TEMA 03 – ANEMIAS CARENCIAIS E HEMOGLOBINOPATIAS NA INFÂNCIA

1) Eritropoiese: Definição: é a via de produção dos eritrócitos (hemácias) a partir de células progenitoras hematopoiéticas

(stem cells). Função das hemácias:

A principal função das hemácias é transportar oxigênio dos pulmões para os tecidos e o dióxido de carbono, dos tecidos para os pulmões.

O transporte do oxigênio é feito pela hemoglobina, através de ligações químicas. As hemácias contém a enzima anidrase carbônica, que acelera a reação da água com o dióxido de carbono, tornando possível a remoção de grandes quantidades de dióxido de carbono, para eliminação pelos pulmões.

A hemoglobina funciona ainda como um sistema tampão adicional, na manutenção do equilíbrio ácido-básico do organismo.

As hemácias, glóbulos vermelhos ou eritrócitos, são as células mais numerosas no sangue. Tem a forma de um disco bicôncavo, com um excesso de membrana, em relação ao conteúdo celular. A membrana em excesso permite à hemácia alterar a sua forma na passagem pelos capilares, sem sofrer distensão ou rotura. A forma bicôncava da hemácia favorece a existência de uma grande superfície de difusão, em relação ao seu tamanho e volume. A hemácia circulante não possui núcleo.

Formação eritrocitária:

CFU: colony forming units = unidades formadoras de colônia. CFU-mieloide e CFU-linfoide.

Obs: reticulócitos → podem ser chamados de “espelho da função medular”, pois quanto mais reticulócitos, maior é a atividade da medula óssea.

Medula óssea vermelha: Estroma: nutro as células tronco = precisa de ferro, B12 e folato. Estímulo = eritropoetina. Parênquima funcionante.

Substratos importantes para a eritropoiese: ferro, ácido fólico, vit B12. Ferro = hmoglobina. Folato = composição do DNA. Sem folato, a célula não se divide de forma balanceada, fazendo

com que a emácia final seja grande e fragilizada. Hemácias ficam grandes porque não se dividem.

Vida média 120 dias (adulto), 90 dias RN. Sequencia de formação:

Eritroblasto basófilo → eritroblasto ortocromático → eritroblasto acidófilo → reticulócito → eritrócito.

Eritropoetina: a hipóxia renal estimula a liberação de um fator eritropoiético que modifica uma proteina do plasma, transformando-a em eritropoietina ou hemopoietina que, por sua vez, estimula a produção de glóbulos vermelhos, ou seja, a eritropoietina é um hormônio que estimula a diferenciação celular das células precursoras (eritrócitos) em hemácias (produzido cerca de 90% nos rins e restantes 10% principalmente no fígado). A eritropoietina pode ser usada para acelerar a produção de hemácias em pacientes anêmicos ou em candidatos a procedimentos cirúrgicos de grande porte.

Hemoglobina: A hemoglobina é o principal componente da

hemácia. Ela é formada no interior dos

eritroblastos na medula óssea. A hemoglobina é o pigmento responsável pelo transporte do oxigênio para os tecidos e confere à hemácia a sua coloração avermelhada.

A hemoglobina é formada pela união de radicais heme com uma proteina, chamada globina. Cada molécula de hemoglobina contém quatro moléculas do radical heme e dois pares de cadeias de polipeptídeos, estruturalmente formadas por diversos amino-ácidos.

Durante as primeiras fases do desenvolvimento embrionário do ser humano, o sangue contém uma hemoglobina embrionária, chamada hemoglobina E, composta por duas cadeias de polipeptídeos do tipo alfa e duas cadeias de tipo epsilon (e). Durante o estágio de vida fetal a hemoglobina embrionária é substituida pela hemoglobina fetal, denominada hemoglobina F.

Hemoglobina F: tem enorme afinidade pelo oxigênio, e constitui uma adaptação fisiológica, com a finalidade de extrair mais oxigênio da circulação materna da placenta, que tem uma PO2 relativamente baixo. A hemoglobina fetal é formada pelos quatro radicais heme ligados à duas cadeias de polipeptídeos alfa (a) e duas cadeias do tipo gama (g). O feto possui grande concentração de hemoglobina para compensar essa maior afinidade da hemoglobina F.

A hemoglobina F se mantém nas hemácias circulantes em grande quantidade, nos recém-natos e vai desaparecendo gradualmente nos primeiros meses de vida, para dar lugar à hemoglobina A, predominante no sangue do indivíduo adulto.

Eritropoiese e idade: de acordo com a idade, o sítio de produção das hemácias muda.

2) Anemias: Definição: concentração de hemoglobina baixa segundo desvio-padrão da média da distribuição da

hemoglobina para população da mesma idade e sexo, vivendo na mesma altitude.

Mecanismo fisiopatológico: basicamente decorre aa produção deficiente de hemácias ou o aumento da destruição dessas células.

Etiologia: podemos classificar como: Anemia por deficit de produção:

diminuição dos nutrientes essenciais para a produção da hemoglobina (vit B12, ferro, ácido fólico etc). Nesse caso, a medula óssea está insuficiente (anemia arregenerativa), e, portanto, os reticulócitos estão reduzidos ou normais. Anemia ferropriva Anemia perniciosa (vit B12) e de ácido

fólico Anemia das doenças crônicas:

insuficiências hepática, renal, etc. Aplasia medular. Pensar em queda dos sinalizadores de

produção, pouco substrato (vit B12, ácio fólico e Fe), pouca célula tronco.

Anemia por hemorragia aguda: ocorre perda de grande volume de hemácias de forma aguda. Desta forma, os reticulócitos estão altos (por compensação medular - anemia regenerativa), e a bilirrubina e a desidrogenase láctica (DHL) estão normais.

Anemia decorrente de doenças na medula: Anemia aplasica Leucemia e tumores da medula

Anemia hemolítica por defeitos genéticos: ocorre aumento da destruição das hemácias. Anemia falciforme Talassemias Esferocitose Deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase (G6PD).

Anemia hemolítica por destruição periférica dos eritrócitos: ocorre aumento da destruição das hemácias causado por doenças adquiridas. Malária Anemia hemolítica auto-imune Anemia por fragmentação dos eritrócitos

Obs: hemólise: pode ser classificada em: Extravascular: ocorrre mediada pelos macrófagos esplênicos. Intravascular: mediada por lises intravasculares dos eritrócitos. Obs: não importa o mecanismo, haverá elevação dos reticulócitos, aumento da bilirrubina indireta

e de DHL. Quadro clínico:

Geral: Pouca hemoglobina → pouco transporte de O2 → aumento de FR, FC e débito cardíaco →

mecanismos compensatórios.

3) Anemia ferropriva: Definição: A anemia por deficiência de ferro é, isoladamente, a mais comum das deficiências nutricionais

do mundo e ocorre como resultado de perda sanguínea crônica, perdas urinárias, ingestão e/ou absorção deficiente e aumento do volume sanguíneo. Na anemia ferropriva ocorre diminuição dos níveis plasmáticos

de ferro. Os locais de reserva de ferro dos macrófagos estão depletados e, portanto, não podem fornecê-lo para o plasma. Conseqüentemente, a concentração plasmática de ferro cai a níveis que limitam a eritropoese. Os grupos mais vulneráveis para o desenvolvimento da anemia ferropriva são lactentes, crianças menores de 5 anos e mulheres em idade fértil. O balanço negativo de ferro pode ocorrer em condições de baixo consumo de ferro biodisponível, de

prejuízo na absorção (acloridria, cirurgia gástrica, doença celíaca e pica) e de aumento nas perdas de ferro pelo organismo (sangramento gastrintestinal, fluxo menstrual excessivo, doação de sangue, hemoglobinúria, sangramento auto-induzido, hemosiderose pulmonar idiopática, telangiectasia hemorrágica hereditária, distúrbio de hemostasia, insuficiência renal crônica, hemodiálise e anemia do corredor). As necessidades fisiológicas aumentadas correspondem à infância, gravidez e lactação, pois caracterizam-se por estados fisiológicos que apresentam necessidades aumentadas de ferro.

Metabolismo do ferro: a diferença entre transferrina, ferritina e hemossiderina. Ferritina: reserva rápida de ferro Hemossiderina: reserva lenta de ferro. O ferro é um elemento essencial para a função de todas as

células do organismo. A sua principal função é transportar o O2 (como porção heme da hemoglobina). A única fonte de ferro para um indivíduo saudável é a dieta alimentar.

Ferro dos vegetais = Fe3+ → é menos absorvido no intestino → precisa do HCl do estômago para ser convertido em Fe2+ (mais absorvível).

O ferro é absorvido no jejuno, um processo facilitado pela acidez estomacal. O transporte por meio da membrana é realizado pelo transportador 1 de metal divalente (DMT1). A partir da célula intestinal, o ferro liga-se à transferrina, a proteína responsável pelo seu transporte no plasma e que é produzida no fígado, pois, quando livre, é altamente tóxico. Em estados de deficiência de ferro, o fígado reage com um aumento da síntese dessa proteína. Geralmente, a transferrina encontra-se saturada, ou seja, ligada ao ferro, em 20 a 33%. Em casos de anemias com deficiência relativa ou absoluta de ferro, a saturação da transferrinaapresenta-se diminuída porque há menos ferro para realizar a ligação com essa proteína.

Esse complexo transferrina-ferro circula até haver interação com receptores de transferrina, estando estes presentes em maior número nas células eritroides da medula óssea. Nessas células, o complexo é fagocitado e processado, e o ferro torna-se disponível para a síntese do heme, a transferrina retorna para a circulação, e os receptores novamente se acoplam à membrana plasmática. Dentro das células eritroides e de outras células de depósito, o excesso de ferro que não é utilizado imediatamente para a síntese de heme é armazenado na forma de ferritina.

Outra proteína de depósito é a hemossiderina, que, ao contrário da ferritina, libera o ferro lentamente. Os órgãos de depósito de ferro são o fígado, o baço e a medula óssea.

A produção eritrocitária é diretamente regulada pela eritropoietina. Esta é um hormônio produzido pelo rim em resposta à pressão parcial de O2 no sangue. As hemácias jovens lançadas na circulação contêm RNA e, por isso, são chamadas de reticulócitos. Após um dia, elas perdem o RNA e tornam-se hemácias.

As hemácias apresentam uma meia-vida média de 120 dias. Após esse período, elas são consideradas senescentes pelo sistema reticuloendotelial do baço e sofrem fagocitose. O ferro é, então, reciclado e volta a circular com a transferrina no plasma até ser utilizado novamente pelas células eritroides da medula óssea. Não existe via excretora de ferro. As únicas formas de perder ferro são por meio de sangramento ou da perda de células epiteliais da pele e do intestino.

Manifestações clínicas: Sintomas como pica (perversão do hábito alimentar, como geofagia, hábito de comer gelo) e sinais

como queilite angular, esplenomegalia leve, atrofia de papilas linguais, glossite e alterações nas unhas, além dos próprios da anemia podem ocorrer.

Etiologias da anemia ferropriva:

Tratamento: Em nível primário, justifica-se tratar crianças que apresentam história de alimentação inadequada e

mulheres multíparas ou com hipermenorreia, com baixo risco para doenças graves, encaminhando para investigação os casos de falha terapêutica.

Quando possível, a doença de base deve ser tratada. Corrigir falha na alimentação. Depois tentamos a reposição com sulfato ferroso. Para reposição das reservas de ferro, o sulfato ferroso (300 mg de sulfato ferroso contém 60 mg de

ferro elementar), administrado oralmente, é a preparação menos dispendiosa e o tratamento de escolha para a deficiência de ferro. A dose que deve ser utilizada é de 150 a 200 mg de ferro elementar (2 a 4 cps/dia), preferencialmente em horário afastado das refeições. Com essa conduta, os níveis de hemoglobina começam a aumentar por volta do quinto dia. Deve haver um aumento de pelo menos 1 g/dL nas primeiras duas a três semanas de tratamento.

Após correção da hemoglobina, deve-se manter o tratamento por quatro a seis meses para reposição

das reservas de ferro. Ácidos elevam a absorção, mas produtos como chá, café, cereais, leite, ovo e medicamentos que diminuem a acidez estomacal (inibidores H2, inibidores da bomba de prótons e antiácidos) reduzem a sua absorção. Os principais efeitos adversos são desconforto abdominal, náusea/vômito, diarreia e constipação. Havendo esses efeitos, reduzir a dose e/ou administrar junto com as refeições. Em caso de constipação, a troca da preparação oral para líquida (5 mL contém 44 mEq de ferro elementar) pode aliviar esse sintoma.

Caso não tenha sido resolvida a causa do sangramento, pode ser necessário tratamento de manutenção. O ferro parenteral (IV ou IM) é feito com ferro dextrano. Esse deve ser utilizado restritamente em casos de intolerância (após tentativa de redução de dose, administração com as refeições e formas alternativas, como ferro quelato ou sacarato) ou má absorção, devido ao risco de choque anafilático com probabilidade de ocorrência de 1%.

A transfusão com concentrado de hemácias deve ser considerada para pacientes com hemoglobina entre 7 a 8 g/dL, de acordo com a perda sanguínea, doença cardiopulmonar subjacente ou estado clínico.

Diagnósticos diferenciais:

4) Anemia Falciforme (AF): anemia hemolítica!

Definição: é uma doença genética que cursa com alterações da cadeia beta da hemoglobina, com maior prevalência em indivíduos negros. É uma doença de fácil diagnóstico, com tratamento clínico

não-curativo, e se for identificada precocemente podeter evolução benigna.

Também conhecida como drepanocitose, a anemia falciforme pertence ao grupo de hemoglobinopatias estruturais.

Doença falciforme: é um termo genérico usado para determinar os diferentes tipos das síndromes falcêmicas e que se caracterizam pelo predomínio da concentração de Hb S frente aos outros tipos de hemoglobinas com a qual está combinada. Assim, há vários tipos de doença falciforme.

Traço falciforme (Hb AS): caracteriza o portador assintomático, laboratorialmente representado pela associação entre as hemoglobinas A e S, ou Hb AS. A concentração da Hb S no traço falciforme é sempre menor que a da Hb A e, por essa razão, o portador heterozigoto não tem anemia e não padece da doença.

Fisiopatologia: A AF decorre de um defeito no cromossomo 11,

responsável por produzir a cadeia b da hemoglobina. Ocorre substituição do ácido glutâmico pela valina, formando assim a hemoglobina S (HbS).

HbS: possui a tendencia a se polimerizar, alterando a forma das hemácias para foice. Isso altera a microcirculação, gera maior capacidade para aderir ao endotélio vascular e gera maior fragilidade da membrana da hemácia. Principais efeitos da polimerização da HbS: Destruição precoce das hemácias no sistema reticuloendotelial Oclusão aguda ou cronica da microciculação.

Polimerização da HbS: No estado oxigenado, a molécula de HbS está “relaxada”, e nesta conformação estrutural as

globinas beta S estão mais separadas. No estado desoxigenado, a molécula de HbS torna-se esticada e as globinas beta S ficam mais próximas. Essa mudança de conformação favorece o contato entre as regiões da desoxiemoglobina, o que não é possível no estado oxigenado. Por meio da união de vários tetrâmeros de HbS, forma-se um número considerável de moléculas agregadas que geram longos polímeros, alterando a morfologia do eritrócito para a forma de foice.

Nesta etapa, há a mudança do estado líquido e solúvel para o estado sólido e insolúvel, alterando-se a viscosidade da solução e formando-se cristais de HbS. Essa alteração da solubilidade é a diferença estrutural mais marcante sob o ponto de vista patológico da presença da HbS . A polimerização da HbS é dependente da tensão de oxigênio, concentração intracelular da HbS, temperatura e associação com outras hemoglobinas e talassemias.

Manifestações clínicas: A polimerização causa obstruções vasculares, redução do suprimento de O2 e nutrientes para os

tecidos, podendo gerar isquemia. A alteração celular causada pelo processo de falcização influencia intensamente o fluxo sanguíneo, aumentando a sua viscosidade. Os eritrócitos falciformes irreversíveis têm capacidade aumentada de adesão ao endotélio vascular, principalmente, devido à alta viscosidade do sangue e também pela elevação dos níveis de fibrinogênio, que ocorre como resposta natural à infecções. Os órgãos que sofrem maiores riscos são aqueles

com sinus venoso, onde a circulação do sangue é lenta e a tensão de oxigênio e o pH são baixos (por exemplo: rim, fígado e medula óssea), ou aqueles com limitada suplementação de sangue arterial como olhos e cabeça do fêmur.

Paralelamente, as hemácias alteradas são recrutadas pelo baço e destruidas, causando microinfartos esplênicos. S esse processo persistir, o baço é substituido por tecido fibrócico e ocorre a asplenia anatômica.

A anemia ocorre principalmente pela hemólise e sequestro esplênico.

Crises vasoclusivas: Síndrome mão-pé: principal manifestação é a

dactilite falcemica, decorrente da isquemia aguda dos ossos da mão e do pé, manifestando-se com dor intensa associada a edema dos dedos.

Crises venoclusivas: Priaprismo: reção involuntária e dolorosa do

pênis. Síndrome torácica aguda: manifestação grave, que decorre de uma infecção pulmonar grave,

com obstrução vascular. Os sintomas são: dispneia, dor toracica, hipotensão com tosse. Ossos: necrose séptica da cabeça do fêmur, osteomietile.

Úlceras maleolares por insuficiência vascular. Disfunção esplênica:

O baço é um dos órgãos mais acometidos pela disfunção isquêmica. A perda de função do baço predispõe à sepse por bacterias encapsuladas, principalmente Streptococcus pneumoniae.

Diagnóstico laboratorial: é inespecífico. O teste de eletroforese da hemoglobina fecha o diagnóstico.

Sequestro esplenico: trombos de hemácias falciformes obstriuem a saída de sangue do baço, gerando retenção de sangue e esplenomegalia. Gera um choque hipovolêmico, já que o sangue fica retido. Tem que fazer volume e O2.

Auto-esplenismo: ocorre isquemia or falta de O2, gerando micro-infartos esplênicos. Com o tempo, o parênquima esplênico vai sendo substituido por tecido fibrótico, e perde sua função. Paciente fica desprotegido contra: salmonela, pneumococo e haemófilo. Grande translocação bacteriana: peritonites espontâneas.

Tratamento das crises falcêmicas:

Anexo tabelas e algoritmos