Study of the application of pharmacokinetic ... PRINCIPLES AND REVIEW OF THE ... (pharmacokinetics) ... We hypothesized that especially during the first minutes following bolus administration

  • View
    212

  • Download
    0

Embed Size (px)

Text of Study of the application of pharmacokinetic ... PRINCIPLES AND REVIEW OF THE ... (pharmacokinetics)...

  • Study of the application of pharmacokinetic-pharmacodynamic

    modeling to optimize propofol administration

    during anaesthesia

    Studie over het gebruik van farmacokinetische-farmacodynamische modellen om de toediening van propofol te

    optimaliseren tijdens anesthesie.

    Thesis submitted to obtain the degree of Doctor in Medical Science

    Marc COPPENS

    Promotor: Prof. Dr. Michel M.R.F. STRUYS

    Co-Promotor: Prof. Dr. Peter DE PAEPE

  • Aan An, Lien en Sam

  • Volgend jaar ben ik 20 jaar actief in anesthesie. Wat mij vanaf de start boeide was het belang

    van basiswetenschappen als fysiologie en farmacologie. Gaandeweg liet ik mij echter graag

    opslorpen door het vele klinische werk en kwam wetenschappelijk werk op het tweede plan.

    Onder de auspicin van Prof. dr. G. Rolly startte ik mijn specialisatie opleiding, het was

    samen met hem dat ik mijn eerste anesthesie voor keizersnede uitvoerde.

    Prof. dr. Linda Versichelen deelde met mij haar enthousiasme voor het Chirurgisch

    Dagziekenhuis. Zij was het ook die de vele theorie- en praktijklessen EHBO van de vakgroep

    anesthesiologie met grote toewijding verzorgde en samen met haar gaf ik mijn eerste lessen

    anesthesie en reanimatie aan talrijke jonge studenten van onze faculteit geneeskunde.

    Ondertussen ondernamen de professoren Eric Mortier en Patrick Wouters verwoede en

    intense pogingen om mij te overtuigen tot het schrijven van een doctoraat. Het woord

    doctoraat bleef echter lang als een bedreiging klinken maar werd uiteindelijk een

    persoonlijke uitdaging.

    Het zijn echter Prof. dr. Michel Struys en Prof. dr. Hugo Vereecke en met hen de coauteurs

    van de artikels, die het resultaat, zoals het vandaag hier voorligt, mogelijk hebben gemaakt.

    Prof. dr. Peter De Paepe heeft mee gewaakt over de kwaliteit van het manuscript en zorgde

    ervoor op zijn rustige manier dat het werk nooit stil viel. De leden van de leescommissie (de

    professoren Stefan De Hert en Koen Boussery), en de leden van de examenjury (de

    professoren Walter Buylaert, Luc Van Bortel, Karel Allegaert en Patrick Wouters) lazen het

    werk aandachtig door, hun aanmerkingen kwamen de thesis alleen ten goede.

    Tandartsen bleven een rode draad doorheen het werk. Prof. dr. Luc Marks zorgde mee voor

    inclusie van patinten. Prof. dr. Luc Martens leidde op bijna potische wijze de ceremonie.

    Maar mijn mooiste dankwoord is voor An, mijn echtgenote, die mij blijvend steunt en mij

    reeds 20 jaar deelt met het UZGent.

    Een thesis schrijven is dus vooral teamwork !!! Mijn naaste collegas namen regelmatig het

    werk over in de kliniek want jonge moeders konden en wilden eenmaal niet wachten! Het

    CDC bleef perfect op koers dankzij Kristof Tassenoy en zn team. Frieda en de medewerkers

    van het secretariaat anesthesie droegen hun steentje bij tot de layout van dit werk en waren

    door hun administratieve ondersteuning een fantastische hulp.

    Thuis kon ik rekenen op dochter Lien: met enkele snelle maar efficinte muisclicks hielp ze

    mij vaak uit de knoei. Zoon Sam nam heel wat taken thuis van mij over.

    Bovenal geven ze mij dagelijks de ruimte om professioneel bezig te zijn.

    Aan allen van harte bedankt !!!

    3

  • INDEX

    LIST of ABBREVIATIONS ..................................................................................................................................................... 5

    CHAPTER 1 ........................................................................................................................................................................ 6

    OUTLINE AND AIMS OF THE THESIS ............................................................................................................................... 6

    CHAPTER 2 ......................................................................................................................................................................... 9

    BASIC PRINCIPLES AND REVIEW OF THE LITERATURE ................................................................................................... 9

    2.1. Controlling the dose-response relationship ............................................................................................... 10

    2.2 Developing a compartmental kinetic model for TCI. .................................................................................. 12

    2.3 Measuring cerebral drug effect as a pharmacodynamic end-point ............................................................ 17

    2.4 Linking kinetics and dynamics using the concept of the effect-site concentration : .................................. 19

    2.5 Non Linear Mixed Effects Modeling ............................................................................................................ 26

    2.6 Accuracy analysis of a TCI model ................................................................................................................. 29

    2.7 ................................................................................................ 33

    2.8 Front-end kinetics and re-circulatory models .............................................................................................. 41

    REFERENCES ..................................................................................................................................................................... 47

    CHAPTER 3 ....................................................................................................................................................................... 54

    Influence of Administration Rate on Propofol Plasma-Effect Site Equilibration ................................................. 54

    CHAPTER 4 ...................................................................................................................................................................... 81

    Study of the time course of the clinical effect of propofol compared with the time course of the predicted

    effect-site concentration: performance of three pharmacokinetic dynamic models ...................................... 81

    CHAPTER 5 ....................................................................................................................................................................... 95

    An Evaluation of Using Population Pharmacokinetic Models to Estimate Pharmacodynamic Parameters for

    Propofol and Bispectral Index in Children ........................................................................................................... 95

    CHAPTER 6 ..................................................................................................................................................................... 116

    DISCUSSION AND GENERAL CONCLUSIONS ............................................................................................................... 116

    SUMMARY ...................................................................................................................................................................... 122

    SAMENVATTING ............................................................................................................................................................. 123

    CURRICULUM VITAE ....................................................................................................................................................... 125

    4

  • LIST of ABBREVIATIONS

    AEP auditory evoked potentials

    BIS bispectral index

    Ce effect-site concentration

    Ce50 effect-site concentration for 50% effect

    Cl clearance

    Cp plasma concentration

    EEG electro encephalography

    Emax maximal possible drug effect

    IQR interquartile range

    IV intravenous

    Ke0 effect-site concentration equilibration constant

    LBM lean body mass

    LOC loss of consciousness

    LORNC loss of respone to name calling

    MDAPE median of absolute values of performance errors

    MDPE median performance error

    NONMEM non linear mixed effects modeling

    OBJFN objective function

    PD pharmacodynamics

    PE performance/prediction error

    PK pharmacokinetics

    PWT population median weight

    ROC return of consciousness

    SD standard deviation

    SE standard error

    TCI target controlled infusion

    TIVA total intravenous anaesthesia

    TTPE time to peak effect

    steepness of the concentration-versus-response curve

    5

  • CHAPTER 1

    OUTLINE AND AIMS OF THE THESIS

    6

  • CHAPTER 1 OUTLINE AND AIMS OF THE THESIS

    The goal of administering propofol as a hypnotic drug is to obtain and maintain a desired time course of clinical and thera-

    peutic effect as accurately as possible: e.g. loss of response to name calling (LORNC) or predefined bispectral index values

    (BIS). The specific effect-site drug concentrations to evoke this effect, can be obtained through different dosing regimens.

    The key question remains which dosing regimen provides optimal control of the time course of the effect of propofol.

    Standard dosing guidelines ignore the large inter-individual variability in dose-response relationship. Pharmacokinetic-

    pharmacodynamic (PK-PD) models used in TCI (target controlled infusion) systems reduce this variability by incorporating

    different co-variates but still model inaccuracy limits universal application of a specified PK-PD model. This thesis discusses

    several sources of model inaccu