41
Farmaceutska regulativa u kontroli lekova PRAKTIČNA NASTAVA

Stabilnost regulativa

Embed Size (px)

DESCRIPTION

school

Citation preview

  • Farmaceutska regulativa u kontroli lekovaPRAKTINA NASTAVA

  • Stabilnost se definie kao stepen u kome, tokom uvanja i upotrebe, farmaceutski oblik u navedenim granicama zadrava iste osobine koje je posedovao u vreme izrade. Stabilnost farmaceutskih oblika ukazuje na otpornost prema razliitim hemijskim, fizikim i mikrobiolokim agensima koji bi mogli dovesti do promene njegovih osobina za vreme transporta, uvanja i upotrebe.

    STABILNOST AKTIVNE FARMACEUTSKE SUPSTANCE I GOTOVOG PROIZVODAPostoje etiri tipa stabilnosti:

    Hemijska stabilnostFizika stabilnostMikrobioloka stabilnostTerapijska stabilnost

  • Spoljanji faktori: temperatura, vlaga, kiseonik, mikroorganizmi, katalizatori, ambalaa, nain i uslovi uvanja.

    Unutranji faktori: osobine aktivnih i pomonih supstanci (npr. rastvorljivost, fotosenzibilnost, pH vrednost, veliina estica, itd), stabilnost same aktivne supstance, istoa supstance, farmaceutski oblik, kao i karakteristike tehnolokih procesa primenjenih za proizvodnju.Faktori koji utiu na promene u farmaceutskom proizvoduStabilnost aktivne supstance je znaajna jer:

    ima uticaja na dizajn gotovog lekaima uticaja na rok upotrebe gotovog leka

    !Moe biti poboljana formulacijom i pakovanjem leka.

  • Hemijska degradacija farmaceutski aktivne supstanceHemijska degradacija farmaceutski aktivne supstance moe nastati usled:

    HIDROLIZE

    OKSIDACIJE

    IZOMERIZACIJE

    FOTOHEMIJSKE DEGRADACIJE

    POLIMERIZACIJE

    Oksidacija

    Kiseline/Baze

    Vlanost

    Temperatura

    Fotostabilnost

  • HIDROLIZA

    Hidrolitikoj degradaciji podleu:

  • HIDROLIZAIMIDIimidi podleu hidrolizi u kiseloj i baznoj sredini!!!Samo deo leka koji je u rastvoru moe podlei hidrolizi!!!

    Hidroliza moe biti:hidrogen katalizovanakatalizovana hidroksilnim jonimakatalizovana kiselim ili baznim sredstvima koja su sastavni deo puferaHidroliza se pospeuje na povienoj temperaturi!

  • HIDROLIZALAKTAMI I AMIDIpodleu hidrolizi u kiseloj i baznoj sredini!!!stabilniji od laktona i estaraKod laktama stepen nestabilnosti se poveava smanjenjem veliine laktamskog prstena usled poveanja ugaonog napona (>>)!LAKTONI I ESTRIizuzetno nestabilni i u kiseloj i u baznoj sredini!!!bazna hidroliza je bra i praena je snanim napadom OH nukleofila!kod laktona stepen nestabilnosti se poveava smanjenjem veliine laktonskog prstena usled poveanja ugaonog napona (>>).

  • Fenobarbital

  • -laktamski antibiotici

  • Testolakton-testolinska kiselina

  • Acetilsalicilna kiselina

  • Acetaminofen

  • Kontrolisanje hidrolitike degradacije lekova u rastvoruOptimizacija formulacijePodesiti onu pH vrednost formulacije pri kojoj je farmaceutski aktivna supstanca najstabilnijaPromena dielektrine konstante dodatkom nevodenih rastvaraa (propilen-glikol, alkohol, glicerin) moe znatno usporiti proces hidrolizeSmanjenjem rastvorljivosti farmaceutski aktivne supstanceDodavanjem sastojaka koji sa lekom grade kompleks

    Modifikacija hemijske strukture lekaPreporuuje se reakcija supstitucije za one lekove kojima se terapijska aktivnost nee promeniti ovim postupkom (npr. lidokain).

  • ProkainProkain je jako nestabilan i lako hidrolizuje: u kiseloj sredini u baznoj sredini ipri povienoj temperaturi.

  • LidokainLidokain ne hidrolizuje lako: pri povienoj temperaturi i u baznoj sredini. Poveana stabilnost amido grupe je rezultat sternog ometanja dve metil grupe u orto poloaju. Hidroliza se ipak deava u kiseloj sredini jer sterno ometanje ne utie na mali proton.

  • MeksiletinStruktura stabilna u kiseloj, baznoj sredini i na povienoj temperaturi!!!

  • OKSIDACIJAProces oksidacije podrazumeva eliminaciju jednog elektropozitivnog atoma, radikala ili elektrona, ili adiciju elektronegativnog atoma ili radikala.

    Oksidativna degradacija moe biti:autooksidacija nekatalizovana, spora, pod uticajem molekularnog kiseonikalanana reakcija brza, inicirana slobodnim radikalima, sastoji se od 3 reakcije: inicijalne, intermedijerne i zavrne.

  • Inicijalna reakcija moe biti zapoeta od strane slobodnih radikala nastalih iz organskih sastojaka pod uticajem svetlosti, temperature ili prelaznih metala prisutnih u gotovo svakom puferu.

    Intermedijerna reakcija podrazumeva reakciju molekularnog kiseonika sa slobodnim radikalom uz formiranje peroksidnog radikala, koji uklanja vodonikov atom iz molekula organskog sastojka da bi formirao hidrogen peroksid istovremeno stvarajui novi slobodni radikal.

    Zavrna reakcija slobodni radikali se eliminiu od strane inhibitoraili reakcijom bonih lanaca.

    Uegao miris masti i ulja potie od aldehida, ketona ili masnih kiselina kratkog lanca koji su produkti raspadanja hidrogen peroksida.

    Peroksidi ROOR i hidrogen peroksid ROOH su foto labilni i razlau se do HO i/ili RO radikala koji su jaka oksidaciona sredstva.

  • OKSIDACIJAOksidativnoj degradaciji podleu:

  • OKSIDACIJAAMINI primarni, sekundarni, tercijarnialifatini, aromatini

    Dugorone studije stabilnosti pokazale su da: se tercijarni amini oksiduju do N-oksida,se primarni i sekundarni amini oksiduju do hidroksilamina, mada ova reakcija nije uobiajen put degradacije za vrste farmaceutske oblike.

    ALKENIzapaen veliki broj oksidacionih proizvoda tokom dugoronih i stress studija stabilnosti!!!epoksidacija, a zatim stvaranje dihidroksi proizvoda potpomognuto je prisustvom hidrogen peroksida i formijatne kiseline, uobiajenih neistoa ekscipijenasa koji ulaze u sastav farmaceutskih oblika!

  • Raloksifen

  • Alkeni i Simvastatin

  • OKSIDACIJAETRIosetljivi na oksidacijuporces oksidacije podrazumeva uklanjanje vodonika iz C-H veze u poloaju (u odnosu na etarsku grupu) i stvaranje radikala, koji se dalje razlae do -hidroperoksida i potom do aldehida, ketona, alkohola i karboksilnih kiselina.TIOETRI (SEKUNDARNI TIOLI)osetljivi na oksidacijuoksiduju se do sulfoksida i sulfonaTIOLIpodloni su oksidaciji pod uticajem molekulskog kiseonika, vodonik peroksida (oksidacija katalizovana slobodnim radikalima). Mogua je i autooksidacija koja se u veem stepenu deava nakon deprotonacije tiola do tiolnog anjona.tioli se uobiajeno oksidiu do disulfida, a u baznoj sredini mogua je i dalja oksidacija do sulfenske, sulfinske i sulfatne kiseline.

  • Ekonazol-nitratema oksidacije etara

  • Flufenazin-enantatema oksidacije tioetaraDegradacija flufenazina

  • Kaptoprilema oksidacije tiolaKaptopril

  • EpinefrinKateholamini se lako oksidiu pod uticajem molekularnog kiseonika do o-hinona.

  • Kontrolisanje procesa oksidacije u toku proizvodnjeStabilizacija na oksidacijuKiseonik u farmaceutskim kontejnerima treba zameniti azotom ili ugljendioksidom,Treba izbei kontakt farmaceutski aktivne supstance sa jonima metala kao to su Fe, Co ili Ni, jer katalizuju oksidaciju,Farmaceutski aktivne supstance ili oblike uvati na snienim temperaturama. Dodavanje antioksidanasaKako je veoma teko ukloniti sav kiseonik iz kontejnera, koji i u tragovima moe zapoeti proces oksidacije, poeljno je dodavanje antioksidansa.

  • Kontrolisanje procesa oksidacije u toku proizvodnje Antioksidansi su supstance koje se dodaju u niskim koncentracijama spreavaju ili odlau razvoj lanane reakcije. One same interaguju sa slobodnim radikalom i formiraju slobodni radikal antioksidansa koji nije dovoljno reaktivan da obezbedi razvoj lanane reakicije i zautavlja dalju oksidaciju.

    Najee korieni antioksidansi su:Natrijum-bisulfitVitamin CPropil-galatAskorbil-palmitatButilovani hidroksitoluen...

  • IZOMERIZACIJADefinicija: Izomerizacija je proces prelaska jednog optikog ili geometrijskog izomera u drugi!

    Kako razliiti izomeri jedne supstance esto poseduju razliitu aktivnost,izomerizacija moe biti shvaena kao vid degradacije koji rezultira ozbiljnim gubitkom terapijske aktivnosti.

    Primeri:adrenalin racemizacijatetraciklin epimerizacija estri cefalosporina bazno katalizovana izomerizacijavitami A cis/trans izomerizacija

  • Tetraciklin U uslovima kisele sredine tetraciklin podlee epimerizaciji na poloaju 4 dajui ekvimolarnu smeu tetraciklina i njegovog epimera, 4-epitetraciklina. Nastali 4-epitetraciklin je toksian i njegov sadraj u lekovitim preparatima ne sme biti vei od 3 %.

    Epimerizacija je pH zavisna (pri pH 3,2 dostie maksimum), Katalizovana je fosfatnim i citratnim jonima.

  • Vitamin AVitamin A (all-trans) se oksiduje dodo aldehida i onda podlee izomerizacijido 11-cis-retinala, koji ima smanjenuaktivnost u poreenju sa all-transoblikom.

  • FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJADefinicija: Fotohemijska degradacija podrazumeva razlaganje farmaceutski aktivne supstance pod uticajem svetlosti.

    Rezultat ove vrste degradacije moe biti gubitak aktivnosti, esto udruen sa promenama u fizikom izgledu, kao to je obezbojenje ili formiranje precipitata.

  • FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJAFotohemijska degradacija se moe dogoditi za vreme uvanja ili upotrebe preparata. Za vreme upotrebe, suneva svetlost moe da penetrira dovoljno duboko kroz kou da izazove fotohemijsku degradaciju leka koji cirkulie kroz povrinske kapilare.

    Primarna fotohemijska degradacija se deava kada je talasna duina upadne svetlosti u opsegu talasne duine apsorpcije lekovite supstance, tako da molekul lako apsorbuje zraenje i razlae se.

    Takoe, fotohemijska degradacija moe nastati i kao posledica zraenja pomonih supstanci u formulaciji (fotosenziteri) koji apsorbovanu energiju prebacuju na lekovitu supstancu, prouzrokujui njeno raspadanje. Zato je pri razmatranju fotostabilnosti neophodno uzeti u obzir konanu formulaciju pre nego samu aktivnu supstancu.

  • Funkcionalne grupe koje sa sobom nose fotoreaktivnost:

    karbonilna (ketoprofen)alkenska (tiotiksen)aril-halogenidi (amjodaron)aromatina nitro (nifedipin)...Mehanizam fotodegradacije vrlo komplikovan i razjanjen je u samo nekoliko sluajeva!!!Stepen degradacije zavisi od:koliine svetlosti koju je sistem apsorbovaoefikasnost samog fotohemijskog procesa.

  • Stabilizacija na fotohemijsku degradacijuFarmaceutski aktivne suspstance osetljive na fotohemijsku degradaciju mogu:

    biti uvane u mraku

    pakovati se u kontejnere od obojenog stakla amber staklo odbija svetlost talasnih duina od 480 nm i prua znatnu zatitu sastojaka osetljivih na UV svetlost.

    se oblagati tablete polimernim filmom sa UV apsorbensom.

  • KetoprofenReakcija fotodegradacije ketoprofena sastoji se iz:reakcije (1) gde dolazi do dekarboksilacije ketoprofenareakcije (2), gde dolazi do redukcije proizvoda reakcije (1)reakcije (3), gde dolazi do dimerizacije ketoprofena

  • POLIMERIZACIJADefinicija: Polimerizacija je proces u kome dve ili vie istih molekula grade kompleksan molekul.

    Primer: Ampicilin-natrijum

    U toku uvanja koncentrovanih vodenih rastvora ampicilina dolazi do reakcije polimerizacije i stvaranja dimera i viih polimera jedinjenja.

    Reaktivni -laktamski prsten molekula ampicilina se otvara u reakciji sa bonim lancem drugog molekula ampicilina i formira se dimer. Reakcija se moe nastaviti do formiranja polimera koji predstavljaju visoko aktivne antigene i smatra se da igraju znaajnu ulogu u izazivanju penicilin specifinih alergijskih reakcija. Tendencije dimerizacije kod amonopenicilina se poveava sa poveanjem baznosti grupe na bonom lancu, ampicilin > epicilin > amoksicilin.

  • Ampicilin-natrijum

  • Interakcija sa ekscipijensomFarmaceutski aktivne supstance koje sadre karboksilnu grupu osetljive su na prisustvo ekscipijenasa sa slobodnim alkoholnim grupama.

  • Farmaceutski aktivne supstance koje sadre 1 i 2 amino grupa osetljive su na prisustvo ekscipijenasa sa aldehidnom grupom pri emu dolazi do stvaranja hemiaminala i imina u sluaju reakcije sa 1 aminima.Primeri: polietilen glikol i polisorbati ovi ekscipijensi su izvor formaldehida koji nastaju kao proizvod razgradnje, vanilin korigens ukusa ima formaldehidnu grupu koja reaguje sa amino grupom farmaceutski aktivne supstance.