studiul modificărilor masei osoase și ale markerilor metabolismului

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

STUDIUL MODIFICĂRILOR MASEI OSOASE

ȘI ALE MARKERILOR METABOLISMULUI

OSOS ÎN OSTEOPOROZA TIROXINICĂ.

IMPLICAȚII TERAPEUTICE

REZUMAT

CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC:

Prof.univ.dr. MARIAN BISTRICEANU

DOCTORAND:

VASILE IONUȚ SILVIU

CRAIOVA

2011

2

CUPRINS Pg.

INTRODUCERE 3

PARTEA GENERALĂ 4

Capitolul I. EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HORMONILOR

TIROIDIENI 4

Capitolul II. ETIOPATOGENIA ȘI DIAGNOSTICUL OSTEOPOROZEI 7

CAPITOLUL III. ATITUDINITERAPEUTICE DIFERENȚIATE ÎN

OSTEOPOROZA TIROXINICĂ 12

PARTEA SPECIALĂ

Capitolul I. SCOPUL, OBIECTIVELE ŞI MOTIVAŢIA CERCETĂRII 14

Capitolul II. MATERIAL ŞI METODĂ 14

Capitolul III. REZULTATELE OBŢINUTE 16

Capitolul IV. DISCUŢIA ŞI INTERPRETAREA REZULTATELOR 24

Capitolul V. CONCLUZII 29

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 30

3

INTRODUCERE

Osteoporoza este în general recunoscută ca o problemă importantă de sănătate

publică din cauza morbidităţii semnificative şi a costurilor aferente complicaţiilor sale, şi

anume fracturile de şold, coloană vertebrală, antebraţ şi alte segmente ale scheletului.

Osteoporoza este o boală complet asimptomatică până în momentul în care determină o

fractură. Altfel spus, manifestările sale clinice sunt cele ale fracturilor cu care se

complică, indiferent la care sediu apar acestea. Este una dintre puținele situaţii din

patologia medicală, în care o boală debutează clinic prin principala sa complicaţie şi

astfel această stare de lucruri face dificil, dar nu imposibil, diagnosticul precoce.

O pierdere de 10% din masa osoasă la nivelul vertebrelor poate dubla riscul de

fractură vertebrală și similar o pierdere de 10% la nivelul șoldului crește de 2,5 ori

riscul de fractură de șold.

Osteoporoza a căpătat în ultimii ani un răsunet uriaș atât în plan personal

cât și economic. În Europa dizabilitatea datorată osteoporozei este mai mare decât cea

cauzată de cancer (cu excepția cancerului pulmonar) și este comparabilă sau chiar mai

mare cu cea provocată de o varietate de boli cronice precum poliartrita reumatoidă,

astmul și hipertensiunea arterială.

Osteopoza tiroxinică a fost neglijată din punct de vedere al cercetării, accentul

fiind pus pe osteoporoza posmenopauzală în majoritatea covârșitoare a studiilor de

specialitate. Relația dintre densitatea minerală osoasă și tireotoxicoză este încă

controversată, studiile existente fiind pe alocuri antagoniste datorită diferențelor între

loturile studiate, numărului mic de pacienți luați în studiu și a datelor prospective

insuficiente.

Hipertiroidismul constitue o cauză majoră (însă nu suficient recunoscută) de

osteoporoză secundară. Mecanismul producerii osteoporozei tiroxinice constă în

acțiunea excesului de hormoni tiroidieni atât asupra osteoblastelor cât și osteoclastelor,

stimulându-le activitatea, dar cu precădere a osteoclastelor, rezultatul fiind pierderea de

masă osoasă.

Pentru pacienții cu osteoporoză tiroxinică, inițierea cât mai rapidă a

tratamentului anti-tireotoxicoză ramâne un standard pentru prevenirea osteoporozei.

4

Tratamentul tireotoxicozei se diferențiază în funcție de forma clinică a

tireotoxicozei. Bagajul terapeutic de care dispunem pentru combaterea osteoporozei este

extrem de bogat şi de variat, suferind o continuă completare şi diversificare. Tratamentul

medicamentos, are drept obiectiv declarat prevenirea fracturilor sau scăderea ratei

acestora.

Spre deosebire de alte boli, în care diagnosticul impune atitudinea terapeutică

imediată, în cazul osteoporozei nivelul de diagnostic nu coincide cu cel terapeutic şi

această idee este intens susținută. Această atitudine se bazează pe faptul că riscul de

fractură nu „aşteaptă" nivelul scorului T < -2,5 DS pentru a se concretiza.

PARTEA GENERALĂ Capitolul I. EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HORMONILOR

TIROIDIENI

Hormonii tiroidieni, tiroxina (T4) si triiodotironina (T3), au nenumărate efecte

fiziologice. Aceştia exercită acţiuni în toate ţesuturile şi afectează în esenţă fiecare cale

metabolică. Acţiunile fiziologice ale hormonilor tiroidieni pot fi, în mare măsură,

împărțite în 2 mari categorii :

1 Efectele asupra diferenţierii şi dezvoltării celulare

2 Efectele asupra căilor metabolice

Evident, aceste două acţiuni ale hormonilor tiroidieni sunt interdependente.

Aşa cum modificările în creştere şi dezvoltare necesită schimbări concomitente ale

metabolismului, în mod similar, schimbările în diferenţierea celulară pot influenţa căile

metabolice prin modificarea tiparelor expresiei genei. De asemenea, efectele hormonilor

tiroidieni reprezintă o integrare complexă de cai atât la nivel celular cât şi în termeni de

fiziologie.

5

Hormonul tiroidian (T3) reglează expresia genică prin legarea sa la receptorii

nucleari de înaltă afinitate. Receptorii hormonului tiroidian (TRs) recunosc elementele

secvenței de răspuns în promotorii genei țintă și activează sau blochează transcripția ca

răspuns la acțiunea hormonului. TRs sunt membrii ai super-familiei de receptori nucleari

și posedă în structură domeniul proteic prezent la toți membrii acestei familii. Acesta

include: un domeniu variabil N-terminal, un domeniu ADN-binding, un ligand C-

terminal și un domeniu de transactivare. Două gene, THRA (NR1A1) și THRB(NR1A2)

codează izoformele TRα și TRβ la majoritatea vertebratelor.

În multe privințe, T4 poate fi considerat ca fiind un precursor al hormonului T3,

hormonul mai puternic. Cei mai mulți dintre hormonii legați de receptori au forma de

T3. Această formă este derivată fie din circulația periferică, fie din conversia T4 realizată

de 5'- monodeiodinaza. Exista trei deiodinaze distincte de tip I, II și III. Având în

vedere o potență relativ mai mare a T3 versus T4, distribuția și reglarea acestor enzime

pot avea efecte importante asupra acțiunii hormonului tiroidian.

Deiodinaza de tip I este localizată în special în tiroida, ficat şi rinichi si are

o afinitate scăzută pentru T4 (micromolar). Este sensibilă la inhibarea de către PTU

(propiltiouracil) și joacă un rol important în producția T3 circulant. De asemenea ,

enzima de tipul I este indusă de către hormonul tiroidian și ar putea explica în parte

producția relativ ridicată de T3 în tireotoxicoză.

Deiodinoza de tipul II are o afinitate mare pentrut T4 (nanomolar) și se

găsește în primul rând la nivelul glandei hipofize, creier și în grăsime, unde poate

funcţiona pentru a converti T4 în T3. Acesta reprezintă un mecanism pentru modularea

concentrației locale de T3. Deiodinaza de tip II este indusă de nivelul scăzut al T4

crescând astfel eficiența producției de T3. Aceste caracteristici permit țesuturilor ce

conțin deiodinaza de tip II să răspundă diferit la o anumită concentrație de T4 decat alte

organe în care expunerea la T3 reflectă concentrațiile hormonului circulant.

Deiodinaza de tip III catalizează deiodinarea inelelor interioare ale T4 şi

T3 ducând la inactivarea hormonală. Aceasta este situată în principal în piele, placentă și

creier. În placentă tipul de enzima III este considerat ca reprezentând o barieră importantă

6

pentru transportul de hormoni tiroidieni de la mamă la făt. Ca și în cazul enzimei de tip I,

activitatea sa este indusă de hipertiroidism și scade în cazul hipotiroidismului. Prin

urmare, în condiții de hipotiroidism, enzimele de tipul II și III acționează împreună

pentru a păstra concentrațiile T3 în SNC. Inducerea deiodinazei de tip II sporește

conversia T4 în T3 și reducerea deiodinazei de tip III scade degradarea de T4 în T3.

Hormonii tiroidieni stimulează: osificarea encondrală, creşterea liniară şi

maturarea centrilor de creştere epifizară din oase în perioada copilăriei. Dezvoltarea

normală osoasă și creșterea liniară a organismului depinde de contribuția coordonată a

mai multor factori: hormonali, genetici, nutriționali și de mediu.

Hormonul tiroidian (T3) este necesar dezvoltării scheletului în perioada copilăriei

și regleaza turn-overul și mineralizarea osoasă la adult. Tireotoxicoza reprezintă un factor

de risc pentru osteoporoză. Studiile au arătat că receptorul lui T3 (TRs) este prezent în

osteoblaste precum și în condrocite unde reprezintă celulele țintă primare pentru T3 la

nivelul scheletului. Efectul lui T3 asupra osteoclastelor, celulele implicate în resorbția

osoasă, este mediat de către osteoblaste prin mecanism paracrin.

Efectul clinic al hormonilor tiroidieni asupra osului este relativ bine stabilit,

unele aspecte fiind foarte bine descrise, altele rămânând mai puțin clare. O preocupare

majoră a ultimului deceniu a constat în evaluarea efectelor administrării cronice exogene

de hormoni tiroidieni asupra fiziologiei osului. Când hormonii tiroidieni sunt în

supradozaj apare un model clinic iatrogen comparabil cu 'hipertiroidismul subclinic'

endogen.

La nivel molecular au fost identificați receptori ai hormonilor tiroidieni și ai

TSH-ului atât pe osteoblaste cât și pe osteoclaste demonstrându-se că mediază efecte

semnificative asupra fiziologiei osului.

O importantă distincție clinică trebuie făcută între efectele pe os ale

hormonului tiroidian administrat în doză supresivă versus doză de substituție. Spre

exemplu la femeile post-menopauză, factorul cel mai important în etiologia osteoporozei

este deficitul de hormoni ovarieni însă pierderea de masă osoasă va fi cu siguranță

accelerată de administrarea de hormoni tiroidieni în doză supresivă. Când tratamentul

7

supresiv este necesar (spre exemplu la pacienții cu cancer tiroidian) efectele resorbtive

ale hormonilor tiroidieni asupra osului trebuie sa fie temperate prin eliminarea celorlalți

factori ce contribuie la pierderea de masă osoasă.

Deși au fost identificați receptori pentru TSH la nivelul osului, dovadă a unei

activități independente a TSH asupra osului, totuși interrelația stânsă dintre TSH, T3 și

T4 face dificilă identificarea strictă a activității individuale a lor în majoritatea situațiilor.

Capitolul II.

ETIOPATOGENIA ȘI DIAGNOSTICUL OSTEOPOROZEI

Osteoporoza este o afecţiune scheletică sistemică, multifactorială, silenţioasă şi

endemică, caracterizată prin scăderea masei osoase, deteriorarea microarhitecturii

țesutului osos, creșterea fragilității osoase și creșterea riscului de fractură. Osul este

beneficiarul celui mai mare joc informațional și operațional, asigurat în primul rând de

echilibrul mixturii hormonale osteoformatoare și apoi de către alți factori, precum cei

nutriționali, mecanici etc.

Osteoporoza este o boală cu etiologie ce se supune modelului patogenic al

asocierii mai multor factori de risc. În succesiunea de evenimente care conduc la fracturi,

riscul este gradat: nu toate persoanele expuse pierd masă osoasă, scăderea DMO nu

atinge totdeauna nivelul patologic (osteopenie sau ostoporoză) şi nu toate cazurile cu

osteopenie sau osteoporoză vor avea fracturi. Altfel spus, va trebui să distingem trei

categorii de riscuri: pentru osteoporoză, cădere şi fractură.

Remodelarea osoasă este un proces fiziologic permanent care interesează atât osul

cortical cât şi pe cel spongios și reprezintă substratul celular şi morfologic al turnover-

ului osos având rolul menţinerii competenţei biomecanice a scheletului, prin prevenirea

leziunilor de suprasolicitare, ca şi prezervarea unei cantităţi adecvate de os tânăr cu

densitate minerală relativ scăzută, pentru a satisface homeostazia minerală.

8

Studii recente au relevat faptul că markerii turnover-ului osos prezintă un element

predictiv pentru pierderea de masă osoasă independent de densitatea minerală osoasă,

indivizii cu valori crescute ale markerilor osoși pierzând masă osoasă cu o viteză mai

mare decât indivizii cu valori normale ale markerilor osoși. Markerii resorbției osoase

constituie elemente predictive ale pierderii de masă osoasă, mai puternici decât markerii

osteoformării.

Markerii formării osoase sunt produși ai osteoblastelor active evidențiați de-a

lungul diferitelor faze ale dezvoltării osteoblastice. Ele sunt considerate a reflecta diferite

aspecte ale funcţiei osteoblastice şi ale formării osoase. Toţi markerii formării osoase

sunt măsuraţi în ser sau plasmă.

Fosfataza alcalină (ALP) este o enzimă membranară omniprezentă, ataşată la

compușii glicozil-fosfatidilinozitol și situată pe suprafaţa externă a celulei. Funcţia exactă

a enzimei este încă necunoscută, dar este evident că joacă un rol important în formarea

osteoidă şi mineralizare. Valoarea serică totală a AP (TAP) este dată de câteva izoforme

dimerice, ce provin din ţesuturi diferite: os, ficat, intestin, splină, rinichi şi placentă. În

plus, anumite tumori pot manifesta forme macromoleculare de AP (de exemplu "Nagao

AP").

Izoformele fiziologice de AP sunt codificate prin patru gene loci, incluzând trei

gene ţesut-specifice şi o singură genă non-ţesut-specifică pe cromozomul 1. Cea din urmă

codifică izoformele cele mai abundente, şi anume AP-urile osului, ficatului și rinichiului.

Diferenţele dintre aceste izoenzime codate non-specific se datorează numai modificărilor

post-translaţionale în zona carbohidraţilor. La adulţii cu funcţie hepatică normală,

aproximativ 50% din totalul AP serice este derivată din ficat și 50% din oase. La copii şi

adolescenţi izoenzima specific osoasă predomină (până la 90%) datorită creşterii

scheletice.

Osteocalcina (OC) este o proteina de 5.8 kDa legata de hidroxiapatită și

sintetizată exclusiv de osteoblaste, odontoblaste şi de condrocitele hipertrofice. Una

dintre caracteristicile majore ale OC o reprezintă cele trei reziduuri acid gamma -

carboxiglutamic (GLA) dependente de vitamina K, ce sunt responsabile de legarea

calciului . În regiunea sa carboxi-terminală, OC poate interacţiona, de asemenea, cu alte

9

proteine, inclusiv cu receptorii celulari de suprafaţă. Aceste funcţii predispun OC ca o

moleculă activă în organizarea matricei extracelulare. Cercetari anterioare au sugerat că

OC este implicată în procesul de mineralizare osteoidă, că proteina este exprimată în

principal în timpul acestei faze de formare osoasă. Cu toate acestea, deşi OC este

cunoscută de peste de 20 de ani, funcţia sa exactă nu a fost încă stabilită. OC este

considerată ca fiind un marker specific al funcţiei osteoblastelor.

Propeptidele procolagenului de tip I sunt derivate din colagenul de tip I, forma

de colagen cel mai des întâlnită în os. Cu toate acestea, colagenul de tip I este de

asemenea prezent în alte țesuturi, cum ar fi pielea, dentina, corneea, fibrocartilagii şi

tendoane. În os, colagenul este sintetizat de osteoblaste în formă de pre-procolagen.

Aceste molecule precursor sunt caracterizate de peptide cu extensii short-terminal: amino

(N-) terminal propeptida (PINP) şi carboxil (C-) terminal propeptida (PICP).

După secreţie în spaţiul extracelular, propeptidele trimeric globulare sunt clivate

enzimatic şi eliberate în circulaţie. PICP are un Mw de 115 kDa, este stabilizat prin

legături disulfidice, este eliminat prin celulele endoteliale hepatice și are un scurt timp de

înjumătăţire serică de 6-8 min. PINP are o Mw de numai 70 kDa, este bogat în prolină şi

hidroxiprolină şi este eliminată din circulaţie prin celulele endoteliale hepatice. Din

moment ce atât PICP cât şi PINP sunt generate din colagen nou sintetizat, propeptidele

sunt considerate indicatori cantitativi de colagen de tip I nou format. Deşi propeptidele

colagen de tipul I pot apărea, de asemenea, din alte surse, cele mai multe ţesuturi non-

scheletice prezintă un turnover mai lent decât cel osos şi contribuie foarte puţin la fondul

de propeptide circulante.

Cu excepţia fosfatazei acide, majoritatea markerilor resorbţiei osoase sunt

produşi de degradare ai colagenului osos. Doar recent, proteine non-colagenice, cum

ar fi sialoproteina osoasă şi enzimele osteoclast-derivate, cum ar fi catepsina K şi L,

au fost studiate ca markeri al turnover-ului osos.

Hidroxiprolina (OHP) este formată intracelular prin hidroxilarea post-

translaţională a prolinei şi constituie 12-14% din conţinutul total de aminoacizi de

colagen matur. Aproximativ 90% din OHP eliberat în timpul degradării colagenului osos

10

este în principal metabolizat în ficat. Ulterior, este eliminat în urină unde acesta poate fi

detectat fie ca o hidroxiprolină liberă sau ca o hidroxiprolină peptid-legată.

Hidroxilizin-glicozidele apar în timpul fazei posttranslationale a sintezei

colagenului şi pot apărea în două forme: glicozil-galactozil-hydroxilzină (GGHL) şi

galactozil-hydroxilzină (GHL). Ambele componente sunt puse în circulaţie în timpul

degradării colagenului şi pot fi măsurate în urină prin HPLC după derivarea

corespunzătoare. Avantajul intrinsec al hidroxilizinei asupra hidroxiprolinei este că

formele glicolizate nu sunt metabolizate şi nu sunt influenţate de componente dietetice.

Mai mult decât atât, GGHL este prezent în piele şi C1q, în timp ce GHL este mai specific

pentru os. Astfel, raportul de GGHL / GHL poate permite recunoaşterea specificității

ţesutului respectiv. Deşi hidroxilizinele sunt reprezentative ca markeri ai resorbţiei

osoase, dezavantajul lor major este în prezent lipsa unui format convenabil de

imunotestare.

Telopeptidele cross-linkate de colagen de tip I sunt derivate din anumite regiuni

ale moleculei de colagen de tip I, şi anume amino-terminal (NTP) şi carboxi-terminal

(CTP) telopeptide.

Sialoproteina osoasa (BSP) este o glicoproteină fosforilată cu o greutate aparentă

de 70-80 kDa, care reprezintă 5-10% din matricea non-colagenică din oase. Proteina a

fost demonstrată a fi un produs major sintetizat din osteoblastele active şi odontoblaste,

dar a fost de asemenea, găsită în liniile de celule osteoclast-like, precum şi în celulele

maligne. În consecinţă, BSP sau mRNA este detectat în principal în ţesuturi mineralizate,

cum ar fi oase, dentină şi la suprafața de calcificare a cartilajului. Starea intactă BSP

conţine o Arg-Gly-Asp (RGD), secvenţa recunoaşterii integrinei ce se leagă preferenţial

la lanţul a2 de colagen, contribuie la formarea de cristale de hidroxiapatită nucleată în

vitro, şi pare să sporească resorbţia osoasă mediată de osteoclaste. Proteina este, prin

urmare, considerată a juca un rol important în procesele de adeziune celulă-matrice şi în

organizarea supramoleculară a matricei extracelulare a tesuturilor mineralizate.

Fosfataza acidă tartrat-rezistenta (TRAP) aparţine familiei din care apar

fosfatazele acide, din care cel puţin cinci izoforme diferite sunt cunoscute. Aceste

izoforme sunt produse de diferite ţesuturi şi celule, cum ar fi prostata, osul, splina,

trombocitele, eritrocitele, şi macrofagele.

11

Toate fosfatazele acide sunt inhibate de L (+)-tartrat, cu excepţia bandei 5, care a

fost numită, prin urmare, fosfatază acidă tartrat-rezistentă (TRAP). Dintre acestea din

urmă, două subforme 5a şi 5b, sunt cunoscute, iar cercetările recente au arătat că TRAP-

5b este caracteristică osteoclastelor . Originea TRAP-5a este necunoscută, dar poate fi

exprimată prin macrofage. Cele două izoforme 5a şi 5b sunt diferite pentru că doar 5a

conţine acid sialic, nu şi 5b. Până în prezent, cele mai multe teste pentru măsurarea TRAP

în sânge au fost colorimetrice şi erau detectate ambele izoforme fără a se face distincţie

între benzile 5a şi 5b. Mai recent, imunotestele specifice pentru 5b TRAP au fost descrise

şi rezultatele clinice indică faptul că acest marker poate fi util pentru a evalua activitatea

osteoclastelor.

Catepsina K este un membru al familiei cistein- proteazelor care, spre deosebire

de alte catepsine, are capacitatea unică de a cliva ambele regiuni helicoidale şi

telopeptidice ale colagenului I. Studiile au arătat catepsina K fiind situată intracelular în

vezicule, granule şi vacuole în întreaga citoplasma a osteoclastelor şi că este secretată în

lacunele resorbţiei osoase pentru degradarea colagenului extracelular. Datorită faptului

că, catepsina-K este produsă şi secretată de osteoclaste în timpul resorbţiei osoase active,

catepsina K şi în special forma ei circulatorie, poate să fie un util și specific marker

biochimic al activităţii osteoclastice

Înainte de apariția densitometriei osoase, recunoaşterea osteoporozei cerea

prezenţa a cel puţin două fracturi de fragilitate. Astăzi evaluarea a devenit esenţialmente

preclinică. Pentru diagnosticare, osteoporoza este definită încă în termenii cantitativi ai

reducerii masei osoase şi ca atare, recunoaşterea sa rămâne în mare parte datorată

măsurării masei osoase prin parametrul său, care este DMO sau pe baza apariţiei cel puţin

a unei fracturi de fragilitate. Există diferenţe de abordare terapeutică între cele două

cazuri, în primul fiind posibil diagnosticul în fază precoce, în vreme ce în al doilea

identificarea bolii este un demers tardiv.

Măsurătorile densităţii osoase au un rol important în evaluarea clinică a

pacienţilor cu risc de osteoporoză şi în asigurarea utilizării adecvate a tratamentului

antifractură. Examenele DMO au trei roluri principale, şi anume: diagnosticarea tipurilor

de osteoporoză, evaluarea riscului pacienţilor în fracturi şi monitorizarea reacţiei la

12

tratament. Motivele alegerii pentru măsurarea șoldului şi coloanei vertebrale se bazează

pe faptul că șoldul este cel mai bun loc pentru estimarea riscului fracturii, coloana

vertebrală este cel mai bun loc pentru monitorizarea reacţiei la tratament şi se admite că

rezultatele BMD la nivelul şoldului şi coloanei vertebrale ar trebui sa fie interpretate cu

ajutorul WHO T-score. T-scorurile sunt calculate ca diferenţa dintre DMO masurată la un

pacient şi valoarea medie a DMO masurată la adulţii tineri sănătoşi, corespunzator

sexului şi grupului etnic, exprimând diferenţa în raport cu deviaţia standard (DS) la

populaţia tânără adultă.

Clasificarea actuală a osteoporozei se bazează exclusiv pe valorile scorului T

DXA în conformitate cu criteriile OMS, care au fost iniţial cele obţinute de la femei de

rasă caucaziană aflate după menopauză, prin scanarea antero-posterioară a coloanei ver-

tebrale sau/şi a şoldului. Acestea nu operează pentru rezultatele obţinute cu alte metode,

nici chiar cu DXA periferic (ex antebraţ, călcâi) sau utilizat pentru scanarea laterală a

coloanei vertebrale. Criteriile OMS pentru clasificarea OP au numeroase limite şi

principial sunt utile în evaluări la scară populaţională, dar mai puţin potrivite pentru sta-

bilirea diagnosticului şi decizia terapeutică într-un caz dat. Scorul T a făcut diagnosticul

de osteoporoză posibil înainte ca fracturile să apară, dar nu este totdeauna suficient.

CAPITOLUL III. ATITUDINI TERAPEUTICE DIFERENȚIATE ÎN OSTEOPOROZA TIROXINICĂ

Obiectivul tratamentului osteoporozei este prevenirea fracturilor. Pentru că

fractura este rezultatul final şi nedorit al unui șir întreg de evenimente, în această boală

complexă termenii de profilaxie şi tratament îşi pierd sensul fiind greu de definit bariera

între acești termeni.

Pentru pacienții cu osteoporoză tiroxinică, inițierea cât mai rapidă a tratamentului

anti-tireotoxicoză ramâne un standard pentru prevenirea osteoporozei.

13

Tratamentul curativ se adresează pacienţilor cu osteoporoză tiroxinică obiectivată

prin densitometrie şi cuantificată prin markerii biochimici ai turnover-ului osos.

Tratamentul tireotoxicozei se diferențiază în funcție de forma clinică a

tireotoxicozei.

În cazul tireotoxicozelor cu hiperfuncție tiroidiană tratamentul are drept scop

anularea producției excesive de hormoni tiroidieni și combaterea efectelor metabolice și

viscerale ale acestora.

Bagajul terapeutic de care dispunem pentru combaterea osteoporozei este extrem

de bogat şi de variat, suferind o continuă completare şi diversificare. Tratamentul

medicamentos, are drept obiectiv declarat prevenirea fracturilor sau scăderea ratei

acestora. Spre deosebire de alte boli, în care diagnosticul impune atitudinea terapeutică

imediată, în cazul osteoporozei nivelul de diagnostic nu coincide cu cel terapeutic şi

această idee este intens susținută. Această atitudine se bazează pe faptul că riscul de

fractură nu „aşteaptă" nivelul scorului T < -2,5 DS pentru a se concretiza.

Toate medicamentele utilizate pentru tratarea osteoporozei interferează

metabolismul (turnover-ul) osos. Clasificarea medicamentelor anti-osteoporotice

aparținând lui Riggs şi Parfitt (2005) distinge categoria substanţelor anti-catabolice, în

care sunt incluse aproape toate medicamentele actuale (şi toate anti-resorbtivele

tradiţionale) şi clasa anabolicelor, în rândul cărora sunt recunoscute numai teriparatidul şi

fluorurile. Mecanismul lor de acţiune în raport cu remodelarea osoasă şi prevenirea frac-

turilor este diferit.

14

PARTEA SPECIALĂ

Capitolul I. SCOPUL, OBIECTIVELE ŞI MOTIVAŢIA CERCETĂRII

SCOPUL LUCRĂRII este de a studia modificările metabolice şi hormonale în

osteoporoza tiroxinică, ce se instalează ca o consecinţă a tireotoxicozei.

OBIECTIVELE SPECIFICE pe care ne propunem să le realizăm prin această

cercetare sunt:

1. Studiul criteriilor clinice obiective și subiective ale pacientelor

luate în studiu;

2. Evaluarea densității minerale osoase la pacientele cu osteoporoză

tiroxinică indusă prin diferite forme clinice ( boala Graves Basedow, nodulul

tiroidian autonom, gușă multi-hetero-nodulară-toxică) ale tireotoxicozei;

3. Evaluarea metabolică și hormonală a pacientelor luate în studiu;

4. Evaluarea influenței masei grase absolute și a masei slabe absolute

asupra densității minerale osoase;

5. Studiul influenței schimbărilor compoziției corporale datorate

tireotoxicozei asupra masei osoase;

6. Evaluarea rezultatelor atitudinilor terapeutice diferențiate: anti-

tiroidiene de sinteză, radioterapie, tratament chirurgical în asociere cu medicația

antiosteoporotică asupra densității minerale osoasă.

Capitolul II.

MATERIAL ŞI METODĂ Cazurile luate în studiu au fost selectate prin ambulatoriul de specialitate

Endocrinologie şi internate în Clinica de Endocrinologie a Spitalului Clinic Judeţean de

Urgenţă din Craiova în perioada 2005 – 2010.

Cazuistica este reprezentată prin 64 paciente, din care:

15

- Un lot de 26 de paciente cu osteoporoză tiroxinică şi vârsta

cuprinsă între 40 şi 60 de ani.

- Un lot de 38 de paciente cu osteoporoză postmenopauzală şi

aflate în eutiroidism cu vârsta cuprinsă între 45 şi 65 de ani.

Pentru stabilirea diagnosticului etiologic au fost folosite criteriile clinice

(anamneză, examen obiectiv) şi paraclinice.

1. Investigaţiile hematologice şi biochimice uzuale au fost efectuate

la toţi pacienţii incluşi în studiu, în vederea elucidării diagnosticului.

2. Cercetarea metabolismului osos s-a efectuat prin:

Studiul markerilor biochimici ai turnover-ului osos:

- markerii formării osoase: osteocalcina, fosfataza alcalină serică;

- markerii resorbţiei osoase: telopeptidele C terminale ale

procolagenului tip I (CrossLaps) şi calciuria.

3. Investigaţiile hormonologice

a) Pentru cazurile cu osteoporoză tiroxinică:

- TSH, FT3, FT4, TRAb

- LH, FSH, PRL

- Estradiol, progesteron

b) Pentru cazurile cu osteoporoză postmenopauzală:

- LH, FSH

- Estradiol, progesteron

- TSH, FT4

16

4. Evaluarea densităţii minerale osoase în vederea depistării osteoporozei s-a

făcut prin absorbţiometrie duală cu raze X. Absorbţiometria duală cu raze X (DEXA) este

considerată cea mai sigură metodă care permite masurarea densităţii (masei) osoase, prin

intermediul căreia se determina riscul apariţiei osteoporozei. Metoda folosită este

noninvazivă, cantitatea de radiaţii folosită fiind foarte mică, iar pacientul nu simte nici un

disconfort în timpul testării. Pentru toate pacientele incluse în studiu noi am efectuat

determinarea 'WHOLE BODY' (WB). Spre diferenţă de metodele folosite anterior, DXA

are capacitatea de a măsura compoziţia organismului pe o regiune predefinită, precum

braţe, picioare sau bazin.

Schimbările în compoziţia corpului de-a lungul timpului pot oferi informaţii utile.

Abilitatea de a detecta schimbările este dată în bună măsură de tehnica folosită, spre

exemplu determinarea DXA a masei osoase are o eroare de precizie de doar 1-3%.

În prezent determinările DXA Whole Body tind să devină un potenţial nou

standard de referinţă pentru studiul masei osoase, masei grase şi masei slabe.

Capitolul III. REZULTATELE OBŢINUTE

Metabolismul calciului şi magneziului

Determinarea Ca şi Mg a fost efectuată la toate cele 64 de paciente şi rezultatele

au fost următoarele:

Calciu:

niveluri normale ale calcemiei (totale şi ionice) la:

- 21 de paciente cu osteoporoză tiroxinică

- 22 de paciente cu osteoporoză postmenopauzală

niveluri crescute ale calcemiei:

17

- 4 paciente cu osteoporoză tiroxinică

niveluri scăzute ale calcemiei:

- o pacientă cu osteoporoză tiroxinică

- 16 paciente cu osteoporoză postmenopauzală

Magneziu:

o niveluri normale ale magneziemiei:

- 20 de paciente cu osteoporoză tiroxinică

- 24 de paciente cu osteoporoză postmenopauzală

o niveluri scăzute ale magneziemiei:

- 6 paciente cu osteoporoză tiroxinică

- 14 paciente cu osteoporoză postmenopauzală

1

16

21 22

4

0

5

10

15

20

25

Num

ăr p

acie

nte

Scăzut Normal Crescut

Osteoporoză tiroxinică Osteoporoză postmenopauzală

Fig. 1a. Metabolismul calciului

18

6

14

20

24

0

5

10

15

20

25

Num

ăr p

acie

nte

Scăzut Normal

Osteoporoză tiroxinică Osteoporoză postmenopauzală

Fig. 1b. Metabolismul magneziului

Calcemia (totală şi ionică)

27%

67%

6%

Scăzut Normal Crescut

19

Magneziemie

31%

69%

Scăzut Normal

Fig 2. Reprezentarea procentuală Ca şi Mg

MARKERII BIOCHIMICI AI TURNOVER-ULUI OSOS

Dezvoltarea şi utilizarea în practica clinică a markerilor biochimici ai turnover-

ului osos reprezintă un progres major în evaluarea bolilor metabolice osoase. Avantajele

acestor markeri sunt: noninvazivi, disponibili pe scară largă, relativ ieftini şi furnizează

rapid (în interval de câteva luni) informaţii privitoare la eficacitatea terapeutică şi riscul

fracturar.

Osteocalcina serică a avut urmatoarele valori:

Pentru pacientele cu osteoporoză tiroxinică:

27,92 ± 19,47 ng/ml (o creştere de aproximativ 60% comparativ cu valorile normale premenopauză)

Pentru pacientele cu osteoporoză postmenopauzală:

17.29 ± 9,12ng/ml (apropiate de valorile normale postmenopauză 18,4±9,5ng/ml; variaţiile fiind corelate cu numărul de ani trecuţi de la instalarea menopauzei).

20

Valorile CrossLaps au fost cuprinse între:

În cazul pacientelor cu osteoporoză tiroxinică:

0,304 ± 0,887 ng/ml (cu aproximativ 80% mai mari decăt valorile

normale din premenopauză )

Pentru pacientele cu osteoporoză postmenopauzală:

0,277 ± 0,842 ng/ml (apropiate de valorile normale postmenopauză

0,251±0,761ng/ml);

DETERMINAREA DENSITĂŢII MINERALE OSOASE PRIN DEXA WHOLE

BODY

Osteoporoza tiroxinică

În cadrul determinării Whole Body am obţinut următoarele rezultate pe

segmente:

Scor T Arm (braţ):

16 paciente au prezentat osteoporoză (scor T< -2,5 D.S.)

6 paciente au prezentat osteopenie (scor T între -1 şi -2,5

D.S.)

4 paciente au prezentat DMO normală (scor T > -1 D.S.)

Scor T L spine (coloană lombară):

5 paciente au prezentat osteoporoză

14 paciente au prezentat osteopenie

7 paciente au prezentat DMO normală

21

Scor T pelvis:




Scor T leg:




Osteoporoza postmenopauzală

În cadrul determinării Whole Body la cele 38 de paciente cu osteoporoză

postmenopauzală am obţinut următoarele rezultate pe segmente:

Scor T Arm (braţ):




Scor T L spine (coloană lombară):




Scor T pelvis:


22



Scor T leg:



24

10

4

7

20

11

18

17

3

28

100

05

10152025303540

Num

ăr p

acie

nte

Scor T Arm Scor T Lspine

Scor Tpelvis

Scor T leg

Osteoporoză Osteopenie DMO normală

63%

26%

11%

18%

53%

29%

47%

45%

8%

74%

26%

0%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Scor T Arm Scor T Lspine

Scor T pelvis Scor T leg

Osteoporoză Osteopenie DMO normală

Fig. 3. Distribuţia pacientelor din lotul cu osteoporoză postclimacterică în funcţie de

scorul T la nivelul diferitelor segmente.

23

DETERMINAREA MASEI GRASE ŞI MASEI SLABE PRIN

DEXA WHOLE BODY

Schimbările importante ale compoziţiei corporale legate de vârstă au o influenţă

negativă asupra masei osoase.

Masa grasă şi masa slabă şi distribuţia lor în organism prezintă relaţii diferite cu

masa osoasă regională dependente de vârstă şi de sex. In funcţie de studii, masa grasă

este fie un factor indiferent, fie un factor protector la femeile postmenopauzale.

Am măsurat masa slabă şi masa grasă, atât valorile relative cât şi absolute la toate

pacientele luate în studiu, pentru a face corelaţii apoi cu valorile hormonilor tiroidieni cât

şi cu densitatea minerală osoasă corespunzătoare.

Pentru osteoporoza tiroxinică valorile au variat între:

- masa osoasă (exprimată în procente din greutatea corpului): 2,06-4,02 %;

- masa grasă (exprimată în procente din greutatea corpului): 30,56-66,47%;

- masa slabă (exprimată în procente din greutatea corpului): 30,78-66,47%.

Pentru osteoporoza postclimacterică valorile au variat între:

- masa osoasă (exprimată în procente din greutatea corpului): 2,05-4,16 %;

- masa grasă (exprimată în procente din greutatea corpului): 35,84-70,73%;

- masa slabă (exprimată în procente din greutatea corpului): 27,22- 57,83%.

24

Capitolul IV.

DISCUŢIA ŞI INTERPRETAREA

REZULTATELOR

Prin lucrarea de faţă, am studiat modificările metabolice şi hormonale din

osteoporoza tiroxinică, ce se instalează ca urmare a excesului de hormoni tiroidieni. O

altă temă abordată în această lucrare este relaţia pe care masa grasă, masa slabă şi

distribuţia lor în organism o prezintă cu masa osoasă regională; această temă a apărut în

contextul în care tireotoxicoza se caracterizează prin scădere ponderală, uneori marcată.

Studiul markerilor biochimici ai turnover-ului osos a relevat valori crescute atât

pentru osteocalcină cât şi pentru CrossLaps.

Este unanim admis că markerii biochimici ai turnover-ului osos pot furniza

informaţii asupra ratei cu care osul este format sau resorbit şi pot fi utile în diagnosticul

osteoporozei. În condiţii normale, resorbţia osoasă şi formarea osoasă sunt strâns legate

reciproc, astfel încât cantitatea de os îndepărtat este întotdeauna egală cu cantitatea de os

nou format. În schimb, creşterea somatică, îmbătrânirea, bolile metabolice ale oaselor,

stările de mobilitate sporite sau scăzute, intervenţiile terapeutice şi multe altele, sunt

caracterizate prin dezechilibre mai mult sau mai puţin pronunţate în turnover-ul osos.

Evaluarea biochimică a turnover-ului osos, pe baza rezultatelor obţinute de noi,

ne oferă informaţii utile asupra ratei cu care osul este format sau resorbit, fiind utilă în

diagnosticul osteoporozei.

Modificările markerilor osoşi nu sunt specifice pentru o anumită boală şi nici

pentru un anumit tip de os, cortical sau trabecular, ci evaluează turnover-ul osos global.

Cele două procese ale remodelării sunt cuplate, astfel modificările într-un sens ale

markerilor de resorbţie implică în general o modificare în acelaşi sens a celor de formare

osoasă şi invers.

25

Osteocalcina este o proteină sintetizată exclusiv de osteoblaste, odontoblaste şi

de condrocitele hipertrofice şi este considerată ca fiind un marker specific al funcţiei

osteoblastelor.

S-a arătat că nivelurile serice de osteocalcină imunoreactivă se corelează

bine cu rata de formare osoasă, aşa cum s-a evaluat prin histo-morfometrie.

Valorile normale ale osteocalcinei serice sunt:

. pentru femei în premenopauză: 17,9 ± 6,5ng/ml,

. pentru femei în post-menopauză: 28,4 ± 9,5ng/ml.

Valorile găsite de noi pentru pacientele cu osteoporoză tiroxinică au fost de 27,92

± 19,47 ng/ml (o creştere de aproximativ 60% comparativ cu valorile normale

premenopauză). Acest lucru arată o stimulare semnificativă a formării osoase de către

excesul de hormoni tiroidieni.

Pentru pacientele cu osteoporoză postmenopauzală valorile găsite au fost de 17.29

± 9,12ng/ml (apropiate de valorile normale postmenopauză 18,4±9,5ng/ml). Variaţiile

sunt corelate cu numărul de ani trecuţi de la instalarea menopauzei. În postmenopauză,

consecutiv deficitului estrogenic, creşte remodelarea osoasă. Acest fapt, binecunoscut

deja de mai mult timp, este reflectat şi în studiul nostru, valoarea medie pentru markerii

de resorbţie si formare osoasă fiind semnificativ mai mare față de premenopauză.

Valorile normale ale CrossLaps (Telopeptidele carboxi-terminale ale colagenului

de tip I şi interpretate ca markeri biochimici ai resorbţiei osoase) sunt:

. pentru femei în premenopauză: 0,31± 0,155ng/ml,

. pentru femei în post-menopauză: 0,506 ± 0,255ng/ml,

Valorile CrossLaps determinate de noi în cazul pacientelor cu osteoporoză

tiroxinică au fost cuprinse între 0,304 ± 0,887 ng/ml (cu aproximativ 80% mai mari decât

valorile normale din premenopauză )

Pentru pacientele cu osteoporoză postmenopauzală valorile au fost 0,277 ±

0,842 ng/ml (apropiate de valorile normale postmenopauză 0,251±0,761ng/ml).

26

Analizând rezultatele obţinute de noi pentru subiecţii cu osteoporoză tiroxinică

putem observa că excesul de hormoni tiroidieni duce la o accelerare atât a osteoformării

cât şi a resorbţiei osoase, cu un plus pentru resorţia osoasă.

În practica medicală, monitorizarea atât a osteoformării cât şi a resorbţiei prin

urmărirea markerilor lor biochimici poate fi folosită în urmărirea terapiei

antiosteoporotice. În timpul tratamentului apariţia unei eventuale decalări între crosslaps

şi osteocalcină (care de obicei au valorile corelate) indică o decuplare temporară între

osteoformare şi resorbţie. Există încă opinii pro şi contra vis-a-vis de utilitatea clinică a

markerilor turnover-ului osos în monitorizarea terapiei antiosteoporotice.

S-a demonstrat că scăderea precoce a markerilor turnover-ului osos este asociată

cu o creştere a DMO la 2-3 ani în cursul terapiei antiresorbtive şi că trebuie luată în

considerare variabilitatea răspunsului individual la tratament.

Valorile obţinute la dozarea TSH ne-au arătat ca în 50% din cazuri a fost foarte

supresat, fiind sub limita de detecţie a aparatului. În cazul lui FT4, 12% din paciente au

avut valori peste limita de calcul a aparatului, 46% în intervalul 23-30 pmol/L, 19% în

intervalul 30-40 pmol/L şi 23% cu valori foarte mari aparţinând intervalului 40-70

pmol/L. FT3 a avut valori mari (73%) şi foarte mari (27%). Valorile hormonilor

tiroidieni găsite mari fără excepţie la tot lotul, corelate cu valorile scăzute ale TSH-ului

au confirmat diagnosticul de tireotoxicoză pentru tot lotul de subiecţi cu osteoporoză

tiroxinică.

Având în vedere legătura deja demonstrată între tireotoxicoză, greutatea

corporală totală şi DMO, studiul nostru îşi doreşte să facă un pas înainte în precizarea

efectului potenţial diferit al excesului de hormoni tiroidieni asupra compartimentelor

osos, slab şi gras, în funcţie de regiunile osoase luate ca referinţă densitometrică.

Un alt scop al cercetării noastre prin studiul compoziţiei corporale este

identificarea unei eventuale acţiuni indirecte a hormonilor tiroidieni asupra densităţii

minerale osoase via pierderea în greutate suferită de hipertiroidieni, fiind ştiut şi

demonstrat că o greutate corporală mai mică are un efect negativ asupra masei osoase.

Pentru analiza multivariată am reţinut variabilele care au arătat o legătură

statistică cu DMO la analiza bivariată.

27

Pentru analiza multivariată s-a folosit regresia liniară, metoda stepwise, cu

cuantificarea contribuţiei fiecărei variabile clinice, exprimată prin coeficientul beta

nestandardizat, la explicarea DMO. Semnificaţia statistică a fost definită ca valoare a lui

p<0,05. Analiza statistică a fost efectuată cu ajutorul softului SPSS 16 for Windows.

Pentru analiza statistică bivariată a mărimilor continue s-a folosit coeficientul de

corelaţie al lui Pearson şi testul Student.

La măsurarea compoziţiei corporale, DEXA Whole Body furnizează în acelaşi

timp informaţii cu privire la cantitatea absolută şi relativă de ţesut gras sau slab şi la

proporţia acestora în diferite zone corporale. Pentru acest studiu am folosit şi valorile

corpului total, încercând să evaluăm importanţa relativă a cantităţii şi procentului de ţesut

în determinismul masei osoase în principalele regiuni osoase de interes.

Masa corporală slabă reprezintă masa non-adipoasă - muşchi şi ţesut conjunctiv -

din organism. Ea poate fi asimilată cu masa musculară, componenta predominantă a

ţesutului non-adipos.

Prima corelaţie am găsit-o între nivelul seric al FT4 şi greutatea subiecţilor cu

osteoporoză tiroxinică.

Sig (p) = 0,024 ne arată o corelaţie semnificativă (fiind atins primul prag de

semnificaţie de 0,05, p<0.05) iar r=-0,442 ne arată că este o corelare inversă, adică daca

FT4 creşte, atunci greutatea va scădea.

Explicaţia acestei corelări constă în efectele biologice exercitate de hormonii

tiroidieni care cresc consumul de oxigen şi metabolismul energetic al tuturor ţesuturilor şi

organelor, excepţie făcând doar creierul, splina, plămânii, gonadele şi retina. Astfel

metabolismul bazal poate creşte cu 60-100% peste valorile normale ori de câte ori

secreţia tiroidiană este în exces.

Acţiunea hipermetabolizantă exercitată asupra celor trei metabolisme de către

hormonii tiroidieni se manifestă nu numai prin creşterea metabolismului bazal şi a

temperaturii corporale, ci se însoţeşte şi de scădere în greutate.

A doua corelaţie a fost identificată avand drept cauză nivelul FT4 şi drept efect

scorul T la nivelul membrelor superioare. Sig (p) = 0.031 şi r= - 0,424, ne arată că există

28

o corelaţie inversă semnificativă (luând în considerare al 2-lea prag de semnificaţie, de

0,05).

Astfel există pe lotul nostru de 26 de paciente cu osteoporoză tiroxinică o

corelaţie semnificativă inversă între FT4 şi scorul T la nivelul membrelor superioare,

adică FT4 în exces duce la scăderea scor T la nivelul braţelor.

Ultima corelaţie semnificativă pentru FT4, a fost cu masa grasă dispusă la nivelul

pelvisului. P =0,038, r= -0,408, ne arată o corelaţie semnificativă negativă, adică dacă

FT4 creşte atunci masa grasă de la nivelul pelvisului scade.

Pentru FT3 nu am decelat corelaţii semnificative (cu p≤0,05) cu nici un

parametru.

TSH-ul s-a corelat pozitiv cu masa osoasă dar nu semnificativ, al 2-lea prag de

semnificaţie nefiind îndeplinit. Singura corelare semnificativă pentru TSH a fost cu masa

slabă dispusă pe membrele inferioare, o corelare pozitivă; r=0,415, p=0.035.

Alte corelaţii semnificative găsite au fost:

Scor T lombar cu scor T pelvis: corelaţie pozitivă

semnificativă (luând în considerare al 2-lea prag de semnificaţie, de

0,05): p=0.020 şi r=0,454

Scor T lombar cu scor T leg: corelaţie pozitivă

semnificativă (luând în considerare al 2-lea prag de semnificaţie, de

0,05): p=0,028, r=0,431.

Corelaţii pozitive dar nesemnificative am găsit pentru TSH cu scorul T coloană

lombară precum şi cu scorul T leg.

29

Capitolul V. CONCLUZII

1. Efectele biologice complexe ale hormonilor tiroidieni asupra osului, incomplet

elucidate, motivează abordarea studiului modificărilor masei osoase și a markerilor

metabolismului osos în osteoporoza tiroxinică, consecință a excesului hormonilor

tiroidieni;

2. În cazul tireotoxicozei, indiferent de forma clinică, tratamentul de primă intenție are

drept scop anularea producției excesive de hormoni tiroidieni, în vederea suprimării

efectelor metabolice și viscerale ale acestora;

3. În osteoporoza tiroxinică se înregistrează valori semnificativ crescute ale markerilor

biochimici ai turnover-ului osos;

4. Evaluarea markerilor biochimici în osteoporoza tiroxinică oferă informații utile

asupra procesului de remodelare osoasă precum și monitorizarea rezultatelor

terapiei antiosteoporotice.

5. La toate pacientele cu osteoporoză tiroxinică s-au evidențiat corelații invers

semnificative între nivelul seric al FT4 și greutatea corporală, precum și între

nivelui FT4 și valoarea scorului T la nivelul membrelor superioare;

6. Determinarea DEXA tip Whole Body s-a dovedit a fi utilă în explorarea relațiilor

dintre masa slabă și cea grasă, respectiv masa osoasă regională, dar și în evaluarea

modificărilor compoziției corporale în osteoporoza tiroxinică;

7. Soluția terapeutică în osteoporoza tiroxinică asociază, ca primă intenție,

antitiroidienele de sinteză cu medicația antiosteoporotică;

8. Se impune evaluarea periodică (anuală) a densității minerale osoase și a markerilor

biochimici ai turnover-ului osos la pacientele cu vârstă peste 40 ani, cu antecedente

patologice de hipertiroidism;

9. Determinarea Dexa Whole Body reprezintă o alternativă modernă în studierea

compoziției corporale (a compartimentelor tisulare slab, gras și a masei osoase) ce

tinde să devină noul standard de investigare a structurii corporale.

30

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

Chen Y, Young MA, 2010, Structure of a thyroid hormone receptor DNA-binding domain homodimer bound to an inverted palindrome DNA response element., Mol. Endocrinol. 2010 Aug; 24(8): 1650-64 Christian Meier, Markus J. Seibel, Marius E Kraenzlin, 2010, Biochemical Markers of Bone Turnover-Clinical Aspects, Osteoporosis Pathophysiology and Clinical Management, edited by Robert A. Adler, second edition, 131-156 Constantin Dumitrache, 2002, Endocrinologie Clinică, ediţia a II-a, 444-461; 355-365; 160-165; Frederick T. Murphy, Alan J. Kivitz, Earl E. Sands, Management of Postmenopausal Osteoporosis, JAOA • Vol 103 • No 6_suppl • October 2003 • 6-11 Glen M. Blake, 2010, The Clinical Role of Bone Density Scans in the Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, Osteoporosis Pathophysiology and Clinical Management, edited by Robert A. Adler, second edition, 77-96 GR Williams, 2002, Thyroid Hormone Actions on Bone and Growth, Society for Endocrinology Annual Meeting 2002, Endocrine Abstracts (2002) 4S5 Haulică I. , 2009, FIZIOLOGIE UMANA, ediţia a III-a, Editura Medicala Bucureşti, 674-680 J. H. Duncan Bassett, Patrick J. O’Shea, Srividya Sriskantharajah, Bénédicte Rabier, Alan Boyde, Peter G. T. Howell, Roy E. Weiss, Jean-Paul Roux, Luc Malaval, Phillipe Clement-Lacroix, Jacques Samarut, Olivier Chassande and Graham R. Williams, Thyroid Hormone Excess Rather Than Thyrotropin Deficiency Induces Osteoporosis in Hyperthyroidism, Molecular Endocrinology, doi:10.1210/me.2007-0033, Molecular Endocrinology 21 (5): 1095-1107 Kanis JA, Borgstrom F, De Laet C et al. Assessment of fracture risk, Osteoporos Int2005; 16: 581-589 Lukaski HC. Evaluadon of body composition: why and how? Mediterr J Nutr Metab (2009) 2:1-10 Makovey J, Naganathan V, Sambrook P. Gender differences in relationship between body composition components, their distribution and bone mineral density: a cross-sectional opposite sex twin study. Osteoporos Int (2005) 16:1495-1505 Murphy E, Glüer CC, Reid DM, Felsenberg D, Roux C, Eastell R, Williams GR, 2010, Thyroid function within the upper normal range is associated with reduced bone mineral density and an increased risk of nonvertebral fractures in healthy euthyroid postmenopausal women, J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jul;95(7):3173-81. Epub 2010 Apr 21 R. Mogulkoc, A. Kasim Baltaci, Esma Oztekin, A. Sivrikaya, Leyla Aydin, Effects of

hyperthyroidism induced by L-thyroxin administration on lipid peroxidation in various

rat tissues, Biology IssueVolume 57, Number 2 / June 2006 Pages157-163

31

Santiago Palacios , Rafael Sánchez-Borrego, José Luis Neyro, Francisco Quereda, Francisco Vázquez, Maite Pérez and Montserrat Pérez, Knowledge and compliance from patients with postmenopausal osteoporosis treatment, Menopause Int 2009;15:113-119 Viguet-Carrin S, Garnero P, Delmas PD (2006) The role of collagen in bone strenght.

Osteoporosis Int 17: 319 – 336.

Documents

studiul modificărilor masei osoase și ale markerilor metabolismului