Temi delle prossime lezioni

Le misure di associazione

Bias e confounding

Criteri per la valutazione causale di un associazione empirica

La standardizzazione

Strumenti didattici

• Lezioni formali (seminari interattivi)• Esercitazioni• Lettura in piccoli gruppi: Bobbio et al: Completeness

of reporting trial results: effects of physicians willingness to prescribe. Lancet 1994343:1209-1211

• Lettura individuale: Susser M.: What is a cause and how do we know how. A grammar for pragmatic epidemiology; AJE 191;133:635-648

• Partecipazione attiva di tutti

Misure della Misure della relazionerelazione

di occorrenza di occorrenza

(associazione tra un determinante e l’outcome)

• Misure di effetto (teoriche)

• Misure di associazione (stime empiriche delle precedenti)

EFFETTO: quantità di cambiamento nella frequenza delle malattie causata da uno specifico fattore

Esempio: di quanto sarebbe ridotta la mortalità per tumore al polmone in una coorte di fumatori se questi non avessero fumato?

EFFETTO ASSOLUTO(Rischio attribuibile)

Sia:P1 il rischio di malattia (I; CI; prevalenza) in

presenza dell’esposizione (D1); P0 il rischio di

malattia in assenza dell’esoposizione (D0)

Contributo dell’esposizione (D1)

P1

Contributo delle altre cause

che determinano la malattia (D0)

Effetto dell’esposizione P1- P0 = RD

Rischio attribuibile

ESEMPIO:ESEMPIO:

Incidenza di K. Polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1)

fumo (+) fumo (-)

67.0 5.8

rate difference: 67.0 - 5.8 = 61.2 (x 100.000 p.y-1)

l’effetto del fumo è di produrre 61.2 casi di K. polmone ogni 100.000 persone-anno esposte

Misura l’effetto di un’esposizione sulla popolazione esposta

Permette di valutare il beneficio OTTENIBILE da un intervento di prevenzione

Estremamente utile per stabilire a quale INTErvento sanitario si deve dare la priorità

rate difference = I1 - I0

risk difference = CI1 - CI0

talvolta, molto raramente

prev difference = P1 - P0

RISCHIO ATTRIBUIBILERISCHIO ATTRIBUIBILE

Number Needed to Treat (NNT)

• Misura utilizzata per esprimere i risultati di un clinical trial

• Esprime il numero di pz che devono essere trattati per prevenire un evento infausto

• NNT=1/ |RD|

Es:I risultati del DCCT sull’effetto della terapiaintensiva per diabete sullo sviluppo e progressionedi neuropatia ha indicato che la neuropatia è occorsa nel 9.6% nei pz. randomizzati alla terapia usuale e nel 2.8% in quelli randomizzati al trattamento sperimentale

RD=2.8%-9.6% = -6.8%NNT=1/0.068 =14.7

Dobbiamo trattare 15 pz diabetici perché uno non sviluppi neuropatia

CONDITION OR DISORDER

INTERVENTION vs. CONTROL

OUTCOME FOLLOW-UP DURATION

EVENT RATES % NNT (95% CI)

CER EER

Primary CareChronic fatigue syndrome1; Patients reporting fatigue (medically unexplained, lasting 6 months)

Cognitive behaviour therapy vs. orthodox medical care

Improved function 6-7 months 26.7 73.3 3(2 to 5)

Mental HealthMajor depression2

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) vs. sham rTMS

50% reduction in scores on the Hamilton Depression Rating Scale or Montgomery-Asberg Depression Rating Scale

2 weeks 25 49 5(3 to 466)

OncologyBreast cancer3; Postmenopausal women with breast cancer

Radiotherapy plus tamoxifen vs. tamoxifen alone

Recurrence (both locoregional recurrence and distant metastasis)

10 years 60 47 8(6 to 13)

Primary CareHead lice4; Patients of any infected with live lice

Pediculicides (e.g., permethrin) vs. placebo

Freedom from viable lice or eggs

14 days 5.9 97 2(1 to 2)

CardiologyAcute myocardial infarction5

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo

Mortality 30 days 7.6 7.1 210(125 to 662)

CardiologyAcute myocardial infarction5

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors vs. placebo

Nonfatal heart failure 30 days 15.2 14.6 165(111 to 488)

Infectious DiseasesAIDS6; Patients with HIV-1 infection and CD4+ lymphocyte count 100/L

Ritonavir vs. placebo AIDS-defining illness or death

Median 28.9 weeks 37.5 21.9 6(5 to 10)

Infectious DiseasesAIDS6; as above

Ritonavir vs. placebo Death from any cause Median 51 weeks 23 16 14(9 to 43)

CardiologyCardiologyChronic heart failure (CHF)7

-blockers vs. placebo Hospitalisation for CHF 7 months 17 13 24(16 to 51)

CardiologyCardiologyChronic heart failure (CHF)7

-blockers vs. placebo All-cause mortality 7 months 12 9 40(24 to 149)

Geriatric MedicineNonvertebral fractures in community living elderly persons8

Calcium and Vitamin D Supplementation vs. placebo

Nonvertebral fractures 3 years 13 6 15(8 to 12)

Misura la forza dell’associazione causale tra il determinante e la malattia

RR si ottiene rapportando l’effetto assoluto al rischio del gruppo non esposto:

Sia: P1 il rischio per D1

P0 il rischio per D0

RR > 1 esposizione è un possibile fattore di rischioRR < 1 esposizione è un possibile fattore protettivoRR = 1 esposizione è non è un determinante della malattia

EFFETTO RELATIVOEFFETTO RELATIVO(RISCHIO RELATIVO)(RISCHIO RELATIVO)

P1- P0

P0

P1

P0

= - 1

RR

ESEMPIO:ESEMPIO:

Incidenza di K. polmone (45-54 anni) tra i fumatori e i non fumatori (X 100.000 p.y-1)

fumo (+) fumo (-)

67.0 5.8

RR =67.0

5.8= 11.6

Il fumatore ha una probabilità 12 volte superiore a un non fumatore di sviluppare il tumore al polmone

oppure

RR - 1 = 11.6 - 1 = 10.6 X 100 = 1.000

I fumatori hanno 1.000% di rischio in più rispetto ai non fumatori di sviluppare il K al polmone

meno usato

RISCHIO RELATIVORISCHIO RELATIVO

• E’ la più utilizzata misura della relazione di occorrenza

Misura la forza dell’associazione tra D e P

E’ la più importante misura eziologica

rate ratio = I1 / I0

risk ratio = CI1 / CI0

prevalence ratio = Pr1 / Pr0

Utilizzare misure assolute o Utilizzare misure assolute o relative per caratterizzare una relative per caratterizzare una

relazione d’occorrenza?relazione d’occorrenza?

Le misure viste sottendono due differenti “modelli biologici” per spiegare il meccanismo d’azione di un determinante.

Sia 1 l’incidenza della malattia (es. tumore) nel gruppo esposto a un cancerogeno può essere modellizzata in due modi differenti:

Modello additivo

Modello moltiplicativo

Modello additivoModello additivo

L’effetto del cancerogeno si addiziona al

livello di base:

1= 0 +

L’effetto del cancerogeno sarà dato da: = 1- 0 e

sarà stimato da RD.

Modello moltiplicativoModello moltiplicativo

L’effetto del cancerogeno si moltiplica al livello di

base:

1= 0

L’effetto del cancerogeno sarà dato da: = 1 /0 e

sarà stimato da RR.

Quindi: le misure assolute e quelle relative sottendono due differenti modelli dell’effetto di un determinante. A rigore bisognerebbe scegliere sempre il modello più idoneo al problema in questione.

N.B. Si noti che la trasformazione logaritmica “linearizza ” un modello moltiplicativo: ln(1) = ln(0)+ ln ()

Come scegliere una misura se non si hanno Come scegliere una misura se non si hanno informazioni sul modello biologico sottostante?informazioni sul modello biologico sottostante?

Berkson (1958) “in termini di salute pubblica, l’unica

misura appropriata è la differenza tra tassi”.

RR non sarebbe in grado di dare una reale

misura dell’impatto di un’esposizione sulla

popolazione.

Esempio:

Tassi di mortalità (*100.000) per Ca polmonare e CHD in fumatori e non.

K. PolmoneCHD

Fumo48.33

294.67

Non Fumo4.49

169.54

RR10.81.7

RD43.84

125.13

L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può L’utilizzo di una misura piuttosto che l’altra può portare a conclusioni differenti sul ruolo di una portare a conclusioni differenti sul ruolo di una covariata (modificatore d’effetto):covariata (modificatore d’effetto):

Esempio:

Tassi di mortalità(x100000) per tutte le cause in fumatori e non per età

Età

45-5950-5455-5960-6465-6970-7475-79

Fumo

580105016002500370053009200

Non Fumo

2704408501500200030004800

RR

22.41.91.71.91.82

RD

310610750

1000170024004600

Cox (1971)Cox (1971) “la ricerca etiologica concerne anche “la ricerca etiologica concerne anche

l’individuazione di regolarità in un l’individuazione di regolarità in un

insieme di dati, con lo sviluppo di insieme di dati, con lo sviluppo di

modelli sull’etiologia e distribuzione modelli sull’etiologia e distribuzione

della malattia. della malattia. Quella misura che Quella misura che

permette più facilmente la permette più facilmente la

modellizzazione di un fenomeno, che modellizzazione di un fenomeno, che

rimane costante in differenti rimane costante in differenti

popolazioni, che è invariante in popolazioni, che è invariante in

differenti modi dello studio differenti modi dello studio

dell’associazione tra un determinate e dell’associazione tra un determinate e

una malattia, deve essere sceltauna malattia, deve essere scelta””

Dipendenza del RR sull’incidenza di baseDipendenza del RR sull’incidenza di base

60

50

40

30

20

10

035-44 45-54 55-64 65-75 75-84

D=0D=1

Andamento dell’incidenza in funzione dell’età

54.54

3.53

2.52

1.51

0.50

35-44 45-54 55-64 65-75 75-84

incide

nza

Andamento del RR in funzione dell’età

RR

IE

IE

Quali misure di rischio utilizzare per Quali misure di rischio utilizzare per misurare la relazione d’occorrenza misurare la relazione d’occorrenza

(Incidenza o Incidenza Cumulativa)?(Incidenza o Incidenza Cumulativa)?

• Le misure della relazione tra D e P dipendono dal tipo di misura di rischio osservata

• Se il tempo di osservazione è molto breve I e CI danno risultati simili

Per malattie acute e di breve durata talvolta può essere usata anche la prevalenza

• Se il tempo di osservazione di una comunità è relativamente lungo l’incidenza è la migliore stima del rischio da utilizzare

Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la Quali parametri d’outcome utilizzare per misurare la relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)???relazione di occorrenza (Incidenze cumulative o tassi)???

Si nota che al passare del tempo il rischio relativo tende a 1 mentre il rate ratio rimane invariante.

tempo

0-1 anno0-2 anni0-10 anni

CI1

.21

.38

.91

CI0

.11

.21

.70

CI1/CI0

1.881.791.30

I1/I0

222

II11= 0.02 mese= 0.02 mese-1-1 II00= 0.01 mese= 0.01 mese-1-1

tICI exp1

Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi Per periodi di tempo molto brevi (in cui I possa considerarsi costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di costante) e per CI < 0.01 (quanto più breve è il periodo di tempo tanto più piccolo è CI) CI=Itempo tanto più piccolo è CI) CI=Itt e di conseguenza il e di conseguenza il rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra rapporto tra rischi tende ad uguagliare il rapporto tra tassi.tassi.

PerPer tt : CI = 1- e: CI = 1- e-I-It t 1 1

: CI: CI11/CI/CI00 1 1

Per Per tt 0 0 : CI : CI I I

: CI: CI11/CI/CI00 I I11/I/I00

ODDS RATIOODDS RATIO

Numero di cardiopatie ischemiche in funzione del tipo di personalità (Western Collaborative Group Study).

CHD NO CHD

Tipo A 178 1.411 1589

Tipo B 79 1.486 1565

257 2.897 3154

Coorte di individui tra i 34 e i 59 anni seguiti per un periodo di 8 anni

tipo A: competitivo, apprensivo

tipo B: rilassato e non competitivo

pr (CHD/A) = 178/1589 = 11.2%

pr (CHD/B) = 79/1565 = 5.04%

INCIDENZE CUMULATIVE

RR =11.2

5.04= 2.22

Una misura di associazione spesso utilizzata è l’ODDS ratio (rapporto tra odds)

Def: Se E è un evento di interesse, definiamo ODDS:

P(E)

1-P(E)=

P (malattia)

P (non malattia)

L’ODDS di malattia per il tipo A è:

178/1589

1411/1589

178

14110.126 1/8= =

L’ODDS di malattia per il tipo B è:

79/1565

1486/1565

79

1486= = 0.053 1/19

L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI L’ODDS RATIO (OR) E’ IL RAPPORTO TRA L’ODDS DI MALATTIA NEGLI

ESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTIESPOSTI E QUELLO DEI NON ESPOSTI

OR =OR =0.1260.126

0.0530.053= 2.37= 2.37

=

In generale, quando i dati di uno studio sull’associazione tra malattia ed esposizione vengono presentati in una tabella 2X2:

malattia

+

esposizione

-

a b

c d

odds di malattia tra gli esposti: a/b

odds di malattia tra i non esposti: c/d

Proprietà:- per malattie rare OR - RR

- per malattie rare OR = I1 / I0

- il rapporto tra odds di malattia = al rapporto tra odds di esposizione!!!

Infatti:odds di esposizione tra malati = a/codds di esposizione tra i non malati = b/d

a/c

b/d=

ad

bc

+ -

Disegno dello studio caso-controllo

EspostiNon Esposti

Totale

Casi(Con malattia)

ac

a+c

Controlli(senza malattia)

bd

b+d

odds di esposizione tra i casi = a/c

odds di esposizione tra i controlli = b/d

odds ratio: a*dc*b

Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e Esercizio: Distribuzione dei fattori di rischio per casi e controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal controlli : IIIe-et-Vilaine study of oesophageal cancercanceraa

a Data taken from Tuyns et al. (1977)

Alcool (g/day)0-3940-7980-119120+

Tabacco (g/day)0-910-1920-2930+

Cases

29755145

78583331

Controls

3862808722

4471789951

Relazione tra tipo di Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei disegno stimabilità dei parametri e potenzaparametri e potenza

0.05 0.20 0.25

0.075 0.675 0.75

0.125 0.875 1.00

<20

>20

Peso alla nascita

<2500 >2500

RR=2RR=2

The devil Knows

10 40 50

15 135 150

25 175 200

<20

>20

Peso alla nascita

<2500 >2500

RR=2RR=2

20 80 100

10 90 100

30 170 200

<20

>20

Peso alla nascita<2500 >2500

RR=2RR=2

40 23 63

60 77 137

100 100 200

<20

>20

Peso alla nascita<2500 >2500

OR=2.25OR=2.25

Rand

om s

ampl

ing

Rand

om s

ampl

ing

CoorteCoorte

Caso-controllo

Caso-controllo

22 = 2.58 = 2.58

22 = 5.93 = 5.93

22 = 3.18 = 3.18

Parametri di occorrenza

tutti

rischi condizionali all’esposizione

odds d’esposizione

Parametri di relazione

tutti

tutti se nota la P di esposizione

odds ratio

Test sulla associazione

2 = 2.58

2 = 3.18

2 = 5.93

Relazione tra tipo di disegno stimabilità Relazione tra tipo di disegno stimabilità dei parametri e potenzadei parametri e potenza

RANDOM SAMPLING

COORTE

CASO-CONTROLLO

Esercizio su articolo BobbioLancet

Helsinki Heart Study (RCT)

• Gemfibrozil (G: 2051) vs Placebo (P:2030)

trattamento Eventicard.

morti CI mortalità

G 56 45 2.73% 2.19%

P 84 42 4.14% 2.07%

Helsinki Heart Study (RCT)

• RD (card.) = 2.73-4.14 = -1.41%

• RR =2.73/4.14 = 0.659

• RRR=RR-1=(0.659-1)*100=34%

• DEF= (100-2.73%)-(100-4.14)=

• NNT =1/0.0141=71

• RRM(mort) =[(2.19/2.07)-1]*100= 6%