e C R V O , a r e a t g r e a t e s t r i s k f o r t h e s e r i o u s c o m p l i c a t i o n s s u c ha s n e o v a s c u l a r g l a u c o m a , r e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n , a n d v i t r e o u s h e m o r -r h a g e . 2

E y e s w i t h i s c h e m i c CRVO r a r e l y p r e s e n t w i t h v i s u a l a c u i t y b e t t e rt h a n 2 0 / 1 0 0 . 3 - F i n a l v i s u a l a c u i t y i s u s u a l l y 2 0 / 2 0 0 o r w o r s e i n 94 o fe y e s , a n d a b o u t 7 0 % t o 8 0 o f e y e s a r e l e f t w i t h a f i n a l a c u i t y o f l e s s t h a n2 0 / 4 0 0 . 2 V i s u a l l o s s r e s u l t s f r o m p e r m a n e n t c a p i l l a r y n o n p e r f u s i o n , m a c u -l a r e d e m a , a n d / o r s e c o n d a r y c o m p l i c a t i o n s a r i s i n g f r o m o c u l a r n e o v a s c u -l a r i z a t i o n . O v e r a l l , v i s i o n d e c l i n e s b y t h r e e o r m o r e l i n e s i n 4 0 % o f CRVOe y e s w h i l e i m p r o v i n g i n o n l y 1 8 . 2I r i s , a n g l e , a n d r e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n f r e q u e n t l y c o m n p l i c a t ei s c h e m i c C R V O . 6 7 T h e r e p o r t e d i n c i d e n c e o f i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o nr a n g e s f r o m 5 8 % t o 8 2 % . 8 1 2 I r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o n c a n q u i c k l y p r o g r e s st o a n g l e n e o v a s c u l a r i z a t i o n . I f a n g l e n e o v a s c u l a r i z a t i o n c o n t i n u e su n c h e c k e d , 29 t o 55 o f p a t i e n t s d e v e l o p n e o v a s c u l a r g l a u c o m a . 3 8 , 2 , 3R e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n , a l t h o u g h l e s s c o m m o n , a r i s e s i n 5 t o 1 8 % o fa l l i s c h e m i c e y e s . 1 4 5

I n i t i a l v i s u a l a c u i t y i n m i l d o r p e r f u s e d CRVO e y e s , u s u a l l y b e t t e rt h a n 2 0 / 1 0 0 , m a y r a n g e f r o m 2 0 / 2 0 t o c o u n t i n g f i n g e r s . 6 6 7 H o w e v e r ,g o o d i n i t i a l v i s u a l a c u i t y d o e s n o t g u a r a n t e e a f a v o r a b l e o u t c o m e ; p o o r i n i -t i a l v i s u a l a c u i t y i s o f t e n a s s o c i a t e d w i t h a p o o r v i s u a l o u t c o m e , u s u a l l y

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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o nf r o m c h r o n i c c y s t o i d m a c u l a r e d e m a a n d v a r y i n g d e g r e e s o f m a c u l a ri s c h e m i a . 5 7 ' F o r t y p e r c e n t o f e y e s w i t h m i l d CRVO w i l l l o s e t w o o rm o r e l i n e s o f v i s i o n r e g a r d l e s s o f e n t r a n c e v i s i o n . W h i l e r e t i n a l n e o v a s c u -l a r i z a t i o n r a r e l y d e v e l o p s w i t h p e r f u s e d C R V O , a p p r o x i m a t e l y 7 t o 1 7 %o f t h e s e e y e s w i l l p r o g r e s s t o i s c h e m i c C R V O , t h u s a c q u i r i n g t h e p r o g -n o s t i c c h a r a c t e r i s t i c s o f i s c h e m i c C R V O . 2 1 9 , 2 0E s t a b l i s h e d t r e a t m e n t o f CRVO r e m a i n s p a l l i a t i v e , d i r e c t e d a t s t a b i -l i z i n g t h e e y e b y p r e v e n t i n g c a t a s t r o p h i c v i s u a l l o s s f r o m c o m p l i c a t i o n ss u c h a s n e o v a s c u l a r g l a u c o m a . T o d a t e , n o s a f e a n d e f f e c t i v e t r e a t m e n te x i s t s f o r i m p r o v e m e n t o f v i s u a l a c u i t y . C u r r e n t a c c e p t e d t r e a t m e n t f o rCRVO w i t h l a s e r p h o t o c o a g u l a t i o n i s d i r e c t e d a t p r e v e n t i n g c a t a s t r o p h i cv i s u a l l o s s f r o m c o m p l i c a t i o n s s u c h a s n e o v a s c u l a r g l a u c o m a . H o w e v e r ,p h o t o c o a g u l a t i o n d o e s n o t i m p r o v e t h e f i n a l v i s u a l p r o g n o s i s a b o v e p r e -t r e a t m e n t l e v e l s . 1 3 2 1 2 4 T h e C e n t r a l V e i n O c c l u s i o n S t u d y ' 2 f o u n d t h a t g r i dl a s e r p h o t o c o a g u l a t i o n t o e y e s w i t h m a c u l a r e d e m a d i d n o t i m p r o v e v i s u -a l o u t c o m e .HISTOPATHOLOGY AND PATHOPHYSIOLOGY OF CRVOV o n M i c h e l 2 1 w a s t h e f i r s t t o c o r r e l a t e t h e c l i n i c a l p r e s e n t a t i o n o f CRVOw i t h p a t h o l o g i c c h a n g e s i n t h e o b s t r u c t e d c e n t r a l v e i n . H i s t o p a t h o l o g i cs t u d i e s p o i n t t o t h r o m b o s i s o f t h e c e n t r a l r e t i n a l v e i n a t t h e l e v e l o f l a m i -n a c r i b r o s a r e t r o l a m i n a r o p t i c n e r v e a s t h e c a u s e o f C R V O . ' 6 2 ' O n c e t h et h r o m b u s i s f o r m e d , t h e b l o o d - r e t i n a l b a r r i e r b r e a k s d o w n , r e s u l t i n g i nb l o o d a n d f l u i d e x t r a v a s a t i o n i n t o t h e r e t i n a . A s e l f - p e r p e t u a t i n g s p i r a l o fi n c r e a s e d e d e m a a n d c a p i l l a r y c l o s u r e d e v e l o p s . I f e n o u g h c a p i l l a r i e sc l o s e , r e t i n a l i s c h e m i a m a y l i b e r a t e v a s o p r o l i f e r a t i v e f a c t o r i n s u f f i c i e n tq u a n t i t i e s t o s t i m u l a t e d e v e l o p m e n t o f a n t e r i o r o r p o s t e r i o r s e g m e n t n e o -v a s c u l a r i z a t i o n . When p r e s e n t i n t h e m a c u l a , i s c h e m i a m a y a l s o l e a d t op a r t i a l , i r r e v e r s i b l e , o r c o m p l e t e d e c r e a s e i n r e t i n a l f u n c t i o n m a n i f e s t e dp r i m a r i l y b y d e c r e a s e d v i s u a l a c u i t y .H i s t o p a t h o l o g i c a l l y , t h r o m b i o f t h e c e n t r a l r e t i n a l v e i n a p p e a r s i m i l a ri n c o m p o s i t i o n a n d o r i g i n t o o t h e r v e n o u s t h r o m b i t h r o u g h o u t t h e b o d y . 2 8I n g e n e r a l , t h r o m b i o c c u r i n t h e p r e s e n c e o f s t a s i s o r i n r e s p o n s e t o a v a s -c u l a r w a l l i n j u r y a n d r e p r e s e n t t h e r e l a t i v e i m b a l a n c e o f t h r o m b o g e n i c a n df i b r i n o l y t i c p a t h w a y s . F a c t o r X a c o n v e r t s p r o t h r o m b i n t o t h r o m b i n i n c o n -c e r t w i t h c a l c i u m a n d f a c t o r V . T h r o m b i n a c t s o n f i b r i n o g e n t o g e n e r a t ef i b r i n m o n o m e r s a n d a l s o a c t s i n d i r e c t l y t o c r o s s - l i n k t h e f r e s h f i b r i n c l o t ,e n t r a p p i n g e r y t h r o c y t e s a n d l e u k o c y t e s a n d s t a b i l i z i n g p l a t e l e t t h r o m b i .U n d e r n o r m a l p h y s i o l o g i c c o n d i t i o n s , t h r o m b i g e n e r a t e d i n t h e c o u r s e o fh e m o s t a s i s a r e l i m i t e d b y t h e f i b r i n o l y t i c s y s t e m t h r o u g h a c t i v a t i o n o fp l a s m i n o g e n t o p l a s m i n . T h i s f i b r i n o l y s i s p r e v e n t s e x t e n s i o n o f t h e t h r o m -

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E l m a nb u s a n d s u b s e q u e n t o r g a n i z a t i o n b y p r o l i f e r a t i n g e n d o t h e l i a l c e l l s a n df i b r o b l a s t s .

T h r o m b u s f o r m a t i o n a n d r e c a n a l i z a t i o n i n v o l v e s a s e r i e s o f s t e p s . An e w l y f o r m e d t h r o m b u s i s c o m p o s e d o f p l a t e l e t s , f i b r i n , l e u k o c y t e s , a n de r y t h r o c y t e s . A t a b o u t 7 t o 1 4 d a y s a f t e r d i a g n o s i s , f o l l o w i n g t h e o n s e t o fs y m p t o m s , f i b r o b l a s t s , e n d o t h e l i a l c e l l s , a n d i n f l a m m a t o r y c e l l s b e g i n t oi n v a d e t h e t h r o m b u s . E v e n t u a l l y , t h e s e c e l l s r e p l a c e t h e t h r o m b u s w i t hv a s c u l a r i z e d c o n n e c t i v e t i s s u e . D u r i n g t h i s t i m e , i n v a d i n g e n d o t h e l i a l c e l l sf o r m a n e t w o r k o f v a s c u l a r c h a n n e l s , r e - e s t a b l i s h i n g s o m e d e g r e e o f c i r -c u l a t i o n . T h i s m a y t a k e 3 t o 8 m o n t h s t o c o m p l e t e . A s t e a d y s t a t e i sr e a c h e d b e t w e e n c l o t d e p o s i t i o n a n d c l o t d i s s o l u t i o n . T h e t h r o m b u se x t e n t , v i a b i l i t y o f c o l l a t e r a l s , u n d e r l y i n g h e a l t h o f t h e e y e , a n d a c t i v i t y o ft h e e n d o g e n o u s f i b r i n o l y t i c s y s t e m a l l c o n t r i b u t e t o d e t e r m i n e t h e f i n a lo u t c o m e o f t h e C R V O .D i s s o l v i n g t h e t h r o m b u s ( e i t h e r t h r o u g h e x o g e n o u s t h r o m b o l y t i ca g e n t s o r t h r o u g h n a t i v e t h r o m b o l y s i s ) a n d p r e v e n t i n g i t s r e - f o r m a t i o n( e i t h e r t h r o u g h a n t i c o a g u l a t i o n w i t h h e p a r i n a n d c o u m a d i n o r w i t ha n t i p l a t e l e t t h e r a p y w i t h a s p i r i n ) s h o u l d e f f e c t i v e l y r e s t o r e r e t i n a l b l o o df l o w a n d v i s u a l f u n c t i o n . E v e n i f i r r e v e r s i b l e d a m a g e h a s o c c u r r e d , r a p i dr e s t o r a t i o n o f n o r m a l r e t i n a l b l o o d f l o w t h r o u g h c l o t d i s s o l u t i o n m i g h tp r e v e n t f u r t h e r v i s u a l l o s s r e s u l t i n g f r o m c h r o n i c c o m p l i c a t i o n s o f C R V O ,s u c h a s l o n g - s t a n d i n g c y s t o i d m a c u l a r e d e m a a n d r e t i n a l i s c h e m i a . T h u s ,e v e n i f v i s i o n c a n n o t b e i m p r o v e d , p r e v e n t i o n o r m o d e r a t i o n o f f u r t h e rv i s u a l d e c l i n e , a s w e l l a s o f d e v a s t a t i n g c o m p l i c a t i o n s s u c h a s n e o v a s c u l a rg l a u c o m a a n d r e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n , w o u l d b e d e s i r a b l e o u t c o m e s o fs u c h t r e a t m e n t .ANTICOAGULATIONA n t i c o a g u l a t i o n a l o n e s h o u l d t i p t h e e q u i l i b r i u m b e t w e e n t h r o m b o l y s i sa n d t h r o m b o g e n e s i s i n f a v o r o f t h r o m b o l y s i s . D u r i n g t h e 1 9 5 0 s a n d 1 9 6 0 s ,s e v e r a l i n v e s t i g a t o r s 2 9 - 3 1 r e p o r t e d r e s u l t s w i t h a n t i c o a g u l a t i o n t h e r a p y .U n f o r t u n a t e l y , c a r e f u l c l a s s i f i c a t i o n o f CRVO t y p e h a d n o t b e e n d e v e l -o p e d 4 0 y e a r s a g o w h e n c r i t i c a l e v a l u a t i o n o f a n t i c o a g u l a t i o n f o r t r e a t m e n to f v e n o u s o c c l u s i v e d i s e a s e w a s i n i t i a t e d . F u r t h e r , t h e s e s t u d i e s s u f f e rf r o m n o n r a n d o m i z e d t r e a t m e n t a l l o c a t i o n , n o n s t a n d a r d i z e d d a t a c o l l e c -t i o n , a n d l a c k o f p r o s p e c t i v e d a t a c o l l e c t i o n . F i n a l l y , s t a t i s t i c a l a n a l y s i s o fd a t a c o l l e c t e d w a s n o t p e r f o r m e d . D e s p i t e t h e s e m a j o r s h o r t c o m i n g s ,r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e f r o m t h a t t i m e i s i n f o r m a t i v e . F o r e x a m p l e , V a n n a sa n d R i t t a 3 l r e p o r t e d d e v e l o p m e n t o f h e m o r r h a g i c g l a u c o m a i n 8 o f 5 6 e y e st r e a t e d w i t h a n t i c o a g u l a n t s a n d i n 2 0 o f 6 6 u n t r e a t e d e y e s ; t h i s w a s s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( X 2 2 d f F . 4 , P = 0 . 0 3 6 ) . P a t i e n t s r e q u i r i n g t r e a t m e n t i n

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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o na n o t h e r h o s p i t a l f o r b l e e d i n g c o m p l i c a t i o n s w e r e c l a s s i f i e d a s m a j o r c o m -p l i c a t i o n s . I n t h e s e r i e s r e p o r t e d b y V a n n a s a n d R i t t a , 3 f o u r p a t i e n t s h a dm a j o r c o m p l i c a t i o n s ; t w o p a t i e n t s d i e d , o n e o f a n a p o p l e c t i c i n s u l t a n do n e o f a r e t r o p e r i t o n e a l h e m o r r h a g e . T h u s , 1 o f t h e p a t i e n t s h a d am a j o r c o m p l i c a t i o n a n d i n 0 . 5 % t h e c a u s e o f d e a t h c o u l d p r o b a b l y b ea t t r i b u t e d t o t h e r a p y . U n f o r t u n a t e l y , m e t h o d s f o r m a i n t a i n i n g a n t i c o a g u -l a t i o n c o n t r o l , d u r a t i o n o f t h e r a p y , a n d s p e c i f i c r i s k f a c t o r s i n p a t i e n t s w h od e v e l o p e d c o m p l i c a t i o n s w e r e n o t d e s c r i b e d . W i t h t h e a d v e n t o f l o c a lt h e r a p i e s , a n t i c o a g u l a t i o n t o o k a s e c o n d a r y p l a c e i n t h e t h e r a p e u t i c a r m a -m e n t a r i u m . U n f o r t u n a t e l y , t h i s t r e a t m e n t h a s n e v e r b e e n c r i t i c a l l y e v a l u -a t e d u s i n g p r o p e r e x p e r i m e n t a l d e s i g n a n d s t a n d a r d i z e d t r e a t m e n t a n de v a l u a t i o n p r o t o c o l s .THROMBOLYTIC THERAPYS t r e p t o k i n a s e T r e a t m e n tS e v e r a l i n v e s t i g a t o r s 3 2 - m h a v e r e p o r t e d o n t r e a t m e n t w i t h t h r o m o b l y t i ca g e n t s i n C R V O . T o d a t e , o n l y o n e r a n d o m i z e d , c o n t r o l l e d t r i a l u s i n gt h r o m b o l y t i c a g e n t s a n d a n t i c o a g u l a n t t h e r a p y i n t r e a t i n g CRVO h a s b e e nc o n d u c t e d . 3 5 T h e r e s u l t s o f t h i s s t u d y s u g g e s t t h a t t h i s a p p r o a c h i s p r o m i s -i n g . F o r t y CRVO p a t i e n t s w i t h s y m p t o m s f o r l e s s t h a n 7 d a y s w e r e r a n -d o m l y a s s i g n e d t o r e c e i v e t r e a t m e n t w i t h e i t h e r s t r e p t o k i n a s e a n d a n t i c o -a g u l a t i o n t h e r a p y ( 2 0 p a t i e n t s ) o r t o a n a t u r a l h i s t o r y c o n t r o l g r o u p ( 2 0p a t i e n t s ) . A f t e r 3 d a y s o f i n t r a v e n o u s s t r e p t o k i n a s e t h e r a p y , p a t i e n t s w e r ea n t i c o a g u l a t e d f i r s t w i t h h e p a r i n a n d t h e n w i t h c o u m a d i n f o r 6 m o n t h s .T h e r e w e r e n o s y s t e m i c c o m p l i c a t i o n s . A l t h o u g h t h e r e w a s n o d i f f e r e n c ei n t h e i n i t i a l v i s u a l a c u i t y , f i n a l v i s i o n w a s s i g n i f i c a n t l y b e t t e r i n t h e t r e a t -m e n t g r o u p ( P < 0 . 0 3 ) . A l t o g e t h e r , o n l y 5 o f t h e t r e a t e d p a t i e n t s ( 2 5 ) ,c o m p a r e d w i t h 1 2 o f t h e c o n t r o l s ( 6 0 ) , e x p e r i e n c e d d e t e r i o r a t i o n i nv i s i o n . I n t h e e y e s w i t h e n t r a n c e v i s u a l a c u i t y o f 3 / 6 0 ( 2 0 / 4 0 0 ) o r b e t t e r ,46 o f t r e a t m e n t e y e s a n d 1 3 % o f c o n t r o l e y e s h a d g a i n e d t h r e e o r m o r el i n e s a t 1 - y e a r f o l l o w - u p ; 4 6 % o f t r e a t e d e y e s a n d 2 7 % o f c o n t r o l e y e sr e m a i n e d w i t h i n t h r e e l i n e s ; a n d o n l y 8 o f t r e a t e d v e r s u s 6 0 % o f c o n t r o le y e s h a d l o s t t h r e e o r m o r e l i n e s o f v i s i o n ( E x a c t P = . 0 1 ) . 3 H o w e v e r , t h r e ee y e s i n t h e t r e a t m e n t g r o u p ( 1 5 ) s u s t a i n e d s e v e r e b r e a k t h r o u g h v i t r e o u sh e m o r r h a g e w h i l e r e c e i v i n g s t r e p t o k i n a s e ; a l l t h r e e e y e s p r o g r e s s e d t of u n c t i o n a l b l i n d n e s s . F u r t h e r m o r e , a l l t h r e e b r e a k t h r o u g h v i t r e o u s h e m -o r r h a g e s o c c u r r e d i n s e v e r e l y i s c h e m i c CRVO e y e s . N o t w i t h s t a n d i n gt h e s e t h r e e c o m p l i c a t i o n s , t h e t r e a t m e n t g r o u p s t i l l s h o w e d a s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t i n v i s i o n w h e n c o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l g r o u p .On t h e b a s i s o f t h e s e d a t a , t h e s i g n i f i c a n t i m p r o v e m e n t i n f i n a l v i s u a l a c u -

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E l m a ni t y i n t h e t r e a t e d g r o u p , d e s p i t e t h e i n c l u s i o n o f t h r e e t h e r a p e u t i c c o m p l i -c a t i o n s a n d a s m a l l s a m p l e s i z e , p o i n t s t o t h e p r o m i s e o f t h r o m b o l y t i ca g e n t s i n t h e t r e a t m e n t o f C R V O .A d v a n c e s i n p a t i e n t c a r e s i n c e t h e t i m e o f t h i s s t u d y w a r r a n t c o m -m e n t . F i r s t , w h e n t h i s s t u d y w a s e x e c u t e d ( e a r l y 1 9 7 0 s ) , f l u o r e s c e i na n g i o g r a p h y a n d e l e c t r o r e t i n o g r a p h y w e r e n o t d e v e l o p e d s u f f i c i e n t l y t oi d e n t i f y m a r k e d l y i s c h e m i c e y e s a t r i s k f r o m b r e a k t h r o u g h b l e e d i n g .I n d e e d , n e i t h e r t e c h n i q u e w a s u s e d i n t h e s t u d y . I n t r a r e t i n a l b l e e d i n g m a yh a v e r e s u l t e d f r o m s u b t l e , r e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n t h a t w a s c l i n i c a l l yu n d e t e c t e d . S e c o n d , i n t h e p r e v i t r e c t o m y e r a , m a s s i v e i n t r a v i t r e a l h e m o r -r h a g e a l o n e r e s u l t e d i n p e r m a n e n t v i s u a l l o s s . T o d a y , v i t r e o u s m i c r o -s u r g e r y p e r m i t s s a f e a n d e a s y r e m o v a l o f v i t r e o u s h e m o r r h a g e ; i n t r a o p e r -a t i v e o r p o s t o p e r a t i v e p h o t o c o a g u l a t i o n c a n c o n t r o l u n d e r l y i n g o c u l a r n e o -v a s c u l a r i z a t i o n i n a t i m e l y f a s h i o n . T h i r d , t h e v a l u e o f s c a t t e r l a s e r t r e a t -m e n t i n c o n t r o l l i n g c o m p l i c a t i o n s f r o m o c u l a r n e o v a s c u l a r i z a t i o n f r o ma n y r e t i n a l d i s e a s e h a d y e t t o b e e s t a b l i s h e d . I n c o n t r a s t , modem d i a g -n o s t i c a n d t h e r a p e u t i c t e c h n i q u e s w o u l d i d e n t i f y t h e i s c h e m i c e y e s a tg r e a t e r r i s k f o r i n t r a o c u l a r b l e e d i n g a n d t e m p e r t h i s c o m p l i c a t i o n s h o u l di t a r i s e t h r o u g h v i t r e c t o m y a n d l a s e r p h o t o c o a g u l a t i o n . A l t h o u g h n o s y s -t e m i c c o m p l i c a t i o n s d e v e l o p e d i n t h i s s m a l l s t u d y , t h e p o t e n t i a l s y s t e m i cc o m p l i c a t i o n s o f s t r e p t o k i n a s e p r o b a b l y d i d n o t j u s t i f y i t s w i d e s p r e a d u s e .S t r e p t o k i n a s e a n d u r o k i n a s e i n d u c e a s y s t e m i c l y t i c s t a t e f o r a l m o s t 2 4h o u r s a f t e r d i s c o n t i n u a t i o n . T h u s , p a t i e n t s a r e a t g r e a t e r r i s k f o r s y s t e m i cb l e e d i n g f o r a l o n g e r p e r i o d o f t i m e w i t h s t r e p t o k i n a s e t h a n w i t h c l o t - s p e -c i f i c l y s i s a g e n t s , s u c h a s t i s s u e p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r ( T P A ) , t h a t h a v e as h o r t c i r c u l a t i n g h a l f - l i f e . I n a d d i t i o n , s t r e p t o k i n a s e i s a n t i g e n i c . P a t i e n t sw i t h CRVO w h o m a y r e q u i r e s t r e p t o k i n a s e s u b s e q u e n t l y f o r l i f e - t h r e a t e n -i n g t h r o m b o t i c d i s e a s e , s u c h a s a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , m a y b ed e n i e d t h e l i f e s a v i n g t h e r a p e u t i c b e n e f i t s o f s t r e p t o k i n a s e o w i n g t o i t sp r i o r u s e .T i s s u e P l a s m i n o g e n A c t i v a t o rP h a r m a c o l o g y a n d T h e r a p e u t i c C o m p l i c a t i o n s . T h r o m b o l y s i s o c c u r sb y t h e s e q u e n t i a l c o n v e r s i o n o f a c i r c u l a t i n g z y m o g e n , p l a s m i n o g e n , t o a na c t i v e s e r u m p r o t e a s e , p l a s m i n , t h a t i n t u r n p r o t e o l y t i c a l l y c l e a v e s f i b r i nw i t h i n t h r o m b i . P h y s i o l o g i c o r p h a r m a c o l o g i c t h r o m b o l y s i s i s m e d i a t e d b yo n e o f a n u m b e r o f p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r s , e a c h w i t h c h a r a c t e r i s t i c p h a r -m a c o k i n e t i c s a n d s p e c i f i c i t y f o r p l a s m i n o g e n a c t i v a t i o n i n t h e p r e s e n c e o ff i b r i n a n d a f f i n i t y f o r c i r c u l a t i n g i n h i b i t o r s . I d e a l l y , p h a r m a c o l o g i c t h r o m -b o l y s i s i s i n i t i a t e d w i t h a p l a s m i n o g e n a c t i v a t o r c a p a b l e o f e f f i c i e n t l y g e n -e r a t i n g p l a s m i n o n t h e s u r f a c e o f t h r o m b i w i t h o u t i n d u c i n g p l a s m i n o g e n

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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o na c t i v a t i o n i n t h e c i r c u l a t i n g b l o o d a n d h e n c e a f i b r i n o l y t i c s t a t e w i t h i t sa t t e n d a n t r i s k s o f h e m o r r h a g e .

TPA h a s u n d e r g o n e e x t e n s i v e c l i n i c a l s t u d y a n d h a s b e e n a p p r o v e d b yt h e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n f o r e a r l y t r e a t m e n t o f a c u t e m y o c a r d i a li n f a r c t i o n . I n c o m p a r i s o n w i t h o t h e r t h r o m b o l y t i c a g e n t s , TPA e l i c i t s r a p i da n d e f f e c t i v e t h r o m b o l y s i s , 3 7 ' 8 e x h i b i t s c o n s i d e r a b l e c l o t s e l e c t i v i t y , 3 9 4 0l a c k s i m m u n o g e n i c i t y , 4 ' h a s a s h o r t h a l f - l i f e i n t h e c i r c u l a t i o n , ' , ' a n d m a n -i f e s t s l i t t l e f i b r i n o g e n o l y s i s , 4 p e r m i t t i n g p r o m p t r e s t o r a t i o n o f h e m o s t a t i ci n t e g r i t y a f t e r d i s c o n t i n u a t i o n o f t r e a t m e n t n e e d e d p r i o r t o i n v a s i v e p r o -c e d u r e s o r t o c o u n t e r a c t b l e e d i n g .TPA i s a n a t u r a l l y o c c u r r i n g s e r u m p r o t e a s e o f 5 2 7 a m i n o a c i d s (MW =6 8 , 0 0 0 ) . I t i s a s i n g l e p o l y p e p t i d e c h a i n t h a t i s c o n v e r t e d r a p i d l y t o a t w o -c h a i n f o r m w i t h t h e c h a i n s j o i n e d b y a d i s u l f i d e b o n d a f t e r c l e a v a g e o f t h eA r g - 2 7 8 - I l e - 2 7 9 b o n d b y p l a s m i n . I n c o n t r a s t t o o t h e r a c t i v a t o r s , TPAd o e s n o t p r o m o t e a c t i v a t i o n o f p l a s m i n o g e n i n t h e a b s e n c e o f f i b r i n( K m = 6 5 p M ) . C o n v e r s i o n o f p l a s m i n o g e n t o p l a s m i n i s e n h a n c e d m a r k e d -l y i n t h e p r e s e n c e o f f i b r i n ( K m = 0 . 1 6 p M ) w i t h o u t s i g n i f i c a n t c h a n g e i nc a t a l y t i c r a t e . 3 9 4 0 T h u s , a c t i v a t i o n o f p l a s m i n o g e n i n d u c e d b y TPA i s l o c a l -i z e d b y g e n e r a t i o n o f p l a s m i n p r i m a r i l y w i t h i n o r o n f i b r i n t h r o m b i .P h a r m a c o l o g i c t h r o m b o l y s i s w i t h TPA h a s b e e n s t u d i e d m o s t e x t e n -s i v e l y i n p a t i e n t s w i t h a c u t e c o r o n a r y t h r o m b o s i s a n d m y o c a r d i a l i n f a r c -t i o n . 4 5 - 4 9 T h r o m b o l y s i s w i t h TPA h a s a l s o b e e n e m p l o y e d f o r t r e a t m e n t o fp u l m o n a r y e m b o l i , d e e p v e n o u s t h r o m b o s i s , u n s t a b l e a n g i n a , p e r i p h e r a la r t e r i a l o c c l u s i o n s , a n d c e r e b r a l t h r o m b o e m b o l i c d i s e a s e . T h e i n c i d e n c eo f l i f e - t h r e a t e n i n g s t r o k e o n i n t r a v e n o u s TPA r a n g e s b e t w e e n 0 . 4 % a n d1 . 5 . 5 0 ' I n s u m m a r y , TPA e x h i b i t s b i o c h e m i c a l a n d p h a r m a c o d y n a m i cp r o p e r t i e s n e e d e d f o r r a p i d , e f f e c t i v e , a n d s a f e t r e a t m e n t o f t h r o m b o s i s .

TPA i n t h e T r e a t m e n t o f E x p e r i m e n t a l R e t i n a l V e i n O c c l u s i o n . D r sO n c e l , P e y m a n , a n d K h o o b e h i 6 2 o f t h e LSU E y e I n s t i t u t e i n New O r l e a n si n v e s t i g a t e d t h e e f f i c a c y o f TPA i n l y s i n g e x p e r i m e n t a l l y i n d u c e d r e t i n a lv e i n t h r o m b i . F o u r t e e n a l b i n o New Z e a l a n d r a b b i t s ( 2 8 e y e s ) w e i g h i n g 2t o 3 k g e a c h w e r e a n e s t h e t i z e d w i t h a n i n t r a m u s c u l a r i n j e c t i o n o f 3 5 m g / k go f k e t a m i n e h y d r o c h l o r i d e a n d 5 m g / k g o f x y l a z i n e h y d r o c h l o r i d e f o r a l lp r o c e d u r e s . P u p i l s w e r e d i l a t e d w i t h p h e n y l e p h r i n e h y d r o c h l o r i d e ( 2 . 5 )a n d t r o p i c a m i d e ( 1 ) e y e d r o p s . F l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y w a s p e r f o r m e dw i t h a f u n d u s c a m e r a (TOPCON T R C - W T ) b e f o r e t r e a t m e n t a n d a t i n t e r -v a l s o f 4 h o u r s a n d o f 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , a n d 1 5 d a y s a f t e r t r e a t m e n t . S o d i u m f l u -o r e s c e i n ( 1 0 ) w a s i n j e c t e d i n t r a v e n o u s l y ( 0 . 1 m L / k g ) i m m e d i a t e l y p r i o rt o a n g i o g r a p h y .O c c l u s i o n o f t h e r e t i n a l v e i n s w a s p e r f o r m e d b y p h o t o t h r o m b o s i s .R o s e B e n g a l s o l u t i o n a t a c o n c e n t r a t i o n o f 3 0 m g / m L w a s p r e p a r e d b y d i s -

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E l m a ns o l v i n g t h e R o s e B e n g a l (MW 1 1 0 1 8 , a r t i f i e d g r a d e , B e d r i c h C h e m i c a l C o ,M i l w a u k e e ) i n n o r m a l s a l i n e s o l u t i o n a n d f i l t e r i n g w i t h a 0 . 4 5 - p m s t e r i l eM i l l i p o r e f i l t e r ( M e d f o r d , M a s s ) . R e t i n a l v e i n s w e r e o c c l u d e d b y i n t r a -v e n o u s i n j e c t i o n o f t h i s s o l u t i o n a t a d o s e o f 4 0 m g / k g o f b o d y w e i g h t f o l -l o w e d b y i r r a d i a t i o n o f t h e v e s s e l s w i t h a n a r g o n l a s e r b e a m ( p o w e r , 90mVt o 1 2 0 m V ; b e a m s p o t s i z e , 5 0 - p m d i a m e t e r ; d u r a t i o n , 0 . 2 s e c o n d s ) u s i n ga c o n t a c t l e n s . R e t i n a l v e i n s w e r e i r r a d i a t e d w i t h a n a r g o n - d y e l a s e r( C o h e r e n t M e d i c a l 9 2 0 ) . F i v e t o t e n s p o t s w e r e d e l i v e r e d a t t h e b l o o d c o l -umn o f t h e r e t i n a l v e i n a t a d i s t a n c e o f 1 d i s c d i a m e t e r f r o m t h e d i s c u n t i lt h e b l o o d f l o w i n t h e t h r o m b o s e d v e s s e l w a s c o m p l e t e l y a r r e s t e d . T h ea r t e r y a d j a c e n t t o t h e v e i n w a s n o t a f f e c t e d b y t h i s t r e a t m e n t .

P h o t o t h r o m b o s i s w a s u s e d t o o c c l u d e t h e r e t i n a l v e i n b e c a u s e i t i si n t r i n s i c a l l y m o r e e f f i c i e n t t h a n p h o t o c o a g u l a t i o n . T h i s m e t h o d u t i l i z e sm u c h l o w e r i r r a d i a t i o n i n t e n s i t i e s , t h e r e b y a v o i d i n g t h e d a m a g i n g l e v e l s o ft h e r m a l e n e r g y a s s o c i a t e d w i t h p h o t o c o a g u l a t i o n . T h e v e s s e l o c c l u s i o n i sa c h i e v e d b y m e a n s o f a p h o t o c h e m i c a l r e a c t i o n o p e r a t i n g a t p h y s i o l o g i ct e m p e r a t u r e . P h o t o c o a g u l a t i o n p y r o l i t i c e f f e c t s a r e u n n e c e s s a r y f o r t h ei n d u c t i o n o f v a s c u l a r o c c l u s i o n i n t h e p h o t o t h r o m b o t i c t e c h n i q u e . T h ee n d o t h e l i a l d a m a g e i s m e d i a t e d b y e l e c t r o n - s t a t e t r a n s i t i o n o c c u r r i n g a te s s e n t i a l l y p h y s i o l o g i c t e m p e r a t u r e s ( H e r m a n , 1 9 8 3 ) . H e a t - i n d u c e d d a m -a g e i s n e i t h e r n e c e s s a r y f o r v a s c u l a r o c c l u s i o n n o r d e s i r a b l e . P l a t e l e t a d h e -s i o n i s f o l l o w e d b y d e g r a n u l a t i o n a n d i n t e n s e p h y s i o l o g i c a l l y m e d i a t e da g g r e g a t i o n t o t h e p o i n t o f c o m p l e t e t h r o m b o t i c v a s c u l a r o c c l u s i o n .I m m e d i a t e l y a f t e r t h i s p r o c e d u r e a n d b e f o r e i n j e c t i o n o f TPA( I n v i t r o n , S t L o u i s ) , f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y w a s p e r f o r m e d . E y e s w e r ee x c l u d e d f r o m t h i s s t u d y i f t h e t r e a t e d v e s s e l s w e r e o n l y p a r t l y o c c l u d e d .

E n g o r g e m e n t o f t h e v e i n t r a c t p e r i p h e r a l l y t o t h e l a s e r m a r k s w i t h v e n o u sc i r c u l a t i o n s h u n t e d a w a y f r o m t h e o c c l u d e d v e s s e l w a s n o t e d . O c c l u s i o nw a s c o n f i r m e d b y a n g i o g r a p h y . T o i n d u c e t h r o m b o l y s i s a n d p r e v e n tt h r o m b u s o r g a n i z a t i o n , e i g h t r a n d o m l y s e l e c t e d r a b b i t s ( 1 6 e y e s ) w i t ho c c l u d e d r e t i n a l v e i n s w e r e t r e a t e d w i t h TPA ( 0 . 5 m g / k g ) a d m i n i s t e r e di n t r a v e n o u s l y . C o n t r o l a n i m a l s ( s i x r a b b i t s , 1 2 e y e s ) r e c e i v e d i n t r a v e n o u sn o r m a l s a l i n e s o l u t i o n . F l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y w a s r e p e a t e d t o d e t e r -m i n e t h e p a t e n c y o f t h e v e s s e l a t i n t e r v a l s o f 4 h o u r s a n d 1 , 2 , 3 , 4 , 7 , a n d1 5 d a y s a f t e r t h e t r e a t m e n t .

T o c o r r e l a t e t h e m o r p h o l o g i c a l t e r a t i o n s w i t h c l i n i c a l o b s e r v a t i o n s ,r a b b i t s w e r e e u t h a n i z e d b y i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f 0 . 3 m L / k g o f T - 6 1e u t h a n a s i a s o l u t i o n . T h e e y e s w e r e e n u c l e a t e d a n d p r e p a r e d f o r l i g h tm i c r o s c o p y b y f i x i n g i n 3 g l u t a r a l d e h y d e a n d 2 p a r a f o r m a l d e h y d e ,e m b e d d i n g i n h i s t o r e s i n , a n d s t a i n i n g w i t h t o l u i d i n e b l u e .F o c a l v a s c u l a r o c c l u s i o n w a s u n i f o r m l y p r o d u c e d b y a r g o n

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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o nl a s e r - i n d u c e d p h o t o t h r o m b o s i s . T h e i n i t i a l f l u o r e s c e i n a n g i o g r a m w a sp e r f o r m e d i m m e d i a t e l y a f t e r p h o t o t h r o m b o s i s a n d b e f o r e t h e r a p y , a n d i ts h o w e d c o m p l e t e o c c l u s i o n o f t h e r e t i n a l v e i n s . I m m e d i a t e l y a f t e r o c c l u -s i o n , t h e r e w a s a m a r k e d d i l a t i o n o f t h e v e i n p e r i p h e r a l t o t h e s i t e o f o c c l u -s i o n , w i t h n a r r o w i n g o f t h e v e i n p r o x i m a l t o t h e o c c l u s i o n . H e m o r r h a g e sw e r e n o t a p r o m i n e n t f e a t u r e i m m e d i a t e l y a f t e r o c c l u s i o n . V e i n o c c l u s i o nw a s d e m o n s t r a t e d b y t h e l a c k o f f l u o r e s c e i n f i l l i n g , t h e p r e s e n c e o f s h u n t s ,a n d e n g o r g e m e n t o f t h e v e i n s a b o v e t h e o c c l u s i o n .E i g h t o f t h e r a b b i t s r e c e i v e d i n t r a v e n o u s TPA a n d s i x r e c e i v e d i n t r a -v e n o u s n o r m a l s a l i n e s o l u t i o n . F o u r h o u r s p o s t i n j e c t i o n , t h e r e t i n a l v e i nw a s p a t e n t i n a l l 1 6 e y e s t r e a t e d w i t h i n t r a v e n o u s T P A , a s e v i d e n c e d b y t h el y s i s o f t h e c l o t a n d t h e f r e e c o u r s e o f d y e t h r o u g h o u t t h e a r e a o f p h o -t o t h r o m b o s i s . T h e f l u o r e s c e i n a n g i o g r a m s w e r e g r a d e d t o a s s e s s t h ea m o u n t o f p e r f u s i o n o f t h e r e t i n a l v e i n , w i t h 0 m e a n i n g n o n p e r f u s i o n , 1b e i n g p e n e t r a t i o n w i t h m i n i m a l p e r f u s i o n , 2 m e a n i n g p a r t i a l p e r f u s i o n ,a n d 3 s i g n i f y i n g c o m p l e t e p e r f u s i o n .I n t h e c o n t r o l a n i m a l s , t h e s e c o n d a n g i o g r a m ( 4 h o u r s a f t e r i n j e c t i o nw i t h n o r m a l s a l i n e s o l u t i o n ) s h o w e d c o m p l e t e o c c l u s i o n ( g r a d e 0 ) i n 1 1e y e s a n d p a r t i a l ( g r a d e 2 ) p e r f u s i o n i n o n e y e . B y d a y 7 , t h e v e i n s h a dr e o p e n e d i n a l l c o n t r o l a n i m a l s . T h e r a b b i t s w e r e o b s e r v e d f o r 2 9 d a y s ,a n d n o e v i d e n c e o f n e o v a s c u l a r i z a t i o n w a s s e e n i n t h e f l u o r e s c e i na n g i o g r a m s . E x a m i n a t i o n b y l i g h t m i c r o s c o p y s h o w e d d a m a g e t o t h e v a s -c u l a r e n d o t h e l i u m , l a r g e c l u m p s o f p l a t e l e t s , a n d c o n f l u e n t i n t r a l u m i n a lt h r o m b o s i s .W i t h i n 4 h o u r s o f p h o t o t h r o m b o s i s , r e t i n a l v e i n p a t e n c y w a s n o t e d i n1 6 e y e s ( 1 0 0 % ) t r e a t e d w i t h TPA a n d o n e e y e ( 8 . 3 ) t r e a t e d w i t h n o r m a ls a l i n e s o l u t i o n . T h e s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e , a c c o r d i n g t o t h e p a i r e d t - t e s t ,w a s P < . 0 0 0 1 , w i t h a c o n f i d e n c e i n t e r v a l o f 9 5 % .

I n l i g h t o f t h e p r o m i s i n g c l i n i c a l r e s u l t s w i t h s t r e p t o k i n a s e , t h e p o t e n -t i a l e f f i c a c y o f TPA i n d i s s o l v i n g c l o t s a s s e e n e x p e r i m e n t a l l y , a n d t h e a v a i l -a b i l i t y o f T P A , a h i g h l y s p e c i f i c c l o t l y s i s a g e n t w i t h a s h o r t h a l f - l i f e i n t h ec i r c u l a t i o n , t h e a u t h o r u n d e r t o o k a s t u d y d e s i g n e d t o e v a l u a t e t h e f e a s i -b i l i t y o f c o n d u c t i n g a r a n d o m i z e d , c o n t r o l l e d t r i a l .METHODS

A p i l o t s t u d y w i t h t h r o m b o l y t i c t h e r a p y f o r CRVO u s i n g TPA w a s c o n -d u c t e d b e g i n n i n g i n M a y 1 9 8 6 . T h e m a i n o b j e c t i v e o f t h i s s t u d y w a s t og a i n e x p e r i e n c e w i t h p a t i e n t r e c r u i t m e n t , t o e s t a b l i s h r e l a t i v e e f f i c a c y o fv a r i o u s d o s i n g r e g i m e n s , a n d t o d e t e r m i n e t h e s a f e t y o f t h e t r e a t m e n t i na n t i c i p a t i o n o f a r a n d o m i z e d , c l i n i c a l t r i a l . T h e d e s i g n i n v o l v e d TPA t r e a t -

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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o nTABLE I : MEDICAL EXCLUSION CRfIERIA

U n c o n t r o l l e d h y p e r t e n s i o n ( s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e > 1 7 0 Hg o r d i a s t o l i c > 1 0 0 mm H g )H i s t o r y o f c e r e b r o v a s c u l a r a c c i d e n t o r t r a n s i e n t i s c h e m i c a t t a c kH i s t o r y o f s e i z u r e sM a j o r c l o s e d t r a u m a w i t h i n 3 m o n t h sV a g i n a l b l e e d i n g i n p o s t m e n o p a u s a l w o m a nP r e g n a n c y b a s e d o n p o s i t i v e s e r u m b e t a h u m a n c h o r i o n i c g o n a d o t r o p i nC o n c u r r e n t t h r o m b o e m b o l i c d i s e a s eC u r r e n t l y r e c e i v i n g a n t i c o a g u l a t i o n t h e r a p y o r a p o o r r i s k f o r a n t i c o a g u l a t i o n t h e r a p yC u r r e n t l y r e c e i v i n g a n t i p l a t e l e t t h e r a p y o r a p o o r r i s k f o r a n t i p l a t e l e t t h e r a p yB l e e d i n g d i a t h e s i sG a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n gI n t e r n a l s u r g e r y w i t h i n l a s t 3 m o n t h sH e p a t i c f a i l u r eU n c o o p e r a t i v e b e h a v i o rS t u d y m e d i c a t i o n s c o n t r a i n d i c a t e dO t h e r a c t i v e m e d i c a l p r o b l e m s

p l e r r e g i m e n , w i t h o u t c o u m a d i n , o n t h e b a s i s o f d a t a f r o m o n g o i n g s t u d -i e s i n E u r o p e . B o t h s a f e t y a n d e a s e o f a d m i n i s t r a t i o n w e r e i m p r o v e d w i t ht h i s r e g i m e n , i n v o l v i n g TPA f o l l o w e d b y a s p i r i n w i t h o u t a n y c o n v e n t i o n a la n t i c o a g u l a t i o n ( g r o u p I V , n = 5 5 ) .T r e a t e d p a t i e n t s w e r e e x a m i n e d 1 d a y , 1 w e e k , a n d 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , a n d 6m o n t h s p o s t t r e a t m e n t . T h e a u t h o r a t t e m p t e d t o f o l l o w p a t i e n t s b e y o n d 6m o n t h s , b u t o w i n g t o l i m i t e d f u n d i n g , t h e a u t h o r c o n c e n t r a t e d o n t h e i n i -t i a l 6 m o n t h s , e x p e c t i n g t h a t a n y t r e a t m e n t - r e l a t e d c o m p l i c a t i o n s o ri m p r o v e m e n t s h o u l d b e s e e n b y 6 m o n t h s . A t e a c h f o l l o w - u p v i s i t , b e s tc o r r e c t e d v i s u a l a c u i t y w a s m e a s u r e d , a n d s l i t - l a m p e x a m i n a t i o n ,

4 8 1


12/34

E l m a n

TABLE I I : OPHTHALMIC EXCLUSION CRITERIA

R e t i n a l o r i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o nV i t r e o u s h e m o r r h a g eD i a b e t i c m a c u l a r e d e m a o r p r e p r o l i f e r a t i v e d i a b e t i c r e t i n o p a t h y e i t h e r e y eU n c o n t r o l l e d g l a u c o m a o r i n t r a o c u l a r p r e s s u r e > 3 0 mm HgP r e v i o u s r e t i n a l v a s c u l a r d i s e a s e o r m a c u l a r d i s e a s eC a t a r a c t e x t r a c t i o n w i t h i n l a s t 6 m o n t h s o r YAG c a p s u l o t o m y w i t h i n l a s t 3 d a y sP r i o r p h o t o c o a g u l a t i o nP r e s e n c e o f a n y c o n d i t i o n t h a t r e q u i r e s u s e o f s y s t e m i c s t e r o i d s a n d / o r a n y d r u g s t h a t a f f e c tt h e r e t i n aA n y c o n d i t i o n p r e c l u d i n g r e l i a b l e e l e c t r o r e t i n o g r a p h i c t r a c i n g s , f u n d u s p h o t o g r a p h y , o rf l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y

g o n i o s c o p y , t o n o m e t r y , f u n d u s e x a m i n a t i o n w i t h i n d i r e c t o p h t h a l m o s c o p y ,s l i t - l a m p c o n t a c t l e n s b i o m i c r o s c o p y , e l e c t r o r e t i n o g r a p h y , c o l o r f u n d u sp h o t o g r a p h y , a n d f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y w e r e p e r f o r m e d .G r o u p m e a n s w e r e c o m p a r e d u s i n g S t u d e n t ' s t - t e s t ; v i s u a l a c u i t i e sa n d c h a n g e s i n v i s u a l a c u i t y w e r e c o m p a r e d b e t w e e n g r o u p s u s i n g t h eW i l c o x o n r a n k s u m t e s t a n d S p e a r m a n ' s r a n k c o r r e l a t i o n c o e f f i c i e n t . T h ec h i - s q u a r e t e s t w a s u s e d t o c o m p a r e p r o p o r t i o n s b e t w e e n g r o u p s a l o n gw i t h t h e c h i - s q u a r e t e s t f o r t r e n d w h e n t h e r e w a s a n a t u r a l o r d e r i n g o f t h eg r o u p s ; F i s h e r ' s e x a c t t e s t w a s u s e d t o c o m p a r e p r o p o r t i o n s w h e n t h e s a m -p l e s i z e w a s s m a l l . 6 4T o t e s t t h e p h o t o g r a p h i c p r o t o c o l , 1 0 0 s e t s o f f l u o r e s c e i n a n g i o g r a m sa n d c o l o r f u n d u s p h o t o g r a p h s f r o m 2 0 p a t i e n t s w e r e a v a i l a b l e f o r g r a d i n g ,u s i n g t h e n e w l y d e v i s e d g r a d i n g p r o t o c o l f o r C R V O . T o t e s t t h e r e p e a t a -b i l i t y o f t h i s g r a d i n g s y s t e m , a l l p h o t o g r a p h s w e r e g r a d e d i n d e p e n d e n t l yb y t w o g r a d e r s . B o t h i n d i v i d u a l s u s e d o p e n g r a d i n g f o r t h e f i r s t 2 w e e k s o fg r a d i n g t o t r a i n i n t h i s s c h e m e . N e i t h e r g r a d e r h a d u s e d t h i s g r a d i n g s y s -t e m b e f o r e . T h e r e a f t e r , a l l p h o t o g r a p h s w e r e g r a d e d i n d e p e n d e n t l y .

R e s u l t s w e r e b a s e d o n t h i s i n d e p e n d e n t m a s k e d g r a d i n g . T h e k a p p a s t a -t i s t i c , w h i c h m e a s u r e s t h e d e g r e e o f a g r e e m e n t b e t w e e n g r a d e r s a b o v et h a t w h i c h w o u l d b e e x p e c t e d b y c h a n c e a l o n e , w a s c a l c u l a t e d t o a s s e s s t h er e p e a t a b i l i t y o f t h e s e g r a d i n g s . A k a p p a g r e a t e r t h a n 0 . 7 5 i s c o n s i d e r e de x c e l l e n t ; k a p p a s b e t w e e n 0 . 6 a n d 0 . 7 5 a r e v e r y g o o d ; k a p p a s b e t w e e n

4 8 2


13/34

T h r o n m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o n 4 8 3

c~~~~~~Qc

.0 o 0z b i - c s 4 F b , 0 0 bDt_to

~~~~~~~~~~

Cv )L> 00 >b- 0 UD bJt - 4

z 0 > ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 0 *8~~~~~~P i~~~~~~~~~4 j ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ -

+~~~~~~~~ 0 ~ ~~ ~ ~ ~

~~ 0 O V ~ ~ ~ ~ ~ ~ O~~~0z ( 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ a - o 0 ( 0 z

0 > 0~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

I I


14/34

E l m a n0 . 4 0 a n d 0 . 6 0 a r e c o n s i d e r e d t o s h o w f a i r t o g o o d a g r e e m e n t b e y o n dc h a n c e .

F o r e a c h c h a r a c t e r i s t i c g r a d e d , t h e p e r c e n t a g r e e m e n t , t h e k a p p a ,a n d a w e i g h e d k a p p a w e r e c a l c u l a t e d . B y d e f i n i t i o n o f k a p p a , i f t h e t w og r a d e r s d i s a g r e e e v e n b y o n l y o n e s t e p o n t h e g r a d i n g s c a l e , t h a t d i f f e r -e n c e i s c o n s i d e r e d a c o m p l e t e d i s a g r e e m e n t . T h e w e i g h e d k a p p a a l l o w ss o m e c r e d i t t o b e g i v e n f o r g r a d i n g s t h a t d i f f e r b y s m a l l s t e p s ; l e s s c r e d i ti s g i v e n a s t h e t w o g r a d i n g s g e t f a r t h e r a p a r t . T h i s i s a r e a s o n a b l e p r o c e -d u r e w h e n t h e s c a l e s a r e o r d i n a l a s t h e y a r e h e r e ; e a c h i n c r e a s i n g g r a d ei n d i c a t e s i n c r e a s e i n s e v e r i t y o f t h e l e s i o n .

F o r t h e w e i g h e d k a p p a s , a w e i g h t o f 1 w a s a s s i g n e d f o r e x a c t a g r e e -m e n t a n d a w e i g h t o f 0 w a s a s s i g n e d f o r t h e m o s t e x t r e m e d i s a g r e e m e n tp o s s i b l e . A l l w e i g h t s f o r d i s a g r e e m e n t s i n b e t w e e n w e r e d i v i d e d e v e n l yb e t w e e n 0 a n d 1 ; t h u s , t h e w e i g h t s f o r e a c h l e s i o n d i f f e r , d e p e n d i n g o n t h en u m b e r o f c a t e g o r i e s i n t h a t p a r t i c u l a r g r a d i n g s c a l e .D e f i n i t i o n s o f a n g i o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s i n c l u d e ( 1 ) p r u n i n g , i nw h i c h t r i b u t a r i e s a r e m i s s i n g f r o m a b r a n c h v e i n a n d a p p e a r l i k e a b u s ht h a t h a s b e e n p r u n e d , ( 2 ) n o n p e r f u s i o n , o r a r e a s w h e r e n o r e t i n a l c a p i l l a r yb e d c a n b e s e e n , a n d ( 3 ) b l a c k v e s s e l s , w h i c h a r e v e s s e l s t h a t f a i l t o f i l l o nt h e a n g i o g r a m b u t s h o w b l o o d o n t h e c o r r e s p o n d i n g c o l o r p h o t o g r a p h .

RESULTS

B e t w e e n M a y 8 , 1 9 8 6 , a n d D e c e m b e r 1 5 , 1 9 9 1 , 9 6 p a t i e n t s w e r e e n r o l l e di n t h i s s t u d y . T h e a v e r a g e a g e a t e n r o l l m e n t w a s 5 6 ( S D = 1 3 . 1 ) y e a r s .S e v e n t e e n p a t i e n t s ( 1 8 % ) w e r e u n d e r 4 0 y e a r s o f a g e ; 2 8 2 9 ) w e r e o v e r6 0 y e a r s . S i x t y - f i v e p a t i e n t s ( 6 8 % ) w e r e m a l e . T h e l e f t e y e w a s i n v o l v e d i n5 1 ( 5 3 % ) o f p a t i e n t s a n d t h e r i g h t e y e i n 4 5 ( 4 7 ) . T w e n t y - f o u r p a t i e n t s( 2 5 % ) h a d v i s u a l a c u i t y o f l e s s t h a n 2 0 / 1 0 0 i n t h e f e l l o w e y e a t p r e s e n t a -t i o n . I n t e n ( 4 2 ) , CRVO w a s t h e c a u s e o f d e c r e a s e d v i s u a l a c u i t y i n t h ef e l l o w e y e , w h e r e a s b r a n c h r e t i n a l v e i n o c c l u s i o n w a s t h e c a u s e i n f i v e ,t r a u m a i n f o u r , r e t i n a l d e t a c h m e n t i n t w o , a m b l y o p i a i n t w o , a n d g l a u c o -ma i n o n e .

T h e m e a n d u r a t i o n o f s y m p t o m s b e f o r e e n r o l l m e n t w a s 2 1 d a y s . T e np a t i e n t s 1 0 ) w e r e t r e a t e d w i t h i n 7 d a y s o f o n s e t o f s y m p t o m s , 2 4 ( 2 5 )w e r e t r e a t e d b e t w e e n 7 a n d 1 4 d a y s o f o n s e t , 2 7 ( 2 8 % ) w e r e t r e a t e db e t w e e n 1 5 a n d 2 1 d a y s o f o n s e t , 3 0 ( 3 1 ) w e r e t r e a t e d b e t w e e n 3 a n d 4w e e k s o f o n s e t , a n d f i v e p a t i e n t s ( 5 ) w e r e t r e a t e d w i t h s y m p t o m s l o n g e rt h a n 1 m o n t h ' s d u r a t i o n . I n t h o s e f i v e , t h e r e w a s e v i d e n c e o f p r o g r e s s i o no f v i s u a l l o s s w i t h w o r s e n i n g o f t h e f u n d u s a p p e a r a n c e .A g r e e m e n t s i n t h e g r a d i n g o f c h a r a c t e r i s t i c s f r o m t h e f l u o r e s c e i n

484


15/34

T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o na n g i o g r a m s a r e s h o w n i n T a b l e I V . F o r t h e l e s i o n s g r a d e d o n s e v e n f i e l d s ,t h e m e d i a n i s i n i t i a l l y r e p o r t e d ; t h e i n d i v i d u a l n u m b e r s f o r a l l s e v e n f i e l d sa r e l i s t e d b e l o w .

TABLE I V : AGREEMENT BETWEEN GRADERS FORFLUORESCEIN ANGIOGRAMS

C H A R A C T E R I S T I C UNWEIGHTED K A P P A WEIGHTED K A P P AP r u n i n g . 6 9 . 7 6B l a c k v e s s e l s . 8 5 . 9 1N o n p e r f u s i o n . 6 5 . 7 7

A CRVO w a s c o n s i d e r e d i s c h e m i c i f t h e p r e t r e a t m e n t f l u o r e s c e i na n g i o g r a m d e m o n s t r a t e d p r u n i n g , g h o s t v e s s e l s , o r c a p i l l a r y d r o p o u tg r e a t e r t h a n f i v e d i s c a r e a s . F i f t e e n e y e s ( 1 6 % ) w e r e g r a d e d a s i s c h e m i c ,a n d 7 3 ( 7 6 % ) w e r e n o n i s c h e m i c ; i n e i g h t ( 8 ) t h e p e r f u s i o n s t a t u s c o u l dn o t b e g r a d e d .V i s u a l a c u i t y d a t a f r o m t h e 6 - m o n t h f o l l o w - u p v i s i t a r e r e p o r t e d o n 8 9p a t i e n t s . S e v e n p a t i e n t s m i s s e d t h e i r 6 - m o n t h f o l l o w - u p v i s i t . A t t e m p t s t oo b t a i n f o l l o w - u p i n f o r m a t i o n o n t h e s e s e v e n p a t i e n t s f r o m t h e i r r e f e r r i n go p h t h a l m o l o g i s t s w e r e u n s u c c e s s f u l . T h e r e w a s n o d i f f e r e n c e i n b a s e l i n ec h a r a c t e r i s t i c s b e t w e e n t h e s e v e n l o s t t o f o l l o w - u p a n d t h e 8 9 p a t i e n t s w h or e t u r n e d f o r t h e i r 6 - m o n t h v i s i t . R e s u l t s a r e d i s p l a y e d f o r t h o s e p a t i e n t sr e t u r n i n g a n n u a l l y . B e c a u s e m a n y p a t i e n t s c a m e f r o m o u t - o f - s t a t e , f o l l o w -u p v i s i t s a f t e r 6 m o n t h s , w h i l e e n c o u r a g e d , w e r e n o t r e q u i r e d . V i s u a l a c u -i t y r e s u l t s a r e d i s p l a y e d i n T a b l e s V t h r o u g h X . V i s u a l o u t c o m e d i d n o t c o r -r e l a t e w i t h b a s e l i n e p e r f u s i o n s t a t u s o n f l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y ( T a b l e X ) .

S u b g r o u p s o f t h e s t u d y p o p u l a t i o n w e r e a n a l y z e d t o i d e n t i f y g r o u p st h a t m i g h t b e a t g r e a t e r r i s k o r m i g h t b e n e f i t m o r e f r o m t h e TPA t r e a t -m e n t . T r e a t m e n t g r o u p , a g e , s e x , a n d d u r a t i o n o f s y m p t o m s d i d n o t c o r -r e l a t e w i t h p r e s e n t i n g v i s i o n o r v i s u a l o u t c o m e .O n e p a t i e n t s u s t a i n e d a m a s s i v e a n d f a t a l c e r e b r a l h e m o r r h a g e f r o mt r e a t m e n t ( c a s e 2 , d e s c r i b e d s u b s e q u e n t l y ) . A l l p a t i e n t s h a d s o m e o o z i n gf r o m p r e v i o u s v e n i p u n c t u r e s i t e s o r s u b c u t a n e o u s e c c h y m o s i s f r o m o l db r u i s e s .O n l y t h r e e p a t i e n t s ( 3 . 0 ) d e v e l o p e d i n t r a o c u l a r b l e e d i n g d u r i n gTPA a d m i n i s t r a t i o n . O n e p a t i e n t ( g r o u p 3 ) , a 6 0 - y e a r - o l d w h i t e man w i t hs y m p t o m s f o r 5 d a y s , d e v e l o p e d a l a r g e i n f e r i o r s u b r e t i n a l p i g m e n t e p i t h e -

4 8 5


16/34

4 8 6 E l m a n

TABLE V : N O . ( % ) OF E Y E S WITH SPECFED V I S U A L A C U I AT B A S E L I N E , 6 MO, AND 1 YRV I S U A L A c U m T Y B A S E L I N E 6 Mos 1 YR2 0 / 2 0 - b e t t e r 5 ( 5 ) 1 7 ( 1 9 ) 1 6 ( 2 2 )2 0 / 2 5 - 2 0 / 4 0 1 9 ( 2 0 ) 2 1 ( 2 4 ) 1 8 ( 2 5 )2 0 / 5 0 - 2 0 / 1 0 0 3 9 ( 4 1 ) 1 7 ( 1 9 ) 8 ( 1 1 )2 0 / 1 2 5 - 2 0 / 2 0 0 1 5 ( 1 6 ) 1 7 ( 1 9 ) 1 6 ( 2 2 )2 0 / 2 5 0 - 5 / 2 0 0 1 3 ( 1 4 ) 9 ( 1 0 ) 8 ( 1 1 )< 5 / 2 0 0 5 ( 5 ) 7 ( 8 ) 6 ( 8 )L i g h t p e r c e p t i o n 0 1 ( 1 ) 0No l i g h t p e r c e p t i o n 0 0 0T o t a l 9 6 8 9 7 2

T A B L E V I : CHANGE I N V I S U A L A C U I T Y AT 6 MOSFROM B A S E L I N E

CHANGE ALL P A T I E N T S I N I T I A L V I S I O N I N I T I A L V I S I O N2 0 / 6 4 O R W O RSE 2 0 / 1 0 0 OR WORSE

n 8 9 5 6 3 2

G a i n o f 3 o r 3 7 ( 4 2 ) 3 0 ' ( 5 4 ) 1 9 * ( 5 9 )m o r e l i n e sS t a b l e w i t h i n 3 3 ( 3 7 ) 1 8 ( 3 2 ) 1 0 ( 3 1 )3 l i n e sL o s s o f 3 o r 1 9 ( 2 1 ) 8 ( 1 4 ) 3 ( 9 )m o r e l i n e s' A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 5 . 1 .+ A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 5 . 6 .* A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 6 . 4 .


17/34

T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o n 4 8 7TABLE V I I : CHANGE I N V I S U A L A C U I T Y A T 1 Y R

FROM BASELINECHANGE ALL P A T I E N T S I N I T I A L V I S I O N I N I T I A L V I S I O N

2 0 / 6 4 OR W OR SE 2 0 / 1 0 0 OR WORSEn 7 4 4 4 2 6

G a i n o f 3 o r 3 5 * ( 4 7 % ) 2 8 ' ( 6 4 % ) 1 8 ( 6 9 % )m o r e l i n e sS t a b l e w i t h i n 2 1 ( 2 9 % ) 9 ( 2 0 % ) 7 ( 2 7 % )3 l i n e sL o s s o f 3 o r 1 8 ( 2 4 % ) 7 ( 1 6 % ) 1 ( 4 % )m o r e l i n e s' A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 5 . 3 .+ A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 5 . 8 .* A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 6 . 4 .

T A B L E V I I I : CHANGE I N V I S U A L A C U I T Y A T 2 , 3 AND 4 Y R SCHANGE 2 Y R s 3 Y R S 4 Y R sn 5 2 3 9 3 5

G a i n o f 3 o r 2 8 ' ( 5 4 % ) 1 7 + ( 4 4 ) 1 8 * ( 5 1 )m o r e l i n e sS t a b l e w i t h i n 9 ( 1 7 % ) 1 3 ( 3 3 ) 9 ( 2 6 % )3 l i n e sL o s s o f 3 o r 1 5 ( 2 9 % ) 9 ( 2 3 % ) 8 ( 2 3 % )m o r e l i n e s* A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 4 . 8 .+ A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 5 . 1 .' A v e r a g e l i n e s g a i n e d , 4 . 8 .


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E l m a n

TABLE I X : CHANGE IN VISUAL A C U I T Y AT 1 YR

CHANGE TPA P A T I E N T S CVOSB A S E L I N E 2 0 / 5 0 - 2 0 / 2 0 0 P A T I E N T S

n 4 4 7 2

G a i n o f 3 o r 2 1 ( 4 8 % ) 4 ( 6 % )m o r e l i n e sS t a b l e w i t h i n 1 0 ( 2 3 % ) 5 9 ( 8 2 % )3 l i n e sL o s s o f 3 o r 1 3 ( 3 0 % ) 9 ( 1 3 % )m o r e l i n e sC V O S , C e n t r a l V e i n O c c l u s i o n S t u d y .X 2 ( t r e n d ) = 4 . 2 2 6 , p = . 0 4

TABLE X : CHANGE I N V I S U A L ACUITY A T 6 MOAND PERFUSION ON BASELINE FLUORESCEIN A N G I O G R A M *

CHANGE I S C H E M I C N O N I S C H E M I C I N D E T E R M I N A T E

G a i n o f 3 o rm o r e l i n e s 6 2 8 3S t a b l e w i t h i n3 l i n e s 7 2 4 3L o s s o f 3 o rm o r e l i n e s 2 1 7 0

2o x 4 = 2 . 9 4 , p = . 5 7

l i a l ( R P E ) h e m o r r h a g e t h a t b r o k e t h r o u g h i n t o t h e v i t r e o u s s e v e r a l w e e k sl a t e r . T h i s c l e a r e d w i t h o u t i n t e r v e n t i o n o v e r s e v e r a l m o n t h s b u t r e c u r r e do w i n g t o a s m a l l a r e a o f t r a c t i o n a d j a c e n t t o t h e d i s c . T h e h e m o r r h a g e w a se v e n t u a l l y r e m o v e d s u r g i c a l l y w i t h o u t c o m p l i c a t i o n . H i s v i s u a l a c u i t yi m p r o v e d t h r e e l i n e s f r o m b a s e l i n e a n d w a s l a s t r e c o r d e d a t 5 / 2 0 0 a f t e r 6

4 8 8


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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o ny e a r s ' f o l l o w - u p . T h e s e c o n d p a t i e n t ( g r o u p 4 ) , a 2 9 - y e a r - o l d m a n w i t h a6 - d a y h i s t o r y o f p r o f o u n d v i s u a l l o s s , w a s t r e a t e d w i t h I n s t i t u t i o n a l R e v i e wB o a r d a p p r o v a l u n d e r c o m p a s s i o n a t e u s e c i r c u m s t a n c e s . B e c a u s e b e s tc o r r e c t e d v i s u a l a c u i t y w a s 1 / 4 0 0 , h e w a s n o t t e c h n i c a l l y e l i g i b l e f o r t r e a t -m e n t u n d e r t h e p r o t o c o l f o r t h e s t u d y . D u r i n g t h e f i f t h h o u r o f TPA i n f u -s i o n , h e d e v e l o p e d b r e a k t h r o u g h v i t r e o u s h e m o r r h a g e f r o m a n a r e a o fv e r y i s c h e m i c , n e c r o t i c - l o o k i n g r e t i n a i n t h e p a p i l l o m a c u l a r b u n d l e . S i xw e e k s l a t e r a r h e g m a t o g e n o u s r e t i n a l d e t a c h m e n t w a s n o t e d o n u l t r a -s o u n d . T h i s w a s t r e a t e d w i t h v i t r e c t o m y , a n e n c i r c l i n g s c l e r a l b u c k l e ,e x t e n s i v e e n d o p h o t o c o a g u l a t i o n , a n d i n t r a o c u l a r i n j e c t i o n o f C 3 F 8 g a s . H i sl a s t r e c o r d e d v i s i o n w a s l i g h t p e r c e p t i o n . T h e t h i r d p a t i e n t ( g r o u p 4 ) , a 7 0 -y e a r - o l d w h i t e w o m a n w h o h a d h a d s y m p t o m s f o r 1 m o n t h , d e v e l o p e d ah e m o r r h a g i c s u b - R P E d e t a c h m e n t s u p e r i o r t o t h e d i s c , w h i c h b r o k et h r o u g h i n t o t h e v i t r e o u s o n t h e f o l l o w i n g d a y . T h r e e w e e k s l a t e r , a s u p e -r i o r , r h e g m a t o g e n o u s r e t i n a l d e t a c h m e n t w a s n o t e d o n u l t r a s o u n d . T h ev i t r e o u s b l o o d w a s r e m o v e d a n d t h e r e t i n a s u c c e s s f u l l y r e a t t a c h e d w i t h av i t r e c t o m y , s c l e r a l b u c k l i n g o p e r a t i o n . H e r l a s t v i s i o n w a s h a n d m o t i o n s ,c o m p a r e d w i t h a b a s e l i n e a c u i t y o f 2 0 / 4 0 0 .O n e p a t i e n t e x p e r i e n c e d m i l d g a s t r o i n t e s t i n a l b l e e d i n g f r o m a nu n d i s c l o s e d o l d u l c e r . T h e b l e e d i n g d e v e l o p e d 1 0 h o u r s a f t e r c o m p l e t i o no f TPA a d m i n i s t r a t i o n . B e f o r e t r e a t m e n t , t h e p a t i e n t d e n i e d p r i o r u l c e rd i s e a s e t o f o u r d i f f e r e n t p h y s i c i a n s . I n t e r e s t i n g l y , t h e r e w a s n o s i g n o fb l e e d i n g d u r i n g TPA a d m i n i s t r a t i o n . A l t h o u g h t h e p a t i e n t r e m a i n e d s t a -b l e t h r o u g h o u t h i s b l e e d i n g e p i s o d e , h e w a s t r e a t e d w i t h i n t r a v e n o u s f l u -i d s a n d t r a n s f u s e d w i t h s e v e r a l u n i t s o f b l o o d . On t h e f o l l o w i n g d a y , w h e ne n d o s c o p y r e v e a l e d a n e r o s i v e g a s t r i c l e s i o n , a s p i r i n w a s d i s c o n t i n u e d .T h e p a t i e n t e x p e r i e n c e d n o s e q u e l a e f r o m t h i s e p i s o d e . A n t i c o a g u l a t i o nu s e a p p e a r e d n e i t h e r h a r m f u l n o r b e n e f i c i a l t o t h e T P A - t r e a t e d p a t i e n t s .T h e r e w a s n o e v i d e n c e o f d i f f e r e n c e i n t h e 6 - m o n t h v i s u a l a c u i t i e s i np a t i e n t s t r e a t e d w i t h TPA p l u s c o u m a d i n a n d a s p i r i n ( g r o u p s 2 a n d 3 ) v e r -s u s TPA p l u s a s p i r i n w i t h o u t c o u m a d i n ( g r o u p s 1 a n d 4 ) .R e t i n a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n w a s s e e n i n n i n e e y e s ( 9 ) . A n t e r i o r s e g -m e n t n e o v a s c u l a r i z a t i o n d e v e l o p e d i n 1 3 e y e s ( 1 4 % ) b e t w e e n 2 m o n t h sa n d 1 y e a r a f t e r t r e a t m e n t . V i t r e o u s h e m o r r h a g e w a s n o t e d i n 1 3 e y e s( 1 4 ) . P e r f u s i o n s t a t u s w a s h i g h l y p r e d i c t i v e o f n e o v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n s( T a b l e X I ) . T w e n t y - o n e e y e s ( 2 2 ) u n d e r w e n t p a n r e t i n a l p h o t o c o a g u l a -t i o n f o r n e o v a s u l a r c o m p l i c a t i o n s . F i v e e y e s ( 5 ) r e q u i r e d v i t r e c t o m ys u r g e r y . I n a d d i t i o n t o t h e t h r e e p a t i e n t s a l r e a d y d e s c r i b e d , t h e f o u r t hp a t i e n t d e v e l o p e d a d e n s e v i t r e o u s h e m o r r h a g e 4 . 5 y e a r s a f t e r t r e a t m e n tt h a t r e q u i r e d v i t r e c t o m y s u r g e r y ; a t 6 y e a r s ' f o l l o w - u p , h i s v i s i o n m e a s u r e d2 0 / 2 0 0 , w h i c h r e s p r e s e n t s a t h r e e - l i n e i m p r o v e m e n t o v e r b a s e l i n e . T h e

4 8 9


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E l m a n

TABLE X I : DEVELOPMENT OF OCULAR NEOVASCULARIZATION AND PERFUSION S T A T U S ONB A S E L I N E FLUORESCEIN

A N G I O G R A P H I YI S C H E M I C N O N I S C H E M I C

N e o v a s c u l a r i z a t i o n 8 1 1d e v e l o p e dN o n e o v a s c u l a r i z a t i o n 7 6 2* X 1 = 8 . 6 2 , p = . 0 0 3 3

f i f t h p a t i e n t r e q u i r e d v i t r e c t o m y f o r a v i t r e o u s h e m o r r h a g e d e v e l o p i n g 4m o n t h s a f t e r t r e a t m e n t . A t 6 y e a r s ' f o l l o w - u p h i s v i s i o n r e m a i n s a t 5 / 2 0 0 ,a t h r e e - l i n e i m p r o v e m e n t f r o m b a s e l i n e . O n e e y e d e v e l o p e d a m a c u l a rh o l e 1 y e a r a f t e r t r e a t m e n t ; t h i s w a s n o t r e p a i r e d s u r g i c a l l y .B a s e l i n e 3 0 - H z i m p l i c i t t i m e s o f 4 0 o r g r e a t e r c o r r e l a t e d w i t h t h ed e v e l o p m e n t o f o c u l a r n e o v a s c u l a r i z a t i o n ( T a b l e X I I ) . E l e c t r o r e t i n o g r a m s( E R G s ) w e r e a n a l y z e d i n d e t a i l f r o m t h e f i r s t 2 6 p a t i e n t s o b s e r v e d f o r a tl e a s t 6 m o n t h s . S i x p a t i e n t s d e v e l o p e d i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o n , a n d 1 8 d i dn o t . T w o p a t i e n t s w e r e e x c l u d e d f r o m t h e ERG d a t a a n a l y s i s b e c a u s e t h e yh a d a w a v e s o n l y . N e i t h e r h a d i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o n . E R G s w e r e e i t h e rr e c o r d e d a t t h e p a t i e n t ' s l a s t v i s i t ( p a t i e n t s w i t h o u t i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o n )o r j u s t p r i o r t o t h e d e v e l o p m e n t o f i r i s n e o v a s c u l a r i z a t i o n . ERG s c o t o p i cs i n g l e - f l a s h b - w a v e t i m i n g d e l a y s h a d a s e n s i t i v i t y o f 1 0 0 % a n d a s p e c i f i c i -t y o f 6 9 % w h e n a c r i t e r i o n d e l a y o f 6 m s e c w a s s e l e c t e d ( F i g 1 ) .

TABLE X I I : DEVELOPMENT OF OCULARN E O V A S C U L A R I Z A T I O N AND I M P L I C I T T I M E ( I T ) ON B A S E L I N E

3 0 - H z FLICKER ELECTRORETINOGRAPHY ( E R G )ERG IT> 4 0 M S E C ERG I T < 4 0 MSEC

N e o v a s c u l a r i z a t i o n 8 1 1d e v e l o p e dNo n e o v a s c u l a r i z a t i o n 5 6 2

2

* X 1 = 1 1 . 2 8 , p = . 0 0 0 8S i m i l a r l y , ERG f l i c k e r t i m i n g d e l a y s h a d a s e n s i t i v i t y o f 8 3 % a n d as p e c i f i c i t y o f 94 w h e n a c r i t e r i o n o f 7 m s e c w a s s e l e c t e d ( F i g 2 ) .

4 9 0


21/34

T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o nF i g u r e 3 s h o w s e x c e l l e n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e s e t w o t e s t s . I t a l s od e m o n s t r a t e s s e g r e g a t i o n o f t h e p a t i e n t s w h o d e v e l o p e d i r i s n e o v a s c u l a r -

i z a t i o n f r o m t h o s e t h a t d i d n o t .REPORT OF TWO CASESC a s e 1A 6 8 - y e a r - o l d w h i t e w o m a n p r e s e n t e d t o h e r r e f e r r i n g o p h t h a l m o l o g i s t o nD e c e m b e r 2 1 , 1 9 8 8 , w i t h a 1 - w e e k h i s t o r y o f b l u r r e d v i s i o n i n h e r r i g h t

TPA S t u d yM 0 mm

-- O ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ O V I

41 4 7 s 0 53 a soSB W a V I n p l i c i t T i m e ( m e e c )

FIGURE 1S c o t o p i c f l a s h b - w a v e t i m i n g d e l a y s .TPA S t u d y

4- 1 3 No NVE3 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ U V

3 0 H z I m p l i c i t T i m ( m e c )FIGURE 2F l i c k e r t i m i n g d e l a y s .

4 9 1


22/34

4 9 2 E l m a n

TPA S t u d y5 0

E u.F' f 4 0E

4 1 3 5

40 4 5 6 0 S 5 6 0B - W a v e I m p i c i n l m ( i e e )FIGURE 3E x c e l l e n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n b - w a v e i m p l i c i t t i m e a n d f l i c k e r t i m i n g d e l a y .

7 0

FIGURE 4I n i t i a l a p p e a r a n c e o f f u n d u s b e f o r e t r e a t m e n t .

e y e . On e x a m i n a t i o n s h e w a s f o u n d t o h a v e a m i l d CRVO w i t h 2 0 / 2 0 v i s u -a l a c u i t y ( F i g 4 ) .T e n d a y s l a t e r h e r v i s i o n r e m a i n e d a t 2 0 / 2 0 , a l t h o u g h h e r f u n d u s p r e -s e n t a t i o n w o r s e n e d c o n s i d e r a b l y . T h e f o l l o w i n g w e e k h e r v i s i o n h a d


23/34

T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o n

FIGURE 5A p p e a r a n c e o f f u n d u s j u s t b e f o r e t r e a t m e n t .

d e t r e i o r a t e d t o 2 0 / 1 0 0 w h i l e h e r CRVO c o n t i n u e d t o w o r s e n i n a p p e a r -a n c e . S h e w a s r e f e r r e d t o t h e a u t h o r 3 w e e k s a f t e r t h e o n s e t o f h e r s y m p -t o m s f o r c o n s i d e r a t i o n o f t h r o m b o l y t i c t h e r a p y . B e s t c o r r e c t e d v i s u a l a c u -i t y w a s 2 0 / 3 2 0 , a n d h e r f u n d u s h a d a c l a s s i c CRVO a p p e a r a n c e , w i t h m a c -u l a r e d e m a , d i l a t e d t o r t u o u s v e i n s , d i s c s w e l l i n g , a n d s c a t t e r e d c o t t o n -w o o l s p o t s .F l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y s h o w e d a d e l a y i n f i l l i n g i n t h e a r t e r i o v e n o u sp h a s e ; h o w e v e r , b o t h t h e f l u o r e s c e i n a n g i o g r a m a n d e l e c t r o r e t i n o g r a ms h o w e d n o e v i d e n c e o f i s c h e m i a p r e d i c t i v e o f a n t e r i o r s e g m e n t n e o v a s c u -l a r i z a t i o n . M e d i c a l e v a l u a t i o n d e t e c t e d n o c o n t r a i n d i c a t i o n t o t h r o m -b o l y t i c t h e r a p y . On t h e n e x t d a y s h e w a s a d m i t t e d t o t h e s t u d y C l i n i c a lR e s e a r c h C e n t e r , w h e r e s h e u n d e r w e n t t h r o m b o l y t i c t h e r a p y w i t h 1 0 0 mgo f TPA w i t h o u t c o m p l i c a t i o n . F o r t y m i l l i g r a m s o f TPA w a s i n f u s e d o v e rt h e f i r s t h o u r , a n d 2 0 mg i n t h e s e c o n d h o u r , f o l l o w e d b y 1 0 mg p e r h o u rf o r t h e r e m a i n i n g 4 h o u r s . One a s p i r i n t a b l e t p e r d a y w a s p r e s c r i b e d .T h e f o l l o w i n g w e e k h e r v i s i o n h a d i m p r o v e d f r o m 2 0 / 3 2 0 t o 2 0 / 6 4 .F i v e w e e k s f o l l o w i n g TPA t r e a t m e n t t h e r e w a s d r a m a t i c r e s o l u t i o n o f t h eCRVO a c c o m p a n i e d b y f u r t h e r v i s u a l r e t u r n t o 2 0 / 4 0 ( F i g 6 ) . I n t h e f o l -l o w i n g w e e k s , v i s i o n r e t u r n e d t o 2 0 / 2 0 , w h e r e i t r e m a i n e d f o r 1 y e a r f o l -l o w i n g t r e a t m e n t .

4 9 3


24/34

E l m a n

D ; i?.FIGURE 6

A p p e a r a n c e o f f u n d u s 5 w e e k s p o s t t r e a t m e n t .

C a s e 2A 5 9 - y e a r - o l d w h i t e m a n f i r s t p r e s e n t e d t o t h e a u t h o r o n D e c e m b e r 1 2 ,1 9 9 1 , c o m p l a i n i n g o f a 4 - t o 6 - w e e k h i s t o r y o f d e c r e a s e d v i s i o n i n h i s r i g h te y e s e c o n d a r y t o C R V O . He r e p o r t e d t h a t h i s v i s i o n h a d s t a r t e d t oi m p r o v e a f t e r D e c e m b e r 6 , 1 9 9 1 , w h e n h e w a s s e e n b y h i s r e f e r r i n g o p h -t h a l m o l o g i s t . V i s i o n o n t h a t d a t e w a s 2 0 / 4 0 . G i v e n h i s a p p a r e n t i m p r o v e -m e n t , t h r o m b o l y t i c t h e r a p y w a s n o t r e c o m m e n d e d . T h e p a t i e n t r e t u r n e do n J a n u a r y 9 , 1 9 9 2 . H i s v i s i o n h a d d e t e r i o r a t e d f r o m 2 0 / 2 0 t o 2 0 / 3 2 , a n dh i s CRVO h a d w o r s e n e d d r a m a t i c a l l y i n c o m p a r i s o n w i t h p h o t o g r a p h so b t a i n e d f r o m h i s f i r s t v i s i t . F l u o r e s c e i n a n g i o g r a p h y a n d e l e c t r o r e t i n o g -r a p h y c o n f i r m e d t h e p r o g r e s s i v e c o u r s e . T h e p a t i e n t w a s i n g o o d h e a l t h ;h e h a d a 3 - y e a r h i s t o r y o f a d u l t - o n s e t d i a b e t e s m e l l i t u s , w e l l - c o n t r o l l e dh y p e r t e n s i o n , a n d m i l d h y p o t h y r o i d i s m . R e v i e w o f s y s t e m s r e v e a l e d n oe v i d e n c e o f p r i o r c e r e b r o v a s c u l a r a c c i d e n t , t r a n s i e n t i s c h e m i c a t t a c k , t r a u -m a , s u r g e r y , m e l e n a , h e m a t o c h e z i a , p e p t i c u l c e r d i s e a s e , o r o t h e r p r e d i s -p o s i n g f a c t o r s f o r s y s t e m i c b l e e d i n g .

P r e a d m i s s i o n b e s t c o r r e c t e d v i s u a l a c u i t y w a s 2 0 / 3 2 i n t h e i n v o l v e dr i g h t e y e a n d 2 0 / 1 2 . 5 i n t h e l e f t e y e . T h e r e w a s n o a f f e r e n t p u p i l l a r yd e f e c t . C o n f r o n t a t i o n v i s u a l f i e l d s w e r e f u l l a n d e q u a l i n b o t h e y e s . S l i t -l a m p a n d g o n i o s c o p i c e x a m i n a t i o n s s h o w e d n o a n t e r i o r s e g m e n t n e o v a s -c u l a r i z a t i o n o r s i g n i f i c a n t a b n o r m a l i t y . A p p l a n a t i o n p r e s s u r e s m e a s u r e d

4 9 4


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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o n1 0 mm Hg i n b o t h e y e s . D i l a t e d f u n d u s e x a m i n a t i o n o f t h e r i g h t e y es h o w e d a m a r k e d CRVO w i t h i n t r a r e t i n a l h e m o r r h a g e s i n a l l f o u r q u a d -r a n t s o f t h e r e t i n a ; d i l a t e d , t o r t u o u s v e n u l e s ; d i s c s w e l l i n g w i t h b l u r r e dm a r g i n s ; a n d m i n i m a l t o m o d e r a t e m a c u l a r e d e m a . T h e r e w a s n o n e o v a s -c u l a r i z a t i o n o r v i t r e o u s h e m o r r h a g e . T h e ERG a n d f l u o r e s c e i n a n g i o g r a mo n t h a t o c c a s i o n s h o w e d p r o g r e s s i o n , b u t t h e c e n t r a l v e i n o c c l u s i o n w a ss t i l l j u d g e d a s n o n i s c h e m i c . L a b o r a t o r y e v a l u a t i o n w a s n o r m a l e x c e p t f o rt h e f o l l o w i n g m i n i m a l a b n o r m a l i t i e s : C O 2 c o n t e n t , 3 8 m E q / L ; r a n d o m g l u -c o s e m e a s u r e m e n t , 1 7 4 m g / d L ; g l o b u l i n , 3 . 9 ; c h o l e s t e r o l , 2 2 1 m g / d L ;R B C s , 6 . 6 ; m e a n c o r p u s c u l a r v o l u m e , 6 6 . 6 p m 3 ; m e a n c o r p u s c u l a r h e m o -g l o b i n , 2 0 . 5 p g ; m e a n c o r p u s c u l a r h e m o g l o b i n c o n c e n t r a t i o n , 3 0 . 9 ; s e d -i m e n t a t i o n r a t e , 1 0 m m / h r ; a n d w h o l e b l o o d v i s c o s i t y , 6 . 3 . B l e e d i n g t i m ew a s 2 . 5 6 m i n u t e s , p r o t h r o m b i n t i m e w a s 1 1 . 9 s e c o n d s , a n d p a r t i a l t h r o m -b o p l a s t i n t i m e w a s 2 6 s e c o n d s , a l l o f w h i c h w e r e w i t h i n n o r m a l n o r m a ll i m i t s .

On t h e m o r n i n g o f a d m i s s i o n , J a n u a r y 1 5 , 1 9 9 2 , t h e p a t i e n t r e t u r n e df o r s y s t e m i c e v a l u a t i o n b y t h e s t u d y p r o t o c o l c a r d i o l o g i s t , w h o w a s f a m i l -i a r w i t h t h e e l i g i b i l i t y a n d e x c l u s i o n c r i t e r i a . T h e p a t i e n t w a s f o u n d t o b ea l o w - r i s k c a n d i d a t e f o r T P A . H i s a g e w a s n o t a d v a n c e d , t h e r e w a s n o s i g no f p e r i p h e r a l v a s c u l a r d i s e a s e , a n d h i s b l o o d p r e s s u r e w a s w e l l c o n t r o l l e d( 1 2 2 / 6 8 mm H g ) w i t h m e d i c a t i o n s . T h e b e n e f i t s o f , r i s k s o f , a n d a l t e r n a -t i v e s t o t r e a t m e n t w e r e e x p l a i n e d t o t h e p a t i e n t , a n d a l l q u e s t i o n s w e r ea n s w e r e d . T h e r i s k o f s t r o k e l e a d i n g t o d e a t h w a s e x p l i c i t l y d i s c u s s e d . T h ep a t i e n t d e s i r e d t o p r o c e e d w i t h TPA t r e a t m e n t a n d w a s a d m i t t e d t h a ta f t e r n o o n f o r a d m i n i s t r a t i o n o f t h e T h r o m b o l y s i s i n C e n t r a l V e i nO c c l u s i o n P i l o t S t u d y p r o t o c o l . W r i t t e n i n f o r m e d c o n s e n t w a s o b t a i n e d .

A t 1 : 4 5 P M , i m m e d i a t e l y a f t e r s t a r t i n g t h e i n t r a v e n o u s l i n e s , t h ep a t i e n t ' s b l o o d p r e s s u r e w a s 1 5 0 / 1 0 0 a n d p u l s e r a t e w a s 6 0 b e a t s p e rm i n u t e . He t h e n i n f o r m e d u s t h a t h e h a d n o t t a k e n a l l o f h i s b l o o d p r e s -s u r e m e d i c a t i o n s . T h e s e w e r e i m m e d i a t e l y a d m i n i s t e r e d , a n d TPA w a sd e l a y e d . A t a b o u t 2 P M , b l o o d p r e s s u r e w a s 1 4 0 / 9 0 a n d p u l s e r a t e w a s 5 8 .T h e p a t i e n t a p p e a r e d m o r e r e l a x e d i n h i s n e w h o s p i t a l s e t t i n g , a n d TPAw a s s t a r t e d . T h e p a t i e n t ' s b l o o d p r e s s u r e a t a d m i s s i o n a n d p r i o r t o t r e a t -m e n t w a s w i t h i n t h e p r o t o c o l l i m i t s s p e c i f i e d . H i s v i t a l s i g n s r e m a i n e d s t a -b l e t h r o u g h o u t t h e f i r s t 4 h o u r s o f t h e i n f u s i o n . S p u t u m w a s s l i g h t l y b l o o d -t i n g e d a t a b o u t 3 P M , b u t e x a m i n a t i o n s h o w e d a b s o l u t e l y n o e v i d e n c e o fb l e e d i n g o r a l l y . H i s l u n g s w e r e c l e a r t o p e r c u s s i o n a n d a u s c u l t a t i o n , a n dv i t a l s i g n s r e m a i n e d s t a b l e . T h e r e w a s n o r e c u r r e n c e . A s n o r m a l l y s e e n i no u r p a t i e n t s , h e a l s o h a d m i n i m a l s k i n o o z i n g f r o m c u t s o n h i s h a n d s .U r i n e w a s n e g a t i v e f o r b l o o d . B l o o d p r e s s u r e r e m a i n e d s t a b l e . A t 5 P M ,b l o o d p r e s s u r e w a s 1 4 0 / 9 0 a n d p u l s e r a t e 6 8 .

4 9 5


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E l m a nA t a b o u t 5 : 4 0 P M , w h i l e e a t i n g d i n n e r , t h e p a t i e n t c o m p l a i n e d o fs e v e r e e y e p a i n i n h i s r i g h t e y e . TPA w a s i m m e d i a t e l y d i s c o n t i n u e d , a n d

t h e p a t i e n t w a s t h e n e x a m i n e d . He w a s a l e r t b u t i n d i s t r e s s , a n d h e s t a r t -e d t o v o m i t . He s h o w e d n o e v i d e n c e o f a f a c i a l p a r e s i s , a n d h i s u p p e r a n dl o w e r l i m b s t r e n g t h w a s e q u a l a n d s t r o n g b i l a t e r a l l y . V i s i o n i n t h e r i g h t e y ew a s a t l e a s t c o u n t i n g f i n g e r s , a n d t h e r e w a s n o s i g n o f c o r n e a l e d e m a . B yi n d i r e c t o p h t h a l m o s c o p y , t h r o u g h h i s p h a r m a c o l o g i c a l l y d i l a t e d p u p i l , t h ec e n t r a l r e t i n a l a r t e r y a p p e a r e d t o b e c l o s e d a n d t h e g l o b e t a c t i l e l y w a s v e r yh a r d . A t o p i c a l a n e s t h e t i c d r o p w a s a d m i n i s t e r e d , b u t i t f a i l e d t o r e l i e v et h e e y e p a i n . P e r p r o t o c o l r o u t i n e , t h e p u p i l s h a d b e e n p h a r m a c o l o g i c a l l yd i l a t e d a t 2 P M a t t h e b e g i n n i n g o f TPA a d m i n i s t r a t i o n . T h e r e f o r e , a s s e s s -m e n t o f p u p i l s c o u l d n o t b e d o n e . T h e p a t i e n t ' s b l o o d p r e s s u r e n o w h a di n c r e a s e d t o 2 4 0 / 1 4 0 , b u t h i s p u l s e r e m a i n e d i n t h e 6 0 s . W i t h a S c h i o t zt o n o m e t e r , t h e p r e s s u r e i n t h e r i g h t e y e m e a s u r e d z e r o s c a l e u n i t s , i n d i -c a t i n g a c u t e g l a u c o m a . T h e w o r k i n g d i a g n o s i s a t t h a t t i m e w a s a c u t e g l a u -c o m a , a l t h o u g h t h e r e w a s n o s i g n o f c h o r o i d a l h e m o r r h a g e , v i t r e o u s h e m -o r r h a g e , o r c h o r o i d a l e f f u s i o n , w h i c h h a s b e e n r e p o r t e d t o r a r e l y c a u s eg l a u c o m a , e v e n i n n o n t h r o m b o l y t i c a l l y t r e a t e d p a t i e n t s w i t h C R V O .G l a u c o m a c o u l d e x p l a i n t h e d i s c o m f o r t i n t h e e y e , t h e a p p a r e n t c l o s u r e o ft h e c e n t r a l r e t i n a l a r t e r y , a n d t h e n a u s e a a n d v o m i t i n g . I n r e t r o s p e c t , t h ep a i n c o u l d a l s o h a v e b e e n d u e t o t h e c e r e b r o v a s c u l a r a c c i d e n t t h a t b e g a nt o e v o l v e c l i n i c a l l y o v e r t h e n e x t 1 0 t o 1 5 m i n u t e s .T h e p a t i e n t c o n t i n u e d t o v o m i t o v e r a 1 5 - m i n u t e p e r i o d ; h e r a p i d l yd e v e l o p e d a l e f t h e m i p a r e s i s , a g i t a t i o n f o l l o w e d b y o b t u n d a t i o n , a n d t h e nl e t h a r g y . H i s s p e e c h b e c a m e s l u r r e d . U p o n r e c o g n i t i o n o f t h e e l e v a t e db l o o d p r e s s u r e , a n d p r i o r t o t h e p a r e s i s , t h e m e d i c a l i n t e n s i v e c a r e u n i t( M I C U ) r e s i d e n t w a s e m e r g e n t l y p a g e d . T h e p a t i e n t w a s i n t u b a t e d o n t h ec l i n i c a l r e s e a r c h f l o o r , a n d a n a s a l g a s t r i c t u b e w a s p l a c e d t o p r e v e n t a s p i -r a t i o n . He s h o w e d s i g n s o f a c u s h i n g o i d r e s p o n s e f r o m e l e v a t e d i n t r a c r a -n i a l p r e s s u r e . N e u r o l o g i c c o n s u l t a t i o n w a s i m m e d i a t e l y o b t a i n e d a n d t h ep a t i e n t w a s e v a l u a t e d . T h e p a t i e n t w a s t r a n s f e r r e d t o t h e MICU f o r c a r e .A c o m p u t e d t o m o g r a p h i c s c a n o f t h e h e a d s h o w e d a l a r g e r i g h t s u b -c o r t i c a l / b a s a l g a n g l i a h e m o r r h a g e w i t h b l o o d i n t h e v e n t r i c l e s a n d s u b -a r a c h n o i d s p a c e , e f f a c e d s u l c i , a n d r i g h t - t o - l e f t e a r l y s h i f t w i t h t i g h t c i s -t e r n s . T h i s i n d i c a t e d s i g n s o f s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e .T h e p o s s i b i l i t y o f a b o l t f o r i n t r a c r a n i a l p r e s s u r e m o n i t o r i n g o r d e c o m -p r e s s i o n w a s d i s c u s s e d w i t h t h e n e u r o s u r g i c a l c o n s u l t a n t , w h o f e l t t h a tt h e r e w a s l i t t l e r e a s o n t o r e c o m m e n d s u r g i c a l i n t e r v e n t i o n a t t h i s p o i n t .H e m a t o l o g i c c o n s u l t a t i o n w a s a l s o o b t a i n e d . I n t h e M I C U , t h e p a t i e n t w a sh y p e r v e n t i l a t e d , a n d d i u r e t i c s w e r e a d m i n i s t e r e d . O n e - h a l f h o u r a f t e rTPA w a s s t o p p e d , f i b r i n o g e n l e v e l w a s 1 7 3 m g / d L . A m i c a r t h e r a p y w a s

4 9 6


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T h r o m b o l y t i c T h e r a p y f o r R e t i n a l V e i n O c c l u s i o na l s o s t a r t e d i n t h e M I C U .T h e p a t i e n t r e m a i n e d i n s t a b l e c o n d i t i o n u n t i l 8 A M o n t h e f o l l o w i n gd a y ( J a n u a r y 1 6 ) , w h e n t h e r i g h t p u p i l w a s n o w n o t e d t o b e f i x e d a n d d i l a t -e d . F u n d u s e x a m i n a t i o n s h o w e d n o v i t r e o u s , s u b r e t i n a l h e m o r r h a g e , o rc h o r o i d a l e f f u s i o n . I n t r a o c u l a r p r e s s u r e m e a s u r e d 6 mm Hg ( n o r m a l ) . T h ep a t i e n t w a s n o w u n r e s p o n s i v e , h y p e r t e n s i v e , a n d b r a d y c a r d i a c .N e u r o s u r g i c a l c o n s u l t a n t s a d v i s e d a g a i n s t s u r g e r y . H y p e r v e n t i l a t i o n a n dd i u r e s i s w e r e c o n t i n u e d , a n d M a n n i t o l w a s a d d e d . A t a b o u t 1 : 3 0 P M , t h ep a t i e n t h a d a c a r d i a c a r r e s t b u t w a s r e s u s c i t a t e d . H i s b l o o d p r e s s u r e w a sm a i n t a i n e d w i t h p r e s s o r a g e n t s , a n d v e n t r i c u l a r t a c h y c a r d i a w a s c o n t r o l l e dw i t h m e d i c a t i o n . A t a b o u t 1 2 A M , a s e c o n d n e u r o l o g i c d e t e r m i n a t i o n w a sm a d e a n d t h e p a t i e n t w a s j u d g e d t o b e b r a i n - d e a d . He d i e d a t 3 : 4 0 A M ,J a n u a r y 1 7 , 1 9 9 2 , w h e n h i s b l o o d p r e s s u r e s u d d e n l y d r o p p e d . P o s t m o r t e me x a m i n a t i o n w a s r e f u s e d .

DISCUSSION

T h e v i s u a l a c u i t y r e s u l t s i n t h i s s t u d y w e r e e n c o u r a g i n g . I n t h e p a t i e n t sw h o i m p r o v e d b y t h r e e o r m o r e l i n e s , t h e a v e r a g e v i s u a l a c u i t y g a i n e d w a s5 . 1 l i n e s f r o m t h e p r e t r e a t m e n t l e v e l . T h i s i s e q u i v a l e n t t o i m p r o v i n g f r o m2 0 / 8 0 t o 2 0 / 2 5 ( T a b l e s V t h r o u g h V I I ) . T h e i m p r o v e m e n t t e n d e d t o b e s u s -t a i n e d o n c e a c h i e v e d . A t h r e e - l i n e i m p r o v e m e n t t e c h n i c a l l y c a n n o t b em e a s u r e d i n p a t i e n t s w i t h a p r e t r e a t m e n t v i s u a l a c u i t y b e t t e r t h a n 2 0 / 4 0 .A s a r u l e , v i s i o n s l o w l y b u t s t e a d i l y i m p r o v e d i n t h e g r o u p o f p a t i e n t s w h og a i n e d t h r e e o r m o r e l i n e s v i s i o n b y t h e i r 6 - m o n t h f o l l o w - u p v i s i t . T h es l o w i m p r o v e m e n t i s n o t s u r p r i s i n g . E v e n w i t h s u c c e s s f u l , c o m p l e t e c l o tl y s i s , a n u m b e r o f c h a n g e s i n t h e e y e ( m a c u l a r e d e m a , i n t r a r e t i n a l h e m o r -r h a g e , i s c h e m i a ) d o n o t r e v e r s e i m m e d i a t e l y . A s w i t h h e a l i n g e l s e w h e r e i nt h e b o d y , t i m e i s r e q u i r e d b e f o r e t h e b e s t o u t c o m e c a n b e m e a s u r e d .H o w e v e r , t e n o f t h e s e p a t i e n t s s h o w e d a d r a m a t i c a n d r a p i d i m p r o v e m e n t( w i t h i n w e e k s ) a f t e r t r e a t m e n t .T h e r e w a s c o n c e r n w h e t h e r t h r o m b o l y t i c t h e r a p y w o u l d b e e f f e c t i v es e v e r a l w e e k s a f t e r t h e o n s e t o f s y m p t o m s , t h e t i m e w h e n m o s t p a t i e n t sp r e s e n t f o r e v a l u a t i o n . W h i l e t h i s w a s a t h e o r e t i c a l c o n s i d e r a t i o n , t h e r ew a s n o h i s t o p a t h o l o g i c o r e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e i n t h e l i t e r a t u r e t o s u p -p o r t t h i s c o n t e n t i o n f o r C R V O . T h e d a t a i n t h i s s t u d y s h o w n o r e a s o n t ob e l i e v e t h a t p a t i e n t s t r e a t e d e a r l i e r a r e m o r e l i k e l y t o i m p r o v e o r r e g a i nv i s i o n t h a n t h o s e t r e a t e d l a t e r . When e y e s p r e s e n t i n g w i t h a s h o r t e r d u r a -t i o n w e r e c o m p a r e d w i t h t h o s e p r e s e n t i n g w i t h a l o n g e r d u r a t i o n , t h e r ew a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n p r e s e n t i n g v i s u a l a c u i t y , v i s u a l o u t c o m e , o rc o m p l i c a t i o n s . T h e a p p a r e n t e f f e c t i v e n e s s o f t h r o m b o l y t i c t h e r a p y e v e n

4 9 7


28/34

E l m a nw e e k s a f t e r s y m p t o m s c o m m e n c e m a y r e l a t e t o t h e i s c h e m i c p e n u m b r a i na v a s c u l a r b e d w i t h d e c r e a s e d b u t n o t a b s e n t b l o o d f l o w .

T h e a d d i t i o n o f c o u m a d i n d o e s n o t a p p e a r t o i n f l u e n c e o u t c o m e ,a l t h o u g h t h e s a m p l e s a r e s m a l l . T h e r e g i m e n o f T P A a n d a s p i r i n i s f a rs a f e r a n d e a s i e r t o m a n a g e t h a n t h e c o u m a d i n r e g i m e n . I n d e e d , w i t h t h ee x c e p t i o n o f p u l m o n a r y e m b o l i , w h e r e a n t i c o a g u l a t i o n i s c o n s i d e r e d t h ea c c e p t e d t r e a t m e n t , c o u m a d i n i s n o t u s e d a f t e r T P A .P r o s p e c t i v e d a t a f r o m t h i s s t u d y w e r e i n a g r e e m e n t w i t h t h e p r e v i o u sf i n d i n g s o f J o h n s o n a n d c o l l e a g u e s . 6 5 ERG b - w a v e a n d 3 0 - H z f l i c k e ri m p l i c i t t i m e d e l a y s w e r e s

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