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Tema 9: Genética cuantitativa 1 Prof. Antonio Barbadilla

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Tema 9: Genética cuantitativa 1Prof. Antonio Barbadilla

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Tema 9: Genética cuantitativa 2

•¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa?

•Naturaleza de la variación continua

•Poligenes y loci de caracteres cuantitativos

•Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua

•Heredabilidad y familiaridad

•Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una carácter cuantitativo

•Heredabilidad en sentido amplio y restringido

•Herencia cuantitativa en humanos: la frontera de la genética en el siglo XXI

Puntos principales a tratar:

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Tema 9: Genética cuantitativa 3

Variación fenotípica cuantitativa

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Tema 9: Genética cuantitativa 4

¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa?

•Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y NO sigue un patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo

•Variación continua (altura, peso, temperamento, C.I., tasa metabólica, producción lechera,...)

•Variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila melanogaster, número de vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces,...)

•Para describir su variación se utilizan métodos y medidas estadísticos tales como la media y la varianza

•Son caracteres de gran importancia •Agrícola y ganadera •Médica y social

El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa

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Tema 9: Genética cuantitativa 5

Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa)

Caracteres cualitativos mendelianos

Distribución de la altura de varones adultos de Boston

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Tema 9: Genética cuantitativa 6

Variación cuantitativa: continua o discreta

Caracteres cuantitativos discretoCarácter cuantitativo continuo

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Tema 9: Genética cuantitativa 7

Variación cuantitativa en el maíz (Emerson and East , 1931)

Peter J. Russell, Genetics: Copyright © Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

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Tema 9: Genética cuantitativa 8

Planta guisante Maíz

P

F1

F2

Altura planta

Altura planta

Altura plantaAltas 3/4

Enanas 1/4

Enanas X altas

F1 X F1 =Altas X altas

Longitud de la mazorca

Gama completa

Cortas X largas

F1 X F1

Longitud de la mazorca

Longitud de la mazorca

Variación mendeliana vs cuantitativa

Frec

uen

cia

Frec

uen

cia

Frec

uen

cia

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Herencia del color de la piel en humanos

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Tema 9: Genética cuantitativa 10

Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa

•¿Qué parte de la variación fenotípica de un carácter cuantitativo se debe a diferencias genética entre los individuos y qué parte a diferencias en el ambiente?

•¿Qué parte de la variación fenotípica puede ser seleccionada por un mejorador o por la selección natural?

•¿Cuántos genes o loci o SNPs (marcadores genéticos en general) influyen sobre el carácter?

•¿Cómo se distribuyen los loci por el genoma?

•¿Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí?

En síntesis:

¿Cuál es la arquitectura genética de los carácteres cuantitativos?

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Tema 9: Genética cuantitativa 12

•Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900)

Los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. ¿Cuál era la naturaleza de la variación importante para la evolución?

• Biométricos (caracteres cuantitativos) (Karl Pearson y W. F. R. Weldom)

• Mendelianos (caracteres cualitativos) (W. Bateson, T. Morgan y Hugo de Vries)

•1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia mendeliana.

La disputa histórica entre Biométricos vs Mendelianos

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Fisher, R.A. 1918. The Correlation between Relatives on the Supposition of Mendelian Inheritance. Philosophical Transactions of the Royal Society of Edinburgh in 1918, (volume 52, pages 399–433)

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Tema 9: Genética cuantitativa 13

Experimento Nilsson-Ehle (1909)

Se cruzaron dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo: rojo y blanco. La F1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F2.

Hipótesis más simple

Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia

Rojo X Blanco

AA aa

Color intermedio

Aa

Rojo : Intermedio : BlancoAA Aa aa

1: 2: 1

P

F1

F2

A = añade color rojo a = no añade color rojo

¿Cómo explicarlo sobre

una base mendeliana?

Tres fenotipos

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Tema 9: Genética cuantitativa 14

Hipótesis: Supongamos control del carácter por dos genes idénticos que segregan independientemente con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo)

Rojo X BlancoAABB aabb

Color intermedio (Rojo medio) AaBb

Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco

AABB AaBB AaBb Aabb aabbAABb AAbb aaBb

aaBB

P

F1

F2

1 : 4 : 6 : 4 : 1

Cinco fenotipos

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Tablero de Punnet del cruzamiento

AaBb X AaBb

¼ AB

A1A1B1B1

¼ Ab ¼ aB ¼ ab

¼ AB

¼ Ab

¼ aB

¼ ab

AaBb

AaBb

AaBb

AaBb

aabb

AABB

AABb

AaBB

Aabb

AAbb

AABb AaBB

Aabb

aaBB aaBb

aaBb

Hipótesis: Control del carácter por dos genes idénticos

1 : 4 : 6 : 4 : 1 Cinco fenotipos de

color

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Tema 9: Genética cuantitativa 16

Supongamos control del carácter por dos genes idénticos que segregan independientemente con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo)

Rojo X BlancoAABB aabb

Color intermedio (Rojo medio) AaBb

Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco

AABB AaBB AaBb Aabb aabbAABb AAbb aaBb

aaBB

P

F1

F2

1 : 4 : 6 : 4 : 1

Cinco fenotipos

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Tema 9: Genética cuantitativa 17

Mismo supuesto anterior pero con tres genes

Rojo X BlancoAABBCC aabbcc

Color intermedio X Color intermedio (autofecundación)

P

F1

F2•Fenotipo

Rojo ------------------------>•Número alelos que dan color

6 : 5 : 4 : 3 : 2 : 1 : 0

•Proporción

1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1

AaBbCc AaBbCc

Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos

son aditivos

Blanco

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18

Intensidad Color

Rojo Blanco

Un par de genes(A1 A2 X A1 A2 )

Dos pares de genes(A1 A2 B1 B2 X A1 A2 B1 B2 )

Tres pares de genes

Cinco pares de genes

Diez pares de genes

Tres clases fenotípicas

Cinco clases fenotípicas

Siete clases fenotípicas

Once clases fenotípicas

21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos +

Con variación ambientalo caso límite

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Tema 9: Genética cuantitativa 20

Modelo de poligenes o loci cuantitativos

el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número de genes de efecto pequeño (poligenes) que tienen alelos que añaden valores (+) al carácter.Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) habrá 11 genotipos con respecto al número de alelos (+) que contienen (de 10 alelos (+) a 0 alelos (+)) que definirán 11 fenotipos

+ + + + ++ + + + +

+ + + + +0 0 0 0 0

0 0 0 0 00 0 0 0 0

Ejemplo:

Dos genes (A y B) con dos alelos cada uno (A a y B b)2 y con acción aditiva demodo que el alelo A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter.Hay cinco clases fenotípicas en proporciones 1:4:6:4:1

Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces, elgenotipo AaBb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB = 18.

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+ 0 + 0 +0 + 0 + 0

𝟏𝟎

𝟓

𝟏𝟎

𝟎

𝟏𝟎

𝟏𝟎=252

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A partir de un modelo poligénico

• ¿cuál es el número de clases fenotípicas para n poligenes?

• ¿Y la proporción de cada clase fenotípica?

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Tema 9: Genética cuantitativa 22

Generalización del modelo aditivo

Gametos distintos producidos por el multihíbrido en la F1

Número de genotipos distintosen la F2

Número de fenotipos distintos en la F2

Proporción de la F2 con un fenotipo extremo como el de una de las líneas parentales

Proporción fenotípica de la F2

1 locus 2 loci 3 loci n loci

2 4 8 2n

(A,a) (AB, Ab, aB, ab) (ABC,Abc,......,abc)

3 9 27 3n

(AA,Aa,aa) (AABB, AABb, (AABBCC,... Aabb,AaBb,...

...,aabb) ...,aabbcc)

3 5 7 2n+1

1/4 1/16 1/64 1/4n

(AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc)

1:2:1 1:4:6:4:1 1:6:15:20:15:6:1 (1A+1a)2n

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Tema 9: Genética cuantitativa 23

La distribución aproximadamente normal de muchos caracteres cuantitativos puede fundamentarse en el teorema central del límite, que dice que la distribución de una variables que es la suma de muchos pequeños efectos aleatorios se aproxima asintóticamente a una distribución normal, “a singularly beautifullaw” (F. Galton).

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Tema 9: Genética cuantitativa 24

Cuando una bola topa con un palito tiene una

probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la

izquierda (sería análogo a la segregación de uno u

otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada

palito que se encuentra la bola al caer es un gen

cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)).

Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx)

Demostración intuitiva del Teorema Central

del Límite

Ver animaciónaquí

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25

Teorema central del límite

See animation here

Cuando una bola topa con un palito tiene una

probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la

izquierda (sería análogo a la segregación de uno u

otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada

palito que se encuentra la bola al caer es un gen

cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un alelo (+) ó (-)).

Demostración intuitiva del Teorema Central

del Límite

Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx)

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26

Teorema central del límite

Leyes universales y TCL

Una ley macroscópica universal es aquella que gobierna la conducta colectiva de un sistema con independencia de su

estructura microscópica.

El teorema central del limite es un ejemplo de ley universal cuyo significado se comprende. Se desconocen las causas matemáticas que subyacen a otras leyes universales

Universidad de California en Los Ángeles

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27

P

F1

F2

AABBCC aabbcc

Frec

uen

cia

20

15

6

1 1

6

15

AaBbCc

Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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Tema 9: Genética cuantitativa 29

Distribución de la altura de mujeres y varones

Prof. Antonio Barbadilla

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La distribución normal

2)(2

1

2

1)(

x

exfDos parámetros determinan la forma de la distribución:

•la media, y

•la desviación típica (raíz cuadrada

de la varianza, 2 = [(x-)2]/n )

•A y B difieren en sus medias (4 y 8)•B y C difieren en sus desviaciones típicas (1 y 0,5)

Función de densidad

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Tema 9: Genética cuantitativa 31

Muestreo de una distribución normal

Prof. Antonio Barbadilla

Standard normal

distribution

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Heredabilidad de un carácter cuantitativo

Maa MAAMAa

aa Aa AA

•Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable o influido por el genotipo

Distribución fenotípica

de la población en su conjunto

Valor fenotípico

32Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Observación

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Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo

Cruce entre individuos con

valores fenotípicos extremos (mismo

ambiente)

No heredable

Heredable

Generaciónparental

Media

33Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Maa MAA

MAa

aa Aa AA

Componente genético y ambiental del valor fenotípico y la varianza de un carácter

El valor fenotípico de un carácter en un individuo de la población depende de su genotipo y de su ambiente

z: valor fenotípico de un individuog: efecto medio del genotipoe: efecto del ambiente

z = g + e

Varianza fenotípica en la poblaciónVar (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g,e)

Si 2 Cov (g,e) = 0 (se puede conseguir experimentalmente), entonces

Var (z) = Var (g) + Var (e)ó

2z =

2g + 2

e 34

Cov = covarianza

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Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo

• Heredabilidad en sentido amplio

• Heredabilidad en sentido restringido

H2 = Var (g) / Var (z) = 2g / 2

z 0 H2 1

h2 = Var (a) / Var (z) = 2a / 2

z

0 h2 1

g = a + d

x: efecto medio del genotipoa: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipod: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo

h2 H2

35Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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• Cruzamiento de líneas homocigóticas

Ejemplo:

Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales

36Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Se cruzan dos líneas endogámicas de judías. En la F1, la varianza del peso de las judías resulta ser 1.5. Se autofecunda la F1; enla F2, la varianza del peso de las judías es 6.1. Estime la heredabilidad en sentido amplio del peso de las judías en este experimento.

s2e = 1,5

s2e + s2

g = 6,1

s2g = 6,1 – 1,5 = 4,6

H2 = 4,6/6,1 = 0,75 (75%)

Toda la varianza de la población F1 debe ser ambiental

la varianza de la F2 es una combinación de componentes genéticos y ambientales, porque todos los genes en heterocigosisen la F1 segregarán en la F2 para dar una serie de genotipos diferentes relacionados con el peso de las judías.

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• Respuesta a la selección artificial

Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales

Experimento de selección para aumentar o disminuir la longitud del ala en diversas poblaciones de Drosophila subobscura. (Datos de Prevosti 1967)

37Tema 9: Genética cuantitativa

Antoni Prevosti1919-2011

Primera cátedra de Genética en España

Prof. Antonio Barbadilla Generaciones

Dif

ere

nci

as r

esp

ect

o a

l co

ntr

ol

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Respuesta

Diferencialde selección

Respuesta a la selección artificial

h2r = heredabilidad realizada

y = Media fenotípica en la población parentaly0 = Media fenotípica en la descendenciayp = Media fenotípica de los individuos seleccionados

h2r =

Y0 - Y

Yp - Y

=

38Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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Respuesta

Diferencialde selección

Respuesta a la selección artificialh2

r = heredabilidad realizaday = Media fenotípica en la población parentaly0 = Media fenotípica en la descendenciayp = Media fenotípica de los individuos seleccionados

h2r =

Y0 - Y

Yp - Y

=

39Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Ejemplo: Un ganadero determina que la cantidad media de lana producida por oveja de su ganado es de 22 kg/año. Con la intención de aumentar la producción, selecciona los 5 machos y las 5 hembras que producen más cantidad de lana; la cantidad media de lana producida por las ovejas seleccionadas es de 30 kg. Cruza estas ovejas seleccionadas y encuentra que la producción media de lana entre la progenie resultante es de 28 kg. ¿Cuál es la heredabilidad realizada del carácter producción de lana en las ovejas de este ganado?

h2r =

28 - 22

30 - 22

= 6/8 = 0,75

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El poder de la selección artificial

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Vonholdt et al. 2010 Genome-wide SNP and haplotype analyses reveal a rich history underlying dog domestication. Nature 2010 464: 898-902.

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Heredabilidad en humanos

• Distribución de la F2 de cruzamientos que se dan de forma natural

•Ejemplo, color de la piel

• Estudio de gemelos•Limitaciones:

•Muestras pequeñas•No aleatoriedad del ambiente (ambiente intrauterino común,...)

• Estudio de adopciones

42Tema 9: Genética cuantitativa

Picture: Jodie Andrews

Source: News Limited

Prof. Antonio Barbadilla

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Concordancia de caracteres en estudios de gemelos

Gemelos idénticos (monocigóticos)

Gemelos fraternos (dicigóticos)

Color del pelo 89 22Color de los ojos 99,6 28Presión sanguínea 63 36Lateralidad (diestro o zurdo)

79 77

Sarampión 95 7Pie zambo 23 2Tuberculosis 53 22Cáncer de mama 6 3Esquizofrenia 80 13Síndrome de Down 89 7Espina bífida 72 33Psicosis maniaco-depresiva

80 20

43Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Nota: Estudio reciente de Zaitlen, N., et al. 2014 Nature genetics 2014 46:1356-62 -> Las estimas de heredablidadbasadas en estudios de gemelos parecen estar hinchadas

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Estimas de heredabilidad (H2) en algunos caracteres y transtornos humanos

44Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Carácter Heredabilidad

Esquizofrenia 0,85

Diabetes mellitusAparición tempranaAparición tardía

0,700,35

Asma 0,80

Labio leporino 0,76

Cardiopatía (congénita) 0,35

Úlcera péptica 0,37

Depresión 0,45

Estatura 0,90

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Heredabilidad versus Familiaridad en humanos

45Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Heredabilidad -> GenéticoFamiliaridad -> Ambiente común (incluye epigenética)

http://rene.maltete.com/index.php/humour/maths

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Tema 9: Genética cuantitativa 46

Estudios de asociación a escala genómicaGenome Wide Association (GWA) Studies

El espacio empírico de la variación genética

humana

DATA DESIDERATUM

Prof. Antonio Barbadilla

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BioBanksla monitorización de grandes cohortes

• deCODE (Islandia)• Estonia• Germany• Canada• Japan• China

USA

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Base de datos de la diversidad genética y fenotípica en humanos

Estudios de asociación a escala genómicaGenome Wide Association (GWA) Studies

48Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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49Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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Espacio genotípico y fenotípico

50Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

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Heredabilidad de la inteligenciabajo diferentes metodologías

51Tema 9: Genética cuantitativaProf. Antonio Barbadilla

Plomin, R., von Stumm, S. The new genetics of intelligence. Nat Rev Genet 19, 148–159 (2018). https://doi.org/10.1038/nrg.2017.104

H2 = Var (g) / Var (z) = 2g / 2

z

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Prof. Antonio Barbadilla

Introduction to Quantitative Genetics

Recursos de Genética cuantitiva – Quantitative

Quincunx (simulación)

El teorema central del límite en acción

Genome Wide Association (GWA) Studies

Enlaces de interés

Prof. Antonio Barbadilla

• Zaitlen, N., et al. (2014) Leveraging population admixture to characterize the heritability of complex traits. Nature genetics 2014 46:1356-62

• El secreto de la altura de los holandeses (2015)

• La heredabilidad no explicada de la estatura (2019)

Heredabilidad

Ejercicios de Genética cuantitativa

• Escucha en los siguientes vídeo 1 y vídeo 2 las afirmaciones del filósofo y educador José Antonio Marina y comenta su visión sobre (1) el papel de la educación como moldeadora la herencia genética y (2) la comparación que establece entre genética y epigenética