Target Perawatan pada Intracerebral Hemorrhage

Abstrak

Intracerebral hemorrhage (ICH) telah mengakibatkan resiko mortalitas dan morbiditas yang tinggi daripada ischemic stroke. Intervensi intervensi penyembuhan yang saat ini tersedia terutama memfokuskan pada perawatan pendukung dan pencegahan sekunder. Terdapat sedikit bukti yang mendukung intervensi akut yang memperbaiki hasil fungsional. Bab ini menyoroti target target perawatan (treatment targets) untuk ICH berdasarkan pada patofisiologi penyakit tersebut.

Kata kunci ; intracerebral hemorrhage, patofisiologi, treatment clinical trial, stroke.

Pendahuluan

Intracerebral hemorrhage (ICH) menyebabkan terjadinya kasus stroke sebanyak 10-15% yang terjadi di Amerika Serikat, Eropa dan Australia, begitu juga pada kasus stroke di Negara Negara Asia ICH menyebabkan kasus stroke sebanyak 20-30%. ICH lebih umum terjadi pada laki laki daripada wanita dengan berbagai macam latar belakang etnis. Orang orang keturunan Afrika, Jepang, dan Hispanik memiliki resiko ICH yang lebih tinggi. Orang orang kulit hitam dan Hispanik memiliki resiko ganda terkena ICH dibanding orang kaukasia (kulit putih) ICH masih tetap memberikan tingkat yang tinggi morbiditas dan mortalitas dengan range mortalitas sebanyak 44-50% selama durasi waktu 30 hari terkena ICH. ICH tetap merupakan penyakit yang sangat berbahaya dan opsi opsi pengobatannya tertinggal di banding ischemic stroke.

Ada bukti tentang kemajuan perawatan spsesialis seperti unit perawatan intensif neurologis dan neurointensivist dan memberikan hasil terhadap ICH namun tidak ada terapi terapi yang disetujui yang dapat memperbaiki hasil hasilnya dan pengobatan masih tetap hanya bersifat perawatan pendukung. Meskipun kurang akan ketersediaan opsi opsi perawtan akut yang ada untuk ICH beberapa dekade terakhir ini, riset klinis dan pra klinis telah mengetahui konsep konsep penting tentang patofisiologinya dan bagaimana menggunakan informasi ini bisa digunakan untuk pengembangan pengobatan ICH. Percobaan klinis terkini tentang ICH telah menemukan pertimbangan penting dalam memilih pasien yang telah memberikan informasi untuk

percobaan saat ini dan masa datang dalam mengevaluasi perawatan ICH dan penelitian praklinis tentang ICH telah memberikan target target perawatan yang baru.

Dengan cepat, pemahaman patofisiologi penyakit memberikan titik awal dalam mengidentifikasi target perawatan. Patofisiologi ICH dimulai dengan perkembangan penyakit. Hal ini termasuk faktor faktor genetik dan faktor faktor resiko yang bergabung membangkitkan ictus. Ketika ICH muncul menyebabkan baik sakit primer dan skunder. Insult primer diakibatkan oleh disrupsi/bocornya jaringan didekatnya dan efek massa. Luka/sakit sekunder timbul dengan adanya perkembangan edema, pembentukan radikal bebas, inflamasi dan keracunan sel secara langsung diakibatkan oleh hematoma yang menumpuk (deposit hematoma) dan penurunan produk sampingan (byproduct) selanjutnya. Tiap tiap fase dari penyakit ini memberikan target perawatan potensial. Tahapan tahapan multi sepanajang penyakit ini juga menunjukan bahwa kesuksesan pengobatan ICH harus berbagai cara dengan perbedaan perawatan dengan time point yang berbeda.

ICH genetik

Penyebab penyebab spontan ICH termasuk hipertensi dan cerebral amyloid angiopathy. Namun antikoagulan yang berkaitan dengan ICH insidenya meningkat. Penggunaan warfarin meningkatkan resiko ICH 2 hingga 5 kali lipat tergantung pada intensitas koagulantnya. Resiko ICH akibat anticoagulant juga mungkin tergantung pada latar belakang ras individunya sendiri. Orang orang Asia memiliki resiko ICH 6 kali lebih tinggi dibanding orang kulit putih dan 2 kali lipat terkena resiko ICH dibanding orang orang kulit hitam dan hispanik.

Genetika ICH sangat rumit karena adanya faktor faktor resiko lingkungan yang banyak berinteraksi dengan sifat sifat personal (traits) seperti hipertensi tetapi ada juga pertalian genetik lain yang diketahui dengan baik yang merupakan faktor resiko ICH dengan pola pola khas. Meskipun diskusi rumit tentang status ICH genetic, saat ini hal itu adalah diluar scope bahasan bab ini, dalam bagian ini kami akan membahas area area dimana data data genetik yang ada atau memberikan informasi untuk usaha usaha perawatan di masa datang.

Cerebral amyloid angiopathy.

Cerebral amyloid angiopathy (CAA) adalah faktor resiko utama terjadinya ICH dengan tingkat kekambuhan 10,5% per tahun. CAA tergantung pada faktor usia. CAA jarang terjadi pada individu yang berumur < 60 tahun. Lokasi paling umum terjadinya pendarahan (hemorrhage) akibat CAA adalah cerebral dan cerebral cortex, hal ini berbeda pada pendarahan akibat hipertensi yang terjadi di lokasi yang lebih dalam. Perubahan posisi (deposition) protein yang mengandung amyloid dalam tunica media dan adventitia kapiler (capillaries) dan artery otak adalah ciri patologis CAA. Deposit deposit amyloid ini sama dengan yang terjadi pada penyakit Alzheimer. Fragment amyloid beta adalah komponen utama plak (Plaque).

Patogensesis terjadinya deposisi beta amyloid peptide kedalam pembuluh darah serebral dan peningkatan insidenya yang bergantung umur, belum diketahui dengan jelas. Namun ada pertalian antara apolypoprotein E (APOE) dan CAA. APOE sangat penting untuk katabolisme normal constituent lipoprotein yang kaya trygleceride. Individu yang membawa APOE epsilon 2 (є2) atau epsilon 4 (є4) alleles kemungkinan besar memiliki resiko yang besar terjadinya pendarahan yang berkaitan dengan CAA daripada orang yang hanya APOE epsilon 3 (3є) alleles yang dimiliki kebanyakan orang. Kaitan ini telah diketahui dengan jelas pada populasi Caucasian tetapi pada etnis lain tidak diketahui dengan jelas Karena kurangnya bukti dan buruknya pertaliannya yang terjadi pada populasi etnis jepang. Study study yang membandingkan control control normal terhadap mereka dengan patologi positif CAA mengungkapkan bahwa APOE є2 dan є4 ada pada dua pertiga pasien dengan CAA dibandingkan ¼ dengan yang tidak memiliki. Individu individu yang memiliki kedua alleles memiliki onset gejala penyakit yang lebih awal dan memiliki resiko kekambuhan yang meningkat baik APOE є2 dan є4 adalah faktor resiko independen terjadinya lobar ICH, namun dalam studi pertalian genetik skala luas yang sama, APOE є4 juga ditemukan memiliki kaitan dengan deep ICH. Teraklhir, sekarang terdapat bukti bahwa APOE є2 memiliki kaitan dengan volume hematoma yang meningkat pada kemunculan ICH juga memiliki kaitan dengan perluasan hematoma selanjutnya yang memiliki dampak prognosis yang penting.

Pathogenesis hemorrhage yang memiliki kaitan dengan CAA dimulai dengan perubahan posisi amyloid beta peptide kedalam didinding capillaries dan arterioles. Perubahan ini menimbulkan awal mula perubahan pembuluh darah yang menghasilkan integritas vasculature yang menurun. Mungkin terdapat efek sinergis APOE pada carrier baik allele є2 dan є4. Kemunculan gen gen є2 dan є4 mungkin menghasilkan kerawanan (vulnerability) pembuluh darah yang berisi amyloid. Allele

є4 telah diketahui menigkatkan deposisi amyloid karena allele є2 dapat menyebabkan necrosis pembuluh darah dengan deposit amyloid.

Penanganan CAA terutama terletak pada ukuran ukuran pendukung dan tidak ada bukti yang mendukung satu terapy tertentu untuk mengurangi resiko kanbuhnya pendarahn. Namun penggunaan proteoglycans dan senyawa yang menyerupai glycosaminoglycanmoieties dari proteoglycan telah diteliti dalam kaitanya dengan deposit amyloid fibril in vitro. Deposit deposit ini telah memiliki dampak pada polimerisasi protein amyloid dan mendorong proses deposisi. Baru baru ini study fase II yaitu cerebral pada pasien lobar hemorrhage yang berkaitan dengan cerebral amyloid angiopathy, yang mengevaluasi keamanann suatu senyawa glycosaminoglycan yang mneyerupai moiety telah selesai dilakukan. Hasil study ini masih pending dan jika hasilnya positif dapat dilanjutkan ke study fase III yang lebih luas pada pasien CAA.

COL4A1

COL4A1 terletak pada kromosom 13q 34 dan dengan rumus α 1 chain tipe IV collagen yang merupakan membrane dasar protein. Mutasi pada COL4A1 mendisrupsi membrane dasar (basement membrane) dan melemahkan pembuluh darah. Mutasi ini memiliki kaitan dengan sebuah spectrum penyakit pembuluh kecil serebral pada manusia termasuk ICH perinatal yang dapat menimbulkan porencephaly, adult-onset ICH, microbleeds, lacunar stroke, dan leukoaraiosis dan mengikuti sebuah pola keturunan autosomal dominan. Tikus percobaan yang memiliki mutasi COL4A1 mengalami pendarahan yang berkaitan dengan trauma pada saat melahirkan, juga cerebral hemorrhage asimtomatik secara klinis. Fenotif klinis dalam sebuah keluarga dengan mutasi ini adalah bervariasi, yang menggambarkan retinal arterial turtuosity, migraine dengan aura, infantile hemipares, leukoencephalopathy, dan pendarahan mikro (microbleeds). Penemuan penemuan ini menunjukan bahwa predisposisi genetic digabung dengan stress lingkungan (seperti trauma, penggunaan anticoagulant oral, hypertensi) dapat meningkatkan resiko ICH. Informasi ini penting untuk menentukan etiology ICH pada pasien pasien tanpa faktor resiko ICH tradisional dan dapat memiliki dampak untuk pencegahan yang penting.

Kemajuan teknologi dalam evaluasi genetik penyakit telah merubah scope dan sifat sifat data genetik yang saat ini dapat diperoleh untuk memahami penyakit kompleks seperti ICH. Peneliti sekarang dapat melakukan analisis akurat dan efisisen di

sepanjang keseluruhan genome subjek study. Secara spsesifik, study study tentang the genome wide assosciation study (GWAS) mewakili sebuah kerangka kerja yang dengan cepat dapat secara efisien mengetahui tentang mekanisme pathogen awal dan dapat menguatkan peran untuk mekanisme yang diketahui sebelumnya.

Pada saat ini study study GWAS untuk ICH yang dilakukan pada subjek orang orang berkulit putih sekarang sedang berjalan. Pada study luas GWAS untuk ICH yang dilaporkan hingga kini, tidak ada pertalian dengan ICH yang diidentifikasi setelah perbandingan ganda (multiple comparison). Hal ini sama dengan ICH yang memiliki etiology komplek dengan factor resiko multy. Meskipun adanya kemajuan kemajuan ini, terdapat kekurangan penting kasus kasus ICH diantara penderita minoritas dengan DNA yang ada untuk genotyping yang membatasi pemahaman kami tentang epidemiology ICH diantara kaum/etnis minoritas. Faktor faktor resiko yang banyak yang harus diperiksa tersebut dan potensi untuk interaksi interaksinya, dibutuhkan sampel data yang luas dan tidak bisa satu center saja yang mampu dengan efisien merekruit jumlah kasus dan control yang mencukupi. Study yang berjudul The Etnic and Racial Variations of Intracerebral hemorrhage (ERICH) bertujuan meneliti gap ini dalam literature. Study multicenter ini mendaftar 1000 kasus ICH pada orang orang kulit putih, 1000 kasus ICH pada orang kulit hitam dan 1000 kasus ICH pada orang etnis Hispanic. Selain itu terdapat 3000 kontrol yang akan di cocokan dengan kasus berdasarkan ras/etnis, umur, jenis kelamin, dan lokasi geografis. Study ini dimulai pada tahun 2010 dan diharapkan selesai pada tahun 2015.

Luka/sakit primer (primary injury)

Primary ICH atau ICH spontan sering dianggap disebabkan oleh hipertensi ataupun CAA. Factor factor lain untuk primary ICH termasuk usia lanjut, konsumsi alcohol, dan merokok. Bagian selanjutnya akan memfokuskan pada hypertensive ICH sebab CAA sebelumnya telah dibahas. Hipertensi kronis adalah factor resiko pencetus ICH yang paling umum. Hypertensi sebelum terjadinya hemorrhage diketahui terjadi pada sebanyak 45-56% individu tergantung definisi apa yang dipakai dalam study. Salah satu factor yaitu usia, sebagai factor meningkatnya ICH karena sebuah factor independen. Namun usia yang lebih tua yang memilki hipertensi meningkatkan resiko individu. Selain itu bukti bukti yang mendukung hipertensi sebagai faktor etiologi terlihat pada pengendalian hipertensi yang mmbaik yang mengakibatkan insiden ICH yang menurun.

Pendarahan hypertensive paling sering terjadi pada lokasi putamen, thalamus, pons, dan cerebellum, namun lobar hemorrhage juga sering disebabkan ol;eh hipertensi. Pemahaman yang paling umum berkenaan dengan etiopatogenesis pendarahana yang disebabkan oleh hipertensi disebabkan oleh bocornya (rupture) microaneurysma yang terbentuk oleh hipertensi kronis hal ini didukung oleh study study postmortem sebelumnya. Penjelasan alternative yang diajukan adalah bahwa patologi perubahan vascular disebabkan oleh dilatatasi nyata dinding arteri tetapi bukti bukti yang muncul pada awal abad 20 bahwa perubahan patologikal sesungguhnya dapat disebabkan oleh diseksi (dissection) pada dinding artery yang mengakibatkan pseudoaneurysmal dilatation dissection ini mungkin disebabkan oleh hipertensi kronis yang menyebabkan intimal hyperplasia dengan hyalinosis dinding pembuluh (vessel wall hyalionsis) yang mengakibatkan focal fibrinoid necrosis. Kerusakan endhotelial selanjutnya juga memiliki kaitan dengan pendarahan subadventitial dan sumbatan extravascular. kebocoran kecil darah yang terus menerus dari pseudoaneuriysm telah diketahui. Langkah akhir dalam rangkaian kejadian yang mengakibatkan ICH sebenarnya mungkin disebabkan oleh kehancuran (breakdown) keseimbangan antara system penyumbatan (clotting system) dan tingkat pendarahan pada pseudoaneurysm.

Akhirnya, intervensi intervensi yang paling berdampak pada penyakit adalah pencegaahan terhadap komplikasi hypertensi tetapi pemahaman tentang pathology yang berkaitan dengan hypertensi ICH memainkan peran dalam menurunkan kejadian yang dapat mempengaruhi ukuran hematoma, ekspansi dan resolusi.

Study study klinis yang menargetkan pada perluasan hematoma.

Perubahan hematoma setelah pendarahan awal telah tergambarkan dengan baik. Mayoritas deficit neurologis awal disebabkan oleh hematoma. Sebelumnya, dahulu penurunan neurologis diduga disebabkan oleh perkembangan edema tetapi beberapa peneliti telah menunjukan bahwa penurunan neurologis awal juga disebabkan oleh hematoma expansion (HE). Satu study telah mendaftar 103 subjek pasien ICH dan di scan dengan CT 3 jam setelah onset gejala dan scan follow up setelah 1 jam dan 20 jam. Terdapat 33% perluasan pendarahan pada 26% pasien pada scan follow up setelah 1 jam dan 12 % tambahan pendarahan yang meluas pada scan 20 jam setelah onset. Perubahan volume hematoma memiliki kaitan dengan keadaan klinis yang semakin memburuk. HE juga dapat digambarakan dalam sebuah rangkaian kecil kasus yang sebentar 5 hari dan 6 hari. Meskipun HE awal dan kaitan neurologisnya

yang memburuk telah dengan jelas tergambarkan, faktor faktor resiko yang memiliki kaitan dengan HE belum diketahui dalam populasi study yang luas. Usaha usaha saat ini difokuskan pada identifikasi pasien yang akan mengalami perluasan hematoma dengan marker (tanda tanda) klinis, radiografii, molecular. Biomarker tertentu telah terlihat meningkat pada ICH seperti interleukin -6 dan cellular fibronectin. Seperti yang disebutkan sebelumnya APOE ε2 juga memiliki kaitan dengan perluasan hematoma selanjutnya. Selain itu usaha usaha perawatan diarahkan pada penghentian perluasan hematoma. Karena HE terjadi kira kira 1/3 pasien ICH dan Karena secara independent berkaitan dengan memburuknya status klinis dan outcomenya. HE merupakan target perawatan akut yang menjanjikan.

Agen hemostatik

Recombinant factor VIIa (rFVIIa) telah diteliti untuk membatasi HE. Setelah study study tentang keamanan awal, percobaan pembuktian konsep (proof-concept trial) dilakukan untuk meneliti efek efek rFVIIa terhadap HE. Study ini secara acak dilakukan pada pasien yang dirawat dalam waktu 3 jam setelah onset gejalanya muncul dengan diberi dosis tunggal masing masing 40 µg/kg, 80µg/kg, atau 160 µg/kg rVIIa atau placebo dalam rentang waktu 1 jam baseline CT. peningkatan persen rata rata dan perubahan absolute rata rata dalam volume ICH secara signifikan lebih rendah pada grup yang mendapatkan dosis 160µg/kg dibanding grup placebo. Kejadian kejadian tromboembolic terjadi sebanyak 2,1% pada grup placebo dan 6,9% pada grup rawat. Hasil percobaan proof-concept ini menghasilkan sebuah study yang meneliti keamanjuran yang pasti dengan criteria subjek pasien yang didaftar yang serupa kecuali pasien dengan riwayat kejadian tromboeembolic di masukan dalam study berbeda dengan study sebelumnya yang tidak memasukan pasien semacam itu. Hasilnya sangat mengecewakan yaitu netral. Tidak ada perbedaan dalam ukuran kematian dan kecacatan parah dalam hasil (outcome) primernya berdasarkan alat ukur modified Rankin scale Score (mRS) 5 atau 6) pada pasien yang menerima placebo dibanding dengan pasien yang menerima rFVIIa. Tetapi ada penurunan HE yang memiliki kaitan dengan dosis yang diikuti dengan peningkatan yang berkaitan dengan dosis dalam hal efek buruk pada pasien yang menerima rFVIIa. Persentasi perubahan dalam volume ICH setelah 24 jam adalah 28% pada pasein yang menerima placebo dan secara berurutan volime ICH nya 18% pada grup pasien yang menerima 20µg/kg dan 11% pada grup pasien yang menerima dosis 80µg/kg. persentasi kejadian

kejadian tromboembolic adalah 10% pada grup 80µg/kg dan 5% pada grup placebo tanpa perbedaan dalam venous thromboembolism.

Beberapa penjelasan telah di jadikan dalil tentang mengapa keuntungan radiografi yang jelas dari rFVIIa tidak menafsirkan hasil klinis yang membaik (contoh waktu ke perawatan, usia yang semakin tua, outcome yang lebih baik- dari yang- diharapkan (better-than-expected outcome) dalam grup placebo dan peningkatan kejadian kejadian thromboembolic. Tetapi penjelasan yang paling menyolok adalah berkaitan dengan pemilihan pasien. Karena hanya ada kira kira 1/3 pasien yang diharapkan meemiliki HE akut, efek perawaatan rFVIIa mungkin telah berkurang akibat pendaftaran pasien yang tidak memiliki perluasan yang signifikan jadi tidak mendapatkan keuntungan dari perawtan ini. Salah satu cara memperbaiki pemilihan pasien untuk perawatan hemostatik adalah memprediksikan pasien mana yang kemungkinan memiliki HE signifikan dan targetkan grup tersebut untuk perawatan marker radiografi HE, tanda tanda spot, telah dievaluasi dan kemunculannya telah ditemukan memiliki resiko HE. Tanda tanda spot menunjukan sebuah focus kecil atau area contrast extravasation yang lebih luas dalam hematoma pada CT angiography, paling sering terlihat pada gambar sumber. Selain itu, contrast extravasation, terlihat pada CT kepala setelah CT angiography karena berkumpulnya kontras dalam hematoma mungkin lebih merupakan predictor yang sensitive adanya pertumbuhan ICH dengan nilai prediktif yang lebih baik daripada tanda tanda spot. Sebuah study baru yang berjudul Spot Sign for Predicting and treating ICH Growth (STOP-IT) direncanakan untuk mengevaluasi manfaat rFVIIa pada individu dengan tanda spot (spot sign) ICH.

Tekanan darah

Salah satu kemunculan klinis yang paling umum pada keadaan akut ICH adalah tekanan darah yag meningkat. Pada periode akut ICH tekanan darah yang meningkat memiliki korelasi dengan hasil yang buruk pada beberapa study. Meta analisis yang di;lakukan oleh Wilmot dkk, termasuk 32 study yang melibatkan 10.892 ischemic stroke dan stroke hemorrhagic yang mengungkapkan bahwa kematian memiliki kaitan dengan tekanan darah artey rata rata yang meningkat (odds rasio [OR] 1,61 ; 95% confidence interval [CI] 1,12-2,31) dan tekanan darah diastolik yang tinggi (OR, 1,71 ; 95% CI 1,33- 2,48). Gabungan Kematian dan ketidakmandirian memiliki kaitan dengan tekanan darah sistolik yang tinggi (OR 2,69 ; 95% CI 1,13-6,40) dan tekanan darah diastolic (OR 4,68 ; 95% CI 1,87- 11, 70) dalam ICH. Dalam

percobaan lain yang luas di china yang memasukan 1760 pasien stroke hemorrhagic ditemukna bahwa tekanan darah diastolic memiliki kaitan yang signifikan dan positif dengan nilai odds kematian dan kecacatan pada stroke hemorrhagic akut. Dibandingkan dengan mereka yang memilki tekanan darah sistolik kurang dari 140 mmHg, multiply-adjusted odds ratio (confidence interval 95%) untuk kematian dan kecacatan adalah 1,38 (0,96 , 1,99) 1,42 (1,00, 2,03) 1,84 ( 1,28, 2,64) dan 1,91 (1,35, 2,70) dengan tekanan darah sistolik masing masing secara berurutan 140- 159, 160- 179 , 180 hingga 199 dan minimal 200mmHg (p =0,0001 untuk trend linear). Satu penafsiran data ini adalah bahwa penurunan yang cepat tekanan darah mungkin dapat menurunkan kemungkinana munculnya hasil (outcome) yang buruk, tapi bukti ini tidak menggambarkan sebab akibat atau pengungkapan tentang apakah penanganan yang agresif tekanan darah yang tinggi dalam keadaan akut akan memperbaiki hasil klinis atau tidak.

Pertalian antara tekanan darah yang tinggi dan HE yang meningkat tidak jelas karena beberapa study belum dapat mendefinisikan pertalian antara faktor keduanya dan study yang lainnya telah menunjukan bahwa mungkin ada sebuah resiko yang berkaitan untuk HE. Kontroversi yang ada yang berkenaan dengan perawaatan akut hipertensi dalam ICH disebabkan oleh ekspansi/perluasan yang mungkin tentang apa yang dulu dipercaya sebagai ischemic penumbra disekitar hemtoma. Namun bukti baru positron emission tomography telah menunjukan bahwa area yang ada disekitar hematoma lebih mungkin disebabkan oleh suppresi metabolic (metabolic suppression)) dan bukan ischemia dan tidak dipengaruhi oleh pengurangan tekanan darah. Hasil dari 2 percobaan percontohan tersebut dirancang untuk mengukur feasibilitas (kelayakan) dan keamanan pengurangan tekanan darah yang cepat pada ICH akut telah dilaporkan. Percobaan yang bernama The intensive Blood Pressure reduction in acute Cerebral hemorrhagic trial (INTERACT) mengacak subjek pasien study yang mengalami ICH akut spontan dalam jangka 6 jam setelah onset, tekanan darah sistolik yang meningkat ( 150-220mmHg) dan tidak ada indikasi pasti atau kontraindikasi terhadap perawatan pada saat awal menurunkan secara intensive tekanan darah.(target tekanan darah sistolik 140 mmHg n=2030 atau manajemen tekanan darah yang standard dan berbasis panduan (target tekanan darah sistolik 180 mmHg n=201).penulis menyimpulkan bahwa perawatan menurunkan tekanan darah secara intensive lebih dini adalah memungkinkan secara klinis, dapat ditoleransi dan kemungkinannya menurunkan pertumbuhan hematoma dalam ICH. Fase kedua study INTERACT yang dikenal sebagai Second Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral hemorrhagic trial (INTERACT 2) saat ini sedang berlangsung dan

direncanakan mendaftar subjek pasien sebanyak 2800 orang yang akan diturunkan tekannan darah systoliknya secara acak hingga kurang dari 140 mmHg dalam waktu 1 jam atau kurang dari 180 mmHg. Ukuran hasil primernya (primary outcome) study ini adalah kematian dan ketergantungan (dependency) pada 3 bulan. Salah satu kekurangan INTERACT adalah mayoritas pasiennya adalah keturunana cina yang menimbulkan apakah hasilnya dapat digeneralisasikan atau tidak.

Percobaan The Antihypertensive treatment in acute Cerebral hemorrhagic (ATACH) adalah sebuah study open label non acak yang mengukur kelayakan (feasibility) dan keamanan penurunan tekanan darah akut pada ICH. Study percontohan (pilot study) ini berbeda dengan study INTERACT. Dalam study ini terdapat 3 grup berbeda untuk tujuan perbaikan tekanan darah dan semua pasien dirawat dengan nicardipine berbeda dengan INTERACT yang membolehkan penggunaan agent antihypertensive intravena local yang tersedia. Percobaan ATACH terdiri dari 3 kelompok pasien dengan teknanan darah systolic mulai dari 170 – 200 mmHg pada kelompok pasien pertama; 140-170mmHg pada kelompok kedua dan 110- 140 mmHg pada kelompok ketiga. Kelompok 2 dan 3 memiliki kecendrungan outcome/ hasil yang buruk dan memiliki numerical death dibanding kelompok 1 tetapi tidak memiliki kekuatan statistic untuk menunjukan efek kematian dan kecacatan. Sama dengan study INTERACT, study ATACH menunjukan penurunan tekanan darah cepat adalah aman dan bisa dilakukan (feasible). Percobaan ATACH 2 yang merupakan kelanjutan percobaan ATACH adalah sebuah study kemanjuran (efficacy) acak fase 3 yang bertujuan mengevaluasi keuntungan terapetik perawatan tekanan darah akut intensive (tekanan darah systolic ≤140 mmHg) dengan nicardipine intravena dalam 3 jam setelah onset gejala dibandingkan dengan perawatan standar (tekanan darah systolic ≤180 mmHg) ukuran hasil primer (primary outcome) adalah kematian atau kecacatan (mRS 4-6) pada hari ke 90. Study ini di mulai tahun 2010 dan berencana mendaftar subjek pasien sebanyak 1280 orang.

Proses sekunder

Prosese proses pathofisiology sekunder merupkan dampak penyebab sakit yang terus menerus termasuk ischemia yang mengelilingi hematoma, perkembangan cerebral edema, aktivasi proses apoptotic, efek keracunan komponen komponen hematoma dan perluasan intraventrikular hemorharrhagic primer. Pathogenesis gejala

dan pemulihan mereka selanjutnya juga memilki kaitan dengan ukuran hematoma dan lokasinya. Pendarahan yang lebih kecil dapat men-dissect sepanjamg white matter tract, yang sebenarnya membelah fiber fiber satu sama lain bukan merusaknya. Jika hematoma bereaksi semacam ini maka memiliki kemungkinan yang lebih besar perbaikan fungsi neurologis ketika darah di serap kembali (resorbed). Namun sumbatan besar terutama sumbatan dengan sebuah lokasi cortical melibatkan grey matter dapat menghasilkan deficit neurologis yang lebih tetap bertahan. Diameter Hematoma yang lebih besar dari 5cm memiliki resiko menjadi lebih besar yang berkaitan dengan iritasi local dan merobek tissue di ujungnya.

Selain itu hematoma yang berkaitan dengan edema juga dapat mendorong deficit neurologis awal, penurunan selanjutnya atau kematian. Edema yang berkaitan dengan ICH telah dikutip sebagai sebuah alasan terjadinya memburuknya neurologis setelah 24 jam hingga 48 jam pertama dari onset gejala dan pada tingkat yang lebih rendah edema telah memperburuk neurologisnya setelah 3 minggu. Edema telah digambarkan menjadi vasogenic yang mendominasi dengan komponen cytotoxic. Vasogenic edema adalah sebuah konsekuensi akibat blood brain barrier breakdown (BBB).pada otak yang normal, BBB mencegah aliran air kedalam otak akibat hydroststic pressure gradient. Namun ketika BBB bocor (disrupsi) seperti terjadi pada ICH, ketidakseimbangan gaya hydrostatic menghasilkan masuknya cairan exudative proteinaceous ke atas brain parenchyma. Kebocoran (disrupsi) BBB kemungkinan sebuah dampak akibat cascade inflamasi dengan resultan cytokine tertentu dan marker inflamasi lain. Keberadaan sel darah merah dan lysis mereka yang lain dan melepaskan oxyhemoglobin dapat mendorong kebocoran BBB. Pendarahannya sendiri juga mengakibatkan produksi thrombin dan overexpressi matrix metalloproteinases. Thrombin telah diketahui merupakan sebuah faktor penting dalam modulasi BBB breakdown. Thrombin dapat menjadi sebuah mediator utama produksi factor –α necrosis tumor yang diakibatkan oleh ICH dan sebuah peningkatan level factor α necrosis tumor perihematomal yang mendorong terbentuknya edema otak (brain edema) setelah ICH. Matrix metalloproteinases juga mendorong kebocoran BBB dan memiliki kaitan dengan volume edema yang meningkat melalui extracellular matrix proteolysis, penghancuran basal lamina dan penurunan tingkat c- fibronectin.

Nekrosis sel (cellular necrosis) memiliki kemungkinana terjadi di inti pendarahan namun apoptosisi telah diteliti dalam daerah perihematomal. Pathway apoptotic dalam ICH melibatkan nuclear factor kappa B (NF –kB), yang merupakan sebuh factor transkripsi yang ada dimana mana, yang, ketika aktif, akan mentranslokasi

(translocate) ke nucleus dan mengikat ke DNA. NF-kB berkaitan dengan kematian sel apoptotic dan telah dilaporkan dalam peran kematian sel setelah ICH eksperimen pada tikus. Pada model eksperimen, level puncak apoptosis dalam area periheamtomal telah diteliti terjadi pada hari ke 3, selain NF-kB , aktifasi caspase 3 dan peran thrombin juga telah tergambarkan dalam perihematomal apoptosis

Luka/Sakit sekunder yang disebabkan oleh ICH adalah rumit tetapi menawarkan target treatment multy. Saat ini peneliti masih sedang meneliti rangkaian kejadian proses proses downstream dan bagaimana tiap proses kejadian tersebut berinteraksi. Tiap target target ini membutuhkan data praklinis penting untuk memberitahukan percobaan klinis yang berkaitan dengan kerangka waktu optimal perawatan, durasi perawatan, dosis dan sebagainya. Tanpa fondasi penting ini percobaan cytoprotective pada ICH mngakibatkan resiko menjadi suatu situasi yang sama yang telah membuat wabah ischemic stroke (yaitu kesulitan dalam menafsirkan hasil klinis yang membaik dari kursi ke tempat tidur).

Percobaan klinis mentargetkan sakit sekunder

Pembersihan hematoma dengan bedah.

Evakuasi bedah supratentorial ICH telah menjadi sebuah topic perdebatan berkaitan dengan keampuhannya dalam menghasilkan hasil klinis yang baik. Bukti evakuasi bedah yang ada sekarang secara luas berdasarkan pada study studySurgical Traetment of Intracerebral hemorrhage (STICH) yang acak dan berprospektif internasional. Bukti lain yang ada termasuk meta analysis 3 percobaan yang dilaporkan sebelumnya dan serangkain kasus. Kesimpulan luas dari study ini adalah bahwa tidak ada perbedaan dalam mortalitas dan hasil antar grup yang di acak terhadap evakuasi bedah hematoma dibandingkan dengan penanganan medis. Kritikan untuk STICH adalah sering menyebrang (crossover) bidang medis ke bidang bedah dan banyak pasien dioperasi yang diputuskan dalam 24 jam yang membuat sulit di tafsirkan. Menariknya, sebuah analysis subgroup pasien dengan hematoma yang meluas sampai 1 cm dari permukaan cortical dan pasien dengan nilai Glasgow coma scale (GCS) 9 hingga 12 menunjukan sebuah kecendrungan hasil favorable pada pasien di bedah secara acak dalam jangka waktu 96 jam dibanding penanganan medis. Namun tak ada dari hasil hasil ini yang mencapai kekuatan statistic yang signifikan. Informasi ini

telah digunakan untuk membentuk percobaan follow up disebut the Surgical Trial in Lobar ICH (STICH II) yang meneliti keuntungan yang mungkin dari evakuasi bedah pendarahan cortical.

Pendekatan pendekatan lain yang agak invasive untuk mengevakuasi ICH juga sedang di teliti. Study kecil fase 2 yang dilakukan Vespa dkk telah menunjukan bahwa aspirasi hematoma melalui cateter adalah aman seiring dengan penggunaan thrombolytic untuk menghilangkan darah yang tersumbat. Data ini telah menghasilkan percobaan the Minimally Invasive stereotactic Surgery + {recombinant tisuue plasminogen activator} rt-PA for ICH Evacuation (MISTIE) yang membandingkan penanganan medis evakuasi hematoma standard menggunakan stereotatic cateter dt tambah pendekatan berbasis thrombolytic.

Intraventricular hemorrhage

Sepertiga pasien ICH spontan akibat hipertensi arterial kronis atau degenerasi arteriolar kecil dan kebocoran (rupture0 memiliki sebuah intraventricular hemorrhage yang berkaitan (IVH). lokasi yang paling umum ICH yang berkaitan dengan sebuah IHV adalah thalamic, putaminal head, atau caudate yang mnyebabkan menyebar ke lateral atau ventrikel ke 3. Ada pertalian erat antara IVH dengan ICH yang lebih besar, midline shift dan morbiditas dan mortalitas yang menigkat.konsekuensi penting akibat IVH adalah hydrocephalus yang dapat secara akut berkembang perlahan lahan seiring waktu diakibatkan luka parut (scar) granulasi arachnoid dari produk produk darah. Pembebasan darah ventricular dari cairan serebrospinal (CSF) terjadi melalui beberapa mekanisme. Pertama hemolysis terjadi dan mulai dalam hitungan jam, mencapai plateu 2 hingga 10 hari setelah IVH, tergantung pada ukuran pendarahan. Mekanisme selanjutnya adalah phagocytosis oleh macrophages yang terjadi baik di dalam leptomeninges yang teriritasi oleh darah dan dalam granulasi arachnoid yang dipenuhi erythrocyte. Hancurnya sumbatan sesungguhnya dalam ventrikel dimediasi oleh plasmin dalam CSF plasmin yang muncul dalam CSF sama dengan serum dalam precursor form plasminogen. Seperti pada serum, plasmin dalam CSF di rubah menjadi bentuk aktifnya oleh tisuue plasminogen activator yang dilepaskan dari endhothelium ependyma. Level aktivitas fibrinolytic lebih rendah daripada plasma tapi proporsional terhadap beban sumbatan dalam ventricle dan di seimbangkan oleh inhibitor yang dilepaskan oleh leptomeninges yang teriritasi. Saat ini treatment untuk IVH dengan hydrocephalus yang tersedia adalah hanya penempatan sebuah external ventricular drain ; namun external ventricular drain dapat menjadi sulit untuk

ditangani karena seringnya macet (obstruksi) akibat thrombin yang mnghasilkan drainase terputus dan tekanan intracranial yang meningkat (ICP=intracranial cranial pressure). Sebuah study multy center yang sedang berjalan berusaha untuk mengevaluasi solusi untuk masalah ini. Percobaan yang berjudul Clot Lysis; Evaluating Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage (CLEAR IVH) bertujuan mengevaluasi keamanan dan keampuhan intraventricular recombinant vtissue plasminogen activator dalam membersihkan darah intraventricular dan memudahkan drainasenya untuk membantu memperbaiki hasil pada pasien IVH.

Pembersihan pharmacologic hematoma.

Darah yang mengumpul menyebabkan deformasi jaringan local dan menghasilkan

respon inflamasi setelah ICH. Meskipun inflamasi melibatkan kebanyakan semua tipe

sel otak, pagocytes yang tinggal di otak, microglia, adalah yang paling menyolok dan

menjadi aktif dalam hitungan menit setelah ICH. Microglia yang aktif melepaskan

factor kemostatis yang kemudian mengambil hematogenous phagocytes ke area

hemorrhage. Phagocytes yang aktif ini mengalirkan darah deposit, jaringan yang

rusak dan mati dan kemudian sebuah lingkungan yang memadai untuk rekonstruksi

jaringan local. Telah diajukan bahwa phagocytosys tidak hanya menghilangkan sisa

sisa/puing (debris) dari jaringan tetapi juga memberikan perlindungan dari kerusakan

local yang dihasilkan dari pelepasan racun (tocix) atau prointflammatory content.

Microglia juga memainkan peran dalam membangun trophic support yang terlibat

dalam tumbuhnya neuron dan membentuk pembuluh baru yang dapat digunakan

untuk menghilangkan sisa/ puing setelah sakit. Yang peling penting adalah inflamasi

(phagocytosis) yang enimbulkan perbaikan atau restorasi struktur jaringan dan fungsi.

Meskipun inflamasi dipicu terutama oleh pembersihan darah dan sisa sisa lain yang

ditinggalkan akibat hemorrhage, produk sampingan dari respon ini adalah cytotoxic

dan mengakibatkan kerusakan jaringan yang lebih jauh, bocornya BBB dan edema.

Salah satu cara dalam mengurangi produksi degradasi darah adalah evakuasi

hematoma namun sayangnya belum menunjukan keuntungannya. Namun beberapa

study telah memfokuskan pada riwayat alamiah penyerapan (absorption) hematoma.

Dengan usaha usaha klinis saat ini yang memfokuskan pada perawatan ICH dalam

keadaan akut, sebuah treatment yang dapat meningkatkan penyembuhsn hematoma

jadi dapat membaatasi sakit sekunder, akan menjadi sebuah perawatan tambahan

alami untuk terapi akut penyakit ini.

Cara lain untuk menurunkan beban sumbatan adalah mengambil keuntungan dari

mekanisme penghilangan sumbatan tubuh sendiri (yaitu phagocytosis) pekerjaan

praklinis dalam laboratorium kami menggambarkan bahwa agonist peroxisome

proliferatory-activated receptor –gamma (PPAR-ƴ) mendorong resolusi hematoma,

mengurangi kerusakan neuron dan memperbaiki pemulihan fungsional pada model

tikus percobaan ICH. Kami juga telah menggambarkan agonist PPAR-ƴ in vitro

mengurangi produksi, mediator proinfalammatory dan radikal bebas yang dihasilkan

selama phagocytosis. Terakhir, agonist PPAR –ƴ in vitro menggambarkan

kemampuan untuk melindungi sel otak lain dari sakit sekunder yang dihasilkan pada

tikus model ICH. Data data ini menunjukan bahwa PPAR-ƴ dalam macrophages

berperan sebagai factor penting dalam mendorong absorpsi hematoma dan

melindungi sel otak lain dari kerusakan yang ditimbulkn oleh ICH dan dapat

mewakili sebuah target terapetik yang menjanjikan dalam penaganan ICH. Secara

klinis agonis PPAR-ƴ relevant termasuk rosiglytasone dan pioglytasone yang

disetujui oleh FDA untuk pengontrolan glycemic pada penyakit diabetes mellitus.

Study yang bernama the Safety of pioglitasone for Hematoma Resolution in ICH

(SHRINC) adalah sebuah petcobaan keamanan prospektif, acak, placebo control,

peningkatan dosis. Pada pasien ICH spontan adalah mengalokasikan secara acak ke

placebo atau dengan perawatan fungsional, peningkatan dosis; pioglitasone, diikuti

oleh mempertahankan dosis untuk durasi perawatan. Hasil hasil fungsional dievaluasi

pada setelah 3 bulan dan 6 bulan. Ada ukuran ukuran sampel yang direncanakan yaitu

80 pasien dan pendaftaran 50% sudah selesai.

Edema ; Celecoxib

Dalam model collagenase ICH, celecoxib menggambarkan sebuah perbaikan

tergantung waktu (time-dependent) dalam fungsi sensorimotor yang terus berlngsung

selama 4 minggu setelah sakit. Selain itu celecoxib mengurangi infiltrasi

inflammatory cell, brain edema, dan kematian sel perihematomal selanjutnya.

Penulis berpendapat bahwa efek ini mungkin disebabkan oleh penurunan

prostalglandin E2 karena prostalglandin E2 terlihat berkurang pada hewan percobaan

yang dirawat dengan celecoxib.

Study kecil retrsopektif meneliti keampuhan dan keamanan perawatan celecoxib

pada pasien ICH dibandingkan dengan grup control yang sama. Hematoma awal dan

follow up dan volume edema 17 pasien ICH yang menerima celecoxib selama ≥7 hari

dibandingkan dengan grup control. Perawatan dengan celecoxib memiliki kaitan

secara signifikan dengan penurunan volume edema pada pencitraan otak follow up

dibandingkan dengan volume dalam grup control (30,2±17,7 vs 55,5±40,6 mL;

p=0,027) . tidak ada perbedaan dalam jumlah efek buruk antara dua grup itu. Hasil

hasil ini menunjukan bahwa celecoxib aman dan ampuh pada pasien ICH primer.

Untuk mengevaluasi penemuan penemuan yang menjanjikan ini selanjutnya, sebuah

percobaan molekuler yang bernama Prospective Randomized, comparative Open

With Blinded Endpoint (PROBE) telah dilakukan dan dikembangkan untuk

mengukur tingkat keamanan dan keampuhan pemberian celecoxib pada pasien ICH.

The Administration if Celecoxib for Treatment of ICH ; adalah sebuah pilot study

(ACE-ICH) yang mulai mendaftar subjek pasien pada tahun 2007 dan selesai 2009.

Ukuran hasil primer adalah perubahan dalam edema perihematomal untuk sebuah

periode waktu. Pasien diacak agar menerima celecoxib (400mg 2 kali sehari) selama

14 hari atau dengan placebo selama 24 jam setelah onset gejala. Uuran hasil primer

adalah perubahan dalam volume edema perihematomal selama periode waktu

tertentu. Ukuran hasil sekunder termasuk fungsi neurologis dan insiden efek

buruknya. Study ini belakangan telah selesai dan hasilnya segera nanti akan ada

(contact person Dr.Roh)

Disrupsi Blood brain barrier ; albumin.

Sangat sulit untuk mengabaikan kesamaan mekanisme sakit antara ischemic stroke

akut dan ICH yaitu kebocoran (disrupsi) blood brain barrier, edema, oxidative injury,

inflamasi, excitotoxcity dan apoptosis. Jadi hal itu terlihat suatu pandangan yang

cepat bahwa perawatan yang memberikan neuroprotection untuk ischemic stroke

mungkin akan bereaksi sama dengan ICH. Albumin telah menggambarkan

neuroprotevction dalam model praklinis cerebral ischemia dan dan peneliti telah

mencoba meluaskan aplikasi albumin ke ICH juga.

Pada study study praklinis terapi albumin diberikan 60 menit setelah fungsi

neeurologis membaik pada 2 jam setelah perawatan dan dipertahankan hingga hari

ke 3 dalam sebuah model cortical ICH. Albumin juga memperbaiki integritas BBB.

Grup ini juga memberikan penemuan yang sama dalam model subcortical ICH dan

albumin diberikan 90 menit setelah ICH. Pada kedua studi itu baik volume

hematoma ataupun pembengkakan otak tidak dipengaruhi oleh albumin..

Study yang bernama The Albumin for the Intervention (ACHIEVE) adalah sebuah

study fase 2, placebo-control yang mengevaluasi efek albumin pada pasien ICH

dalam jangka waktu 24 jam setelah gejala onset terjadi. Ukuran hasil utamanya

adalah frekuensi dan tingkat keparahan disrupsi blood brain barrier berdasarkan pada

pencitraan magnetic resonansi image (MRI) dengan contrast ataupun tidak. Ukuran

hasil sekundernya termasuk keamanan endpoint. Studi ini mulai tahun 2009 dan

pendaftaran subjek direncanakan 40 pasien dan direncanakan selesai tahun 2012 .

Hancurnya sel darah merah dan toxic breakdown product ; pemakan radikal bebas

Beberapa agen nitrone penjebak radikal bebas (yaitu spin-trap agents) telah

menggambarkan nueroproteksi dalam model hewan percobaan untuk focal ischemia

sementara ataupun permanen, NXY 059 (disodium 4-{(tert-

butylimino)methyl}benzene-1,3-disulfonate N-oxide) adalah sebuah senyawa

berbahan dasar nitrone yang memeilki sifat sifat dapat menjebak radikal; bebas.

Study The cerebral hemorrhage and NXY treatment (CHANT) adalah sebuah

percobaan, random dengan placebo dan control yang mengevaluasi keamanan dan

tolerability NXY 059 (sebuah agen penjebak radikal bebas) pasien ICH dalam

rentang waktu 6 jam setelah gejala onset. Pada waktu yang sama NXY 059 juga

dievaluasi akan perawatan potensial untuk pasien ischemic stroke akut. Tujuan

CHANT adalah untuk memudahkan pemberian cepat perawatan terutama sebelum

neuroimaging. Sebanyak 607 pasien dia acak setelah 6 jam gejala ICH akut terjadi

(300 pasien dengan NXY 059 vs 303 pasien dengan placebo). Mortalitas sama

dikedua grup ; 20,3% untuk NXY 059 dan 19,8% untuk pasien dengan placebo.

Jumlah pasien yang mengalami efek buruk sama dikedua grup , tetapi efek buruk

yang serius sedikit lebih banyak pada grup NXY 059 ; namun tidak ada indikasi

adanya pola masalah safety yang muncul. Tidak ada perbedaan dalam 3 bulan dalam

hal fungsi, kecacatan atau score deficit neurologisnya. Berdasarkan study ini penulis

menyimpulkan bahwa NXY 059 yang diberiksn 6 jam setelah ICH akut memilki

tingkat keamanan dan profil tolerabilitas yang baik dengan tanpa efek buruk pada

hasil penting klinisnya. Tidak diketahui apakah akan ada rencana untuk

mengevaluasi perawatan ini atau tidak.

Saat ini, defroxamine (DFO) adalah mungkin perawatan yang paling dievaluasi

secara menyeluruh pada model hewan percobaan ICH, dalam hal menginformasikan

usaha usaha klinis translational potensialnya. Saat ini DFO sejalan dengan

rekomendasi STAIR (Stroke Academy Industry Roundtabel) daripada kebanyakan

perawatan yang sedang dievaluasi secara praklinis. DFO telah dipelajari baik dalam

model seluruh jenis darah ICH baik collagenous ataupun autologus, denga

menggunakan model babi dan tikus percobaan dengan ICH. DFO telah dipelajari

baik pada tikus percobaan yang muda dan yang tua dan telah menunjukan dapat

menyebrang BBB.

Study study yang paling terkini yang mengevluasi DFO telah mengevaluasi dosis

optimal dan time windows untuk perawatan. Penelitian praklinis DFO secara

konsisten menunjukan akumulasi besi yang menurun dan fungsi neurologis yang

membaik.

Study The Dose Finding and Safety Study of Defroxamine in Patient with ICH

(DFO in ICH) adalah sebuah percobaan fase1 open label study yang mengevaluasi

keamanan dan tolerability jumlah dosis DFO yang bermacam macam untuk

menentukan dosis maksimum yang dapat ditoleransi yang dapat diadopsi dalam

percobaan keampuhanya untuk pasien ICH. Study mulai pada tahun 2008 dan baru

baru ini telah selesai hasilnya belakangan ini telah dilaporkan dan menggambarkan

bahwa infusi DFO harian yang berulang dengan dosis hingga 62 mg/kg/hari pada

pasien ICH spontan akut adalah memungkinakan untuk dilakukan, dapat ditolerasi

dengan baik dan tidak memilki kaitan dengan peningkatan dalam efek buruk serius

atau mortalitas . evaluasi untuk study DFO fase 2 saat ini dalam tahap perencanan.

Agen anti inflamasi : statin

Meskipun pertalian level kolestrol dan penggunaan statin dengan ICH, ada perhatian

yang meingkat saat ini dalam hal efek pleiotropic 3-hydroxy-3-methylglutaryl

coenzyme A reductase inhibitor (yaitu statin) keuntungan neuroprotective statin yang

menjanjikan untuk ischemic stroke akut menghasilkan evaluasi yang sama pada

model ICH. Dalam model jenis darah autologous, atorvastatin dengan dosis 2 mg/kg

adalah cukup bermanfaat dan dosis yang lebih tinggi tidak memperbaiki hasil atau

mengurangi tingkatan sakitnya. Atorvastatin mengurangi kematian sel perihematoma

melalui mekanisme anti inflamasi dan hal ini juga berkaitan dengan pemulihan

sensorymotor

Baik perawatan simvastatin dan atorvastatin selama seminggu setelah ICH

membaik secara signifikan memperbaiki hasil neurologis dan mengurangi volume

hematoma dan kehilangan jaringan setelah 4 bulan. Perbaikan neurologis menjadi

jelas setelah 1 minggu dan konsisten selama 4 bulan. Selain itu statin meningkatkan

perkembangan sel dan diferensiasi sel menunjukan bahwa neuroplasticity yang

ditingkatkan mugkin merupakan mekanisme untuk fungsi yang membaik .

Dalam model ICH collagenase atorvaststin yang mengeluarkan perlindungan

terhadap ICH melalui modulasi inflamasi . terjadi secara bersama sama, hasil hasil ini

menunjukan statin mungkin merubah keseimbangan infalamasi hingga milieu secara

umum mendorong neuroplasticity yang meningkat jadi memiliki potensi pemulihan

yang membaik. Mekanisme neruoproteksi yang mungkin termasuk fungsi endothelial

yang membaik, ekpressi endhothelial nitric oxide synthase meningkat, efek

antioksidan, resistensi yang berubah menjadi N-methyl-D aspartate excitotoxcity,

dorongan neovascularisasi dan sifat sifat anti inflamasi.

Meskipun sangat memgembirakan, namun jumlah data data praklinis tentang efek

ststin pada ICH terbatas dan beberapa penemuan tidak konsisten. Contoh 2 grup telah

menggambarkan efek statin pada volune hematoma sementara grup yang lain tidak.

Jadi lebih jauh lagi, study study praklinis menggambarkan sebuah efek pada volume

hematoma, brain athropy, kandungan air hemispheric, dan fungsi neurologis; tetapi

evaluasi klinis statin terbatas dalam menggambarkan pertalian antara statin dan

mortalitas dan edema perihematomal. Evaluasi retrospekltif pada sebuah kelompok

pasiewn ICH menggambarkan bahwa sebelum penggunaan ststin ditemukan memiliki

kaitan dengan mortalitas yang menurun dengan nilai odds survivalnya lebih besar dari

12 kali lipat (p=0,05 ). Populasi pasien yang sama juga menggambarkan sebuah

pertalian antara penggunaan statin sebelum ICH dan absolute yang menurun dan

edema perihematomal relative pada saat kemunculan pasien. Ada sebuah laporan 1

kelompok kecil pasien prospective sebanyak 18 orang yang dirawat dengan

rosuvastatin dibandingkan dengan 57 pasien kendali historis. Tingkat mortalitas

selama rawat inap adalah 5,6% dalam grup statin dan 15,8% pada grup control

dengan adjusted hazard ratio 0,02% (95% CI 0,02-1,67) juga menunjukan bahwa

penggunaan statin selama fase akut ICH memilki kaitan dengan mortalitas yang

membaik. Simvastatin untuk study ICH adalah sebuah study acak fase 2 jenis blinded

dengan placebo-kontrol dan juga merupakan study keampuhan yang mengevaluasi

perawatan dengan 80 mg simvastatin atau placebo selama 14 hari terhadap edema

perihematomal. Ukuran hasil sekundernya termasuk mortalitas selama 30 hari dan

hasil fungsionalnya selama 90 hari. Ukuran sampel yang direncanakan adalah 90

pasien. Study ini mulai pada tahun 2008 dan diharapkan selesai tahun2011.

Pertimbangan perawatan yang lain.

Mnajemen ICH pada pasien dengan terapi antithrombotic secara bersamaan.

Hasil secara individu pada terapi antiplatelet untuk ICH adalah variabel menurut

literature yang ada. Bukti terbaik meliputi analysis post hoc untuk placebo arm study

CHANT yang termasuk 70 pasien yang dirawat dengan terapy antiplatelet untuk

mengobati onset ICH mereka. Penulis menemukan bahwa pengobatan antiplatelet

untuk onset ICH tidak memiliki kaitan dengan volume ICH pada saat

kemunculannya, pertumbuhan ICH pada 27 jam, volume edema awal, atau

pertumbuhan edema. Namun sebuah meta analysis oleh Thomson dkk menemukan

bahwa penggunaan antiplatelet pada waktu ICH dibandingkan dengan yang tidak

menggunakan adalah secara independen memiliki kaitan dengan mortalitas yang

meningkat tetapi tanpa hasil fungsional yang buruk. Sebuah analysis retrospective

pasien yang diterapi antiplatelet sebelum ICH mereka diketahui terungkap mereka

memiliki tingkat mortalitas yang meningkat dan transfuse platelet tidak mencegah

kematian atau memperbaiki hasil. Berdasarkan pada informasi terbatas ini, beberapa

dokter lebih menyukai menggunakan transfuse platelet ketika pasien muncul

mengalami ICH dan sedang menjalani pengobatan dengan agen antiplatelet. Ada

data yang melaporkan pertalian dengan mortalitas yang meningkat ketika pasien ICH

menerima produk darah dan lebih banyak informasi dibutuhkan untuk menentukan

apakah transfuse platelet harus dipertimbangkan untuk pasien dengan terapi platelet

pada pasien yang datang dengan ICH atau tidak.

Percobaan the Platelet transfusion in Acute Intracerebral hemorrhage bertujuan

untuk membantu mengatasi masalah ini.. ini adalah sebuah study terbuka yang akan

mengevaluasi apakah penggunaan antiplatelet mengahasilkan peningkatan resiko

pembesaran hematoma atau tidak setelah ICH akut . selain itu study ini akan

mengevaluasi keamanan dan keampuhan transfuse platelet untuk pencegahan

pertumbuhan hematoma pada pasien yang berkembang menjadi ICH akut ketika

sedang menggunakan gen antiplatelet. Ukuran hasil primer adalah pertumbuhan

hematoma dalam waktu 24 jam. Ukuran Hasil sekundernya meliputi hasil nilai

Glasgow, kematian cardiovascular yang terjadi dalam periode perawatan, infark

miokardium akut, dan venous thromboembolism pada rentang waktu 90 hari. Selain

itu, study the Improving platelet activity for cerebral Hemorhage treatment –

DDAVP Proof of concept (IMPACT) study terbuka fase 2 pada pasien yang memilki

ICH spontan dan sedang menggunakan aspirin atau memiliki marker laboratorium

yang mengindikasikan penggunaan pengobatan antiplatelet akan menerima injeksi

DDAVP (desmopressin acetate 0,4 mg/kg ) untuk menentukan apakah DDAVP

memperbaiki aktifitas platelet dari baseline hingga 60 menit setelah perawatan

dimulai. Ukuran hasil primer adalah perubahan dalam aktifitas platelet yang diukur

dalam detik pada percobaan/assay fungsi platelet, mulai dari sebelum hingga pasca

perawatan. Kedua study ini akan mulai mengisi kekosongan atau gap dalam literature

yang ada berkenaan dengan penggunaan antipletelet dan produkl darah dalam

keadaan ICH.

ICH yang memiliki kaitan dengan vitamin K antagonist meningkat insidennya.

Antikoagulan yang baru seperti direct thrombin inhibitor secara oral mungkin

mendorong tantangan adanya pendarahan yang berkaitan dengan anticoagulant

dengan penggunaan yang lebih meluas.

Individu yang mneggunakan warfarin dengan rasio normal internasional > 3

memiliki resiko menigkat terkena hematoma yang lebih besar. Agar dapat secara

potensial mempersingkat pertumbuhan hematoma dengan agent berbeda termasuk

vitamin K ( baik dengan atau tanpa plasma beku segar),faktor VII, dan concentrate

kompleks prothrombin telah digunakan. Tidak ada data control acak yang

menunjukan bahwa 1 agent lebih baik dari yang lainnya namun panduan yang terkini

untuk penanganan ICH melarang penggunaan rutin rFVIIa untuk pembalikan

warfarin. Dilemma tentang agen mana yang harus digunakan meningkat dengan

inhibitor direct thrombin secara oral seperti debigatran, dan inhibitor factor Xa seperti

rivaroxaban karena tidak ada terapi terapi yang terbukti untuk membalikan efek

antikoagualnt.

Modalitas treatment yang lain ;perawatan tambahan lain yang sedang dievaluasi

untuk perawatan ICH termasuk hypothermia, stem cell, minocycline dan intervensi

rehabilitasi . modalitas treatment untuk yang terakhir disebutkan yaitu intervensi

rehabilitasi saat ini sedang pada tahap awal pengembangan praklinis . berkenaan

dengan hypothermia, sudah perencanaan untuk percobaan klinis untuk mengevaluasi

keampuhan hypothermia sebagai perawatan akut untuk pasien ICH primer.namun

sekarang belum dibukaa studynya. Ukuran hasil primernya adalah fungsi neurologis

setelah 3 dan 6 bulan. Percobaannya akan meliputi pasien dengan ICH primer

dengan GCS ≤8 dan score ICH 2 hingga 4. Induksi hyphotermia akan mulai 6 jam

setelah onset gejala. Pasien akan didinginkan dengan temeperature 34 derajat selama

24 jam dengan pendinginan permukaan (surface cooling)

Kesimpulan

Tantangan saat ini dalam pengembangan perawatan ICH adalah tantangan yang sama

yang dihadapai pada pengobatan ischemic stroke akut, termasuk memiliki sebuah

pengembangan landasan praklinis yang solid untuk memberi informasi pada

percobaan klinis, memilih ukuran klinis dan ukuran hasil surrogate (pengganti) dan

mengidentifikasi populasi pasien yang memadai. Tantangan dalam mengatasai

keberagaman gen populasi pasien dan sejarah percobaan klinis dalam ischemic

stroke. Penting untuk memeprtimbangkan perubahan perubahan dalam desain

percobaan klinis seperti desai adaptive untuk randomisasi, peningkatan dosis dan

analysis hasil

Agar mendapatkan dampak pada penyakit yang merusak ini, target perawatan multi

perlu diketahui. Sejarah percobaan klinis pada ischemic stroke akut, memberitahukan

pada kita bahwa masa depan perawatan stroke baik ischemic ataupun hemmorrhaagic

akan multi cara dengan terapi terapi gabungan dengan sasaran sakit sekunder dan

primer yang disebabkan oleh bocornya vasculature. Untuk ICH percobaan klinis yang

menjanjikan adalah agent hemostatik, rFVIIa, yang memiliki time window perawatan

4 jam. karena besarnay jumlah pasien ICH tidak memnuhi syarat untuk opsi

perawatan akut, adanya keterbatasan pada saat kedatangan pasien ke departemen

emergensi, terapi tambahan untuk treatment yang lebih akut juga ditargetkan. Selain

itu data klinis dan radiography sedang digunakan untuk mengidentifikasi populasi

pasien yang memiliki kemungkinan merespon terhadap terapi tertentu. Pendekatan

multidimensi ini untuk merawat ICH memberi harapan untuk percobaan dimasa

depan. Strategi perawatan ideal adalah yang praktis dan dapat digunakan untuk pusat

perawatan stroke dan rumah sakit umum.