Strategia terapeutică în oncologie

• Diagnosticul de malignitate

• Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă)

• Decizia terapeutică - secvenţializare

• Follow-up

Diagnosticul oncologic

• Clinic – anamneză

– examen obiectiv

– sindroame paraneoplazice

• Laborator – hemogramă

– biochimie

– markeri tumorali

– ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR)

– ex. citologic

– imunohistochimie

– diagnostic molecular – PCR, FISH

– analize citogenetice

– citometrie de flux – leucemii, limfoame

• Imagistică – Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

Diagnosticul clinic

Anamneza

Istoricul motivelor prezentării• fiecare cancer are semne specifice• durata, evoluţia şi severitatea simptomelor sugerează comportamentul biologic • întrebări deschise!

Antecedente personale (afecţiuni, intervenţii chirurgicale anterioare)• existenţa unui cancer în antecedente• leziuni precanceroase

Diagnosticul clinic

Anamneza

Antecedente heredo-colaterale• 5 – 10% din cancere sunt genetice

Condiţii de viaţă şi muncă• fumat (cantitate, durată)• alcool (cantitate, durată)• carcinogeni profesionali

Evaluarea sistemică • interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizărilor metastatice• medicul trebuie să cunoască modul de diseminare a bolii!

Diagnosticul clinic

Examenul obiectiv

Inspecţia• pacient afectat, neliniştit• caşexie• durere• paloare• icter• dispnee• distensie abdominală• limfadenopatie• limfedem

Diagnosticul clinic

Examenul obiectiv

Tumora primară – orice tumoră accesibilă la palpare va fi documentată cât mai exact în ce priveşte:• localizarea• mărimea• forma• consistenţa• mobilitatea• infiltrarea structurilor adiacente• infiltrarea pielii supraiacente• circumscrisă / infiltrativă?

Ganglionii regionali – documentarea în detaliu a fiecărui grup ganglionar afectat• modul de diseminare!

Metastazele la distanţă – documentarea în detaliu • simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice indiferent de originea tumorii primare • modul de diseminare!

Diagnosticul clinic

Examenul obiectiv

Laborator

Analize uzuale• hemogramă• teste funcţionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubină)• teste funcţionale renale (creatinină, uree, acid uric)• calcemie• examen de urină

Markeri tumorali• CA 125 - ovar• CA 15-3 - sân• CA 19-9 - pancreas• CA 72-4 - stomac• ACE - colorect, sân, pulmon etc.• PSA - prostată• -HCG - testicul• AFP - testicul, ficat• LDH - testicul, limfom•-microglobulina – mielom multiplu, limfom• calcitonina, tiroglobulina - tiroidă

Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)• se foloseşte o siringă cu ac uzuală• proba extrasă prin aspiraţie este distribuită pe lamă şi vizualizată la microscop• avantaje – rapiditate, comoditate pentru pacient şi medic• dezavantaje – arhitectura tisulară e compromisă, rezultatele negative - sigure?

Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)• un “pistol” cu ac gros• acul este gol pe interior şi are un vârf ascuţit şi tăios• se introduce şi se roteşte acul• cilindrul recoltat în interior este trimis la ex. HP• rezultate bune în cazul recoltărilor seriate• folosit frecvent în cancerul mamar şi de prostată

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia incizională• în cazul tumorilor mari, inoperabile

• Biopsia excizională• tumora suspectă este îndepărtată în întregime• frecvent utilizată în cazul tumorilor mamare, adenopatiilor

Investigaţii histopatologice

Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Endoscopia• bronhoscopia• gastroscopia• colonoscopia• cistoscopia

• Citologia• vaginală• din spută

Rezultatul histopatologic

• Macroscopic– Lista probelor prelevate– Localizarea tumorii– Dimensiunile tumorii– Invazia structurilor adiacente

• Microscopic

– Tipul de tumoră şi gradul de diferenţiere

– Radicalitatea intervenţiei

– Invazia structurilor adiacente

– Invazia vasculară, limfatică şi perineurală

– Ganglionii limfatici – număr, efracţia capsulei

• Concluzii

– Diagnostic

– Stadializare patologică

Tehnici speciale

• Imunohistochimie– marcarea antigenelor specifice de suprafaţă celulară– permite identificarea ţesutului de origine – de ajutor în diagnostic, prognostic, decizia terapeutică

• ER, PR, Her2 – în neoplasmul mamar• CD117 – în GIST• CD3, CD20, CD45 – în limfoame• S100 – în melanomul malign• EGFR – în cancerul colorectal

• FISH– detectarea anomaliilor cromozomiale– aplicaţii – supraexpresia Her2 în neoplasmul mamar

• Analize citogenetice– în special în hemopatiile maligne– anomaliile cromozomiale prezintă informaţii prognostice şi terapeutice

Investigaţii imagistice

• Radiografie• toracică • osoasă• mamografie

• Ecografie• mamară• abdominală• pelvină

• Tomografie computerizată (CT)

• Rezonanţă magnetică nucleară (RMN)• superioară CT pentru structuri vasculare, structuri pelvine, cap şi gât• investigaţie de elecţie în sarcoame

Lung mass, CT scan

Investigaţii radionucleare

• Scintigrafia osoasă• metastazele osoase captează tecneţiu

• Scintigrafia tiroidiană• în cancere tiroidiene cu captare de iod

• Scintigrafia MIBG• în feocromocitom

• Scintigrafia cu octreotid• în tumori carcinoide

•Tomografia cu emisie de pozitroni (PET)• se utilizează fluorodeoxiglucoză (FDG)• detectează zone de metabolism aerob crescut tipice pentru afecţiunile maligne

• PET/CT• combină ambele investigaţii în acelaşi timp• combină informaţia spaţială de pe CT cu informaţia funcţională de la PET

Imaginea CT (stânga) arată o tumoră în plămânul dr. Imaginea combinată PET/CT (dreapta) relevă activitatea

metabolică a tumorii dar şi localizarea ei precisă. Imaginea fuzionată ajută la

stabilirea diagnosticului şi extensiei bolii şi la planificarea tratamentului.

Stadializare,

grading

şi status de performanţă

Stadializare

Evaluază extensia bolii la momentul diagnosticului, în special prin utilizarea sistemului TNM.

T – tumora creşte prin invazie directă• în organele cavitare – tumora invadează progresiv peretele dinspre interior• în organele parenchimatoase – tumora creşte progresiv şi apoi invadează structurile învecinate

N – diseminarea limfatică în ganglionii locoregionali• numărul ganglionilor invadaţi,poziţia lanţului ganglionar faţă de punctul de plecare• extensia extracapsulară• bloc ganglionar?

M – diseminarea vasculară la distanţă• metastaze prezente / absente

Pacienţii sunt apoi alocaţi pe stadii, numerotate convenţional de la I la IV.

StadializareExemplu

cancerul colorectal

Tx: nu poate fi descris, informaţie incompletă Tis: numai mucoasa (carcinom in situ) T1: extensie în submucoasăT2: extensie în muscularăT3: extensie în subseroasăT4: extensie în ţesuturile sau organele învecinate

Nx: nu poate fi descris, informaţie incompletă  N0: nu este constatată invazia ganglionarăN1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadaţi N2: >4 ganglioni locoregionali invadaţi

Mx: nu poate fi descris, informaţie incompletă  M0: nu este constatată diseminare la distanţă M1: diseminarea este prezentă

Stadiul 0 Tis, N0, M0Stadiul I T1, N0, M0 sau T2, N0, M0Stadiul IIA T3, N0, M0Stadiul IIB T4, N0, M0Stadiul IIIA T1, N1, M0 sau T2, N1, M0Stadiul IIIB T3, N1, M0 sau T4, N1, M0Stadiul IIIC orice T, N2, M0Stadiul IV orice T, orice N, M1

Stadializare

Stadializare clinică• stadializarea este efectuată clinic• se utilizează prefixul “c”, ex.: cT3N1M0

Stadializare patologică• stadializarea este efectuată în urma examenului histopatologic• se utilizează prefixul “p”, ex.: pT2N0M0

Stadiul iniţial nu se modifică în decursul evoluţiei bolii.

Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se utilizează prefixul “y”. Ex.: iniţial cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0

Dacă există dubii între 2 categorii T, N sau M, se alocă categoria mai mică.

Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx.

Grading tumoral

Clasificarea tumorilor după gradul de diferenţiere tisulară

► cancere bine diferenţiate

► moderat diferenţiate

► slab diferenţiate

Ex. - Cancerul mamar

► frecvenţa mitozelor (scor 1 – 3)

► formarea tubulilor (scor 1 – 3)

► pleiomorfismul nuclear (scor 1 – 3)

G1 (scor 3 – 5)

G2 (scor 6 – 7)

G3 (scor 8 – 9)

Status de performanţă

ECOG

0 Asimptomatic

1Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de muncă uşoară

2Incapabil de muncă fizică, se autoîntreţine, activ peste 50% din timp

3Doar autoîntreţinere limitată, stă în pat peste 50% din timp

4Nu se autoîntreţine, total imobilizat la pat

5Mort

Status de performanţă

Karnovsky

100% Asimptomatic

90 % Capabil de activitate normală; simptome minore

80% Activitate normală cu efort; simptome moderate

70% Se autoîntreţine; nu poate efectua muncă activă

60% Necesită asistenţă ocazional dar în general se autoîntreţine

50% Necesită asistenţă considerabilă şi îngrijiri medicale frecvente

40% Invalid, necesită îngrijiri şi asistenţă specială

30% Invaliditate severă; spitalizare indicată; moartea nu e iminentă

20% Foarte bolnav; spitalizare necesară; necesită tratament suportiv

10% Muribund; evoluţie rapid progresivă

0 Mort

• Grup heterogen de afecţiuni

• Cauze independente de:

• Invazie/metastazare

• Infecţie

• Ischemie

• Deficite metabolice/nutriţionale

• Tratamentul oncologic

Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

Mecanism

Celula malignă Organ la distanţă

CitokineHormoniAntigene

Simptome specifice

• Generale• Endocrine• Neurologice• Cutanate• Hematologice• Hepatice• Renale

Sindroame paraneoplazice

Un anumit cancer poate avea manifestări paraneoplazice extrem de diverse

Cancer renal

anemie

disfuncţie hepatică

sindrom Stauffer

febră

hipercalcemie

eritrocitoză

trombocitoză

amiloidoză

polimialgie reumaticăcaşexie

hipertensiune sindrom Cushing

afecţiuni neurologice

vasculopatie

coagulopatie

rash

Simptome generale

• Febra– hipotalamusul este termostatul organismului– dereglarea termostatului permite creşterea temperaturii corpului– citokine pirogenice produse de tumoră (IL-1, TNF alfa…)– cel mai adesea în leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom– febra apare de obicei ca rezultat al infecţiei sau necrozei tisulare, de aceea

trebuie eliminate aceste cauze în decursul diagnosticului

• Pierderea ponderală– caşexia neoplazică este un sindrom evident

• Astenia

Hipercalcemia malignă

Nu întotdeauna paraneoplazică, de exemplu …

• hipercalcemia prin osteoliză locală - NU este paraneoplazică• invazia osoasă – NU este paraneoplazică

Când este paraneoplazică?

• Secreţia de factori care mediază resorbţia osoasă• prostaglandine: PGE1, PGE2• factori de activare osteoclastică

• Secreţia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)• parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)• calcitriol• factori de creştere secretaţi de tumoră

Hipercalcemia paraneoplazică

Semne clinice: greţuri/vărsături, constipaţie, hipertensiune, obnubilare, comă, moarte

Diagnostic:• confirmarea hipercalcemiei• monitorizarea azotemiei şi variaţiilor fosfatemiei• căutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)

Tratament:• adesea o urgenţă medicală, în special când:

• calciul seric >18 mg/dL şi / sau• azotemie

• identificarea şi tratarea cauzei!• manevre de eliminare a calciului şi inhibiţie a resorbţiei osoase

• hidratare IV ‐ NaCl 0.9% IV• furosemidul inhibă resorbţia calciului la nivelul ansei Henle• bifosfonaţi (ex. pamidronat)

Apare în fibrosarcoame, carcinom hepatocelular

Mecanismele de apariţie a hipoglicemiei:

• secreţie de substanţe insulin-like• consum exagerat de glucoză de către tumoră• gluconeogeneză sau glicogenoliză ineficace • consum periferic crescut de glucoză

Semne clinice: slăbiciune, dezorientare, colaps, comă

Tratament:• identificarea şi tratarea cauzei!• alimentaţie frecventă, în cantităţi mici• prednison, 5% dextroză, streptozotocin, diazoxid, somatostatin

Hipoglicemia

Producţia ectopică de hormoni de către tumorile non-endocrine

Producţia ectopică de ADH • produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici• sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH):

• osmolaritate plasmatică redusă, osmolaritate urinară inadecvat de mare• hiponatremie, efect de diluţie cu uree şi creatinină plasmatică reduse

Hiperparatiroidismul• produs în special de cancerul renal şi cel bronhopulmonar scuamocelular• producţie ectopică de PTH• producţie de substanţe PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)

Producţia ectopică de hormoni de către tumorile non-endocrine

Sindromul de ACTH ectopic

• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic şi timic• exces de ACTH exces de cortizol sindrom Cushing

• supraproducţie de cortizol• emaciere musculară• hipokaliemie cu alcaloză metabolică• facies “lunar” şi striuri abdominale

• Cunoscută şi sub numele de osteoartropatie hipertrofică pulmonară datorită asocierii frecvente cu variate malignităţi şi afecţiuni pulmonare / pleurale

• Bombarea izolată apare şi în boala pulmonară cronică obstructivă şi boala cardiacă cianotică congenitală

Osteoartropatia hipertrofică

• o paletă largă de afecţiuni cutanate• mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bănuit

• factori de creştere• citokine• hormoni

• pot apărea înaintea, în cursul sau după debutul clinic al afecţiunii neoplazice

Acanthosis nigricansSemnul Leser-Trelat

Hipertricoza lanuginosa acquisitaSindromul Sweet

VasculitaPruritul

Ihtioza dobândităErythema gyratum repens

Sindroame dermatologice paraneoplazice

• plăci hiperpigmentate catifelate în regiunea axilară, inghinală, gât • ↑ producţia de factori de creştere → hiperkeratoză• apare de obicei în cursul, dar uneori înaintea sau după debutul clinic al cancerului• asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)

Acanthosis nigricans

• debut brusc cu keratoză seboreică multiplă pruriginoasă • datorat producţiei tumorale de citokine / factori de creştere• asociat cu

• adenocarcinoame• afecţiuni limfoproliferative

• nu este necesar tratament specific

Semnul Leser-Trelat

• apariţia bruscă a unei pilozităţi fine, necolorate• debutează facial dar poate avansa în jos• cancere asociate: sân, colorect, pulmon• majoritatea cazurilor apar după diagnosticul de malignitate• frecvenţă crescută în cazul bolii progresive• tratament: îndepărtarea părului dacă e necesar

Hipertricoza lanuginosa acquisita

• “dermatoza acută febrilă neutrofilic㔕 mecanism: depozitarea de neutrofile în derm• papule/noduli/placarde eritematoase, moi• afectează frecvent: faţa, gâtul, membrele superioare• febră, neutrofilie, stare generală alterată• mai frecvent în cursul LMA• tratament: steroizi administraţi sistemic

Sindromul Sweet

• antigene / complexe imune tumorale depozitate în tegument• majoritatea cazurilor de vasculită nu sunt paraneoplazice• purpură palpabilă• cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne• tratament: colchicină, dapsonă, imunosupresoare

Vasculita

• cancere asociate:• limfom Hodgkin (până la 30% din pacienţi)• alte hemopatii maligne • cancer colorectal, de prostată

• măsuri generale: emoliente, antipiretice• tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocaină

Pruritul paraneoplazic

• piele aspră, uscată cu scuame proeminente pe trunchi, braţe, palme, plante• cancere asociate:

• limfom Hodgkin(70-80%)• limfom non-Hodgkin• tumori solide (ocazional)

• tratament• hidratare: acid lactic/glicolic, băi prelungite• lubrefiere: creme lubrefiante• keratoliză: acid salicilic, uree, acid lactic

Ihtioza dobândită

Sindroame neurologice paraneoplazice“Clasice”

Un grup de afecţiuni care, odată apărut, sugerează clar existenţa unui cancer

• Sindromul miastenic Lambert-Eaton

• Opsoclonus/mioclonus infantil

• Degenerescenţa cerebelară subacută

• Encefalomielita

• Neuropatia motorie subacută

• Neuropatia senzorială

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer

Anticorpi cros-reactanţi cu un antigen comun tumoral / sistem nervos

Afectarea persistă chiar şi după îndepărtarea tumorii cauzatoare

Sindroame neurologice paraneoplazice“Non-clasice”

• un al doilea grup de sindroame clinice, “uneori” asociate cu cancerul

• mult mai adesea apar în absenţa unei neoplazii

– Polimiozita

– Scleroza laterală amiotrofică

– Polineuropatia senzorimotorie

• căutarea intensivă a unei neoplazii nu este în general justificată

Sindroame hematologice paraneoplazice

• Anemia

– cauzată de multiple cancere

– citokine produse de tumoră induc reducerea secreţiei de eritropoetină

– răspunde la tratament substitutiv cu eritropoetină

• Trombocitopenia

– tratament: transfuzii cu sânge integral sau masă trombocitară

• Coagulopatii

– evaluarea numărului şi funcţionalităţii plachetare

– evaluarea integrităţii vasculare

– evaluarea cascadei coagulării şi fibrinolizei

– tratament: transfuzii cu plasmă proaspătă, sânge integral, crioprecipitat

Markeri Tumorali

Ce sunt markerii tumorali？

• substanţe biologice • eliberate de celulele maligne / produse de gazdă ca

răspuns la tumoră• prezente în

– tumora solidă– celulele tumorale circulante în sângele periferic– ganglionii limfatici– măduva osoasă– lichide ale organismului (ser, urină, scaun, ascită)

Aplicaţii potenţiale ale markerilor tumorali

• screening populaţional

• diagnostic• stabilirea prognosticului • stadializare• evaluare postoperatorie: radicalitatea intervenţiei

• monitorizarea răspunsului la tratament

• supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor

• ţintă pentru intervenţii terapeutice

Consideraţii statistice

• sensibilitate: cancer (+), test anormal

• specificitate: cancer (-), test normal

• valoarea predictivă pozitivă: test anormal, cancer (+)

• valoarea predictivă negativă: test normal, cancer (-)

• proteine tumorale specifice

• proteine nespecifice sau markeri asociaţi celulei maligne

• proteine celulare supraexprimate de celula malignă

Tipuri de markeri tumorali

Proteine tumorale specifice

• exprimate numai de celulele tumorale• exemplu:

– cromozomul Philadelphia în LMC, o translocaţie t(9;22) (q34;q11) bcr/abl

– t(8;21) leucemia non-limfocitară acută– t(15;17) LPA

(hemopatii maligne)

Proteine nespecifice sau markeri asociaţi celulei maligne

Proteine oncofetale – exprimate de celule care îşi pierd gradul de diferenţiere şi îşi însuşesc caracteristici embrionare – α-FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian – ACE: numeroase tumori digestive

Proteine celulare supraexprimate în celulele maligne

• proteine exprimate în mod normal de celulele unui ţesut dar supraexprimate de celulele deviate malign

• PSA → cancerul de prostată

ACE

• glicoproteină complexă exprimată pe membrana plasmatică a celulelor tumorale de unde se poate elibera în sânge

• creşte în special în cancerul de colon, dar şi în cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar şi ovarian

• creşte şi în ciroză, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare cronice, pancreatită, 19% din fumători, 3% din populaţia sănătoasă

• NU este un markeri suficient de specific pentru screening

• monitorizarea recurenţelor

• monitorizarea tratamentului

CA-125

• 80% din cancerele ovariene

• creşte în cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de colon, menstruaţie, sarcină, endometrioză şi alte afecţiuni ginecologice

• util în monitorizarea recurenţelor şi tratamentului cancerului ovarian

• NU e util în screening-ul de masă

• screening-ul persoanelor cu risc crescut (purtătoare de BRCA 1-2)

CA 19-9

• 21-42% crescut în cancer gastric• 20-40% crescut în cancer de colon• 71-93% crescut în cancer pancreatic

• util pentru a diferenţia o formaţiune malignă de una benignă

PSA

• Prostate Specific Antigen: glicoproteină• ideal ca marker tumoral, specificitate tisulară mare• sensibilitate mare pentru cancerul de prostată, creşte şi în

hipertrofia benignă de prostată şi prostatită

Util pentru:• diagnosticul de cancer de prostată• factor de prognostic • monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament• screening-ul cancerului de prostată (+ tuşeu rectal)

AFP

• proteină fetală serică normal sintetizată în ficat, sac yolk, tract digestiv

• Cancer hepatic– diagnostic (>500)– screening-ul populaţiei cu risc crescut

• Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal)– diagnostic – monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament– marker prognostic (>100.000 – risc crescut)

• mai rar crescută în: cancer pancreaticcancer gastriccancer de coloncancer bronhopulmonar