Smertesensitivitet hos patienter med kroniske ... · af multidisciplinære programmer (7,14–16). Medicinsk behandling anvendes i stort omfang i behandling af cLBP. På trods af,

Masterprojekt

Mette M. Laustsen og Isabelle M. Larsen

Gruppe sm102

Master i smertevidenskab og tværfaglig smertebehandling

Aalborg Universitet

Smertesensitivitet hos patienter med kroniske lænderygsmerter i opioid behandling: Vurderet ved kvantitative sensoriske test med cuff algometri

Smertesensitivitet hos patienter med kroniske lænderygsmerter i opioid behandling: Vurderet ved kvantitative sensorisk test med cuff algometri. Masterprojekt gruppe sm102

1

Masterprojekt

Titel:

Smertesensitivitet hos patienter med kroniske lænderygsmerter i opioid behandling: Vurderet ved

kvantitative sensorisk test med cuff algometri

Uddannelse:

Master i smertevidenskab og tværfaglig smertebehandling, Aalborg Universitet

Dato for aflevering af opgaven:

17. maj 2016

Forfattere:

Mette Mebus Laustsen (gruppe sm102), afdelingssygeplejerske, Tværfagligt Smertecenter, Holbæk

Sygehus

Isabelle Myriam Larsen (gruppe sm102), forskningssygeplejerske, Mech-Sense, Medicinsk

Gastroenterologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital

Ekstern vejleder:

Henrik Bjarke Vægter PhD, MSc Pain Management, PT,Pain Research Group / Pain Center

South,Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, OUH University Hospital

Odense.

Intern vejleder:

Thorvaldur Skuli Palsson, Physiotherapist, Mphty, PhD, Center for Sensory-Motor Interaction,

Dept. Of Health Science and Technology, Aalborg Universitet.

Antal sider: 29

Bilag: 2


2

Indhold Resumé .............................................................................................................................................................. 3

Abstract ............................................................................................................................................................. 4

1. Baggrund ........................................................................................................................................................ 5

1.1 Lænderygsmerter .................................................................................................................................... 5

2. Metode .......................................................................................................................................................... 8

2.1 Studiepopulation ..................................................................................................................................... 8

2.2 Undersøgelse af smertesensitivitet i muskelskelet strukturerne ............................................................ 9

2.3 Undersøgelse af Temporal Summation (TSP) ........................................................................................ 10

2.4 Spørgeskemaer ...................................................................................................................................... 11

2.4.1 Katastrofetænkning ........................................................................................................................ 11

2.4.2 Pain disability index (PDI) ............................................................................................................... 12

2.5 Statistik .................................................................................................................................................. 13

3. Resultater .................................................................................................................................................... 14

3.2 Eksperimentel smertesensitivitet .......................................................................................................... 15

3.2.1 Tryksmertetærskel og tolerance .................................................................................................... 15

3.2.2 Smerteintensitet ved tolerance ...................................................................................................... 15

3.2.3 Temporal Summation ..................................................................................................................... 16

3.4 Kliniske smertemanifestationer ............................................................................................................. 17

3.5 Sammenhæng mellem opioiddosis og smertesensitivitet .................................................................... 17

4. Diskussion .................................................................................................................................................... 17

4.1 Smertetolerance .................................................................................................................................... 17

4.2 Temporal summation ............................................................................................................................ 18

4.3 Smertetærskel ....................................................................................................................................... 19

4.4 Kliniske smertekarakteristika ................................................................................................................ 20

4.5 Sammenhæng mellem opioider og smertesensitivitet ......................................................................... 21

4.6 Metodiske overvejelser ......................................................................................................................... 22

5. Konklusion ................................................................................................................................................... 23

6. Perspektivering ............................................................................................................................................ 23

7. Referencer ................................................................................................................................................... 24

8. Bilag ............................................................................................................................................................. 29


3

Resumé

Baggrund: Kvantitative sensoriske test (QST) har påvist ændret smertesensitivitet hos patienter

med kroniske lænderygsmerter (cLPB). Opioider anvendes i stigende grad til smertebehandling af

cLBP, på trods af stigende evidens for mistanke om alvorlige bivirkninger ved langtidsbehandling,

herunder fænomenet; opioid induceret hyperalgesi (OIH).

Formål: I dette studie undersøges om opioid behandling hos cLBP patienter medfører ændringer i

smertesensitivitet.

Studie design: Køns - og aldersmatchet case-control studie.

Metode: Ved QST målinger udført med cuff algometri testes smertesensitiviteten i forhold til

smertetærskel (cPPT), smertetolerance (cPTT), temporal summation af smerte (TSP) hos tre

grupper (27 cLBP patienter i opioid behandling, 27 cLBP patienter uden opioider og 27 raske

kontrol personer). I patientgrupperne er indsamlet demografiske data, kliniske

smertekarakteristika samt psykologiske variabler via spørgeskema.

Resultater: cLBP patienter i opioidbehandling har lavere tolerancetærskel cPTT end den raske

kontrolgruppe (P = 0,031). Begge patientgrupper har signifikant højere smertesensitivitet i form af

højere smertescore målt med visual analog skala (VAS) ved tolerancetærskel (VAScPTT) (P =0,005),

og signifikant faciliteret temporal summation af smerte TSP sammenlignet med den raske

kontrolgruppe (P ˂ 0,001). Der er ingen forskel på smertetærskel (cPPT) mellem patientgrupperne

og den raske kontrolgruppe. De to patientgrupper er ikke signifikant forskellige i forhold til

eksperimentel smertesensitivitets målinger, kliniske smertekarakteristika eller psykologiske

faktorer.

Konklusion: På trods af fund med reduceret tolerance i opioid gruppen i forhold til den raske

kontrolgruppe, påviser dette studie ingen forskel i smerte sensitivitet hos cLBP i opioid behandling,

sammenlignet med cLBP i non-opioid behandling. Begge grupper cLBP patienter har faciliteret TSP

i forhold til den raske kontrolgruppe.

Nøgleord: Kroniske lænderygsmerter, smertesensitivitet, temporal summation af smerte, cuff-

algometri, opioid induceret hyperalgesi.


4

Abstract

Background: Quantitative sensory tests (QST) have shown changes in pain sensitivity in patients

with chronic low back pain (cLBP). Despite increasing evidence about serious side effects on long-

term opioid use, including opioid induced hyperalgesia (OIH), the subscription of opioids for cLBP

has increased dramatically.

Aim: This study investigates if opioid treatment in cLBP patients leads to changes in pain

sensitivity.

Study design: A gender and age matched case-control study.

Method: QST measurements were performed by cuff algometry, on the lower leg to assess

pressure pain threshold (cPPT), pressure pain tolerance (cPTT) and temporal summation of pain

(TSP) in three groups (27 cLBP patients on opioid treatment, 27 cLBP patients on non-opioids and

27 healthy controls (HC)). Demographic data, clinical pain characteristics and psychological

parameters are collected for both patient groups, by questionnaires.

Results: cLBP patients in opioid treatment have lower cPTT compared to HC (P = 0,031). Both

patient groups have significant higher pain scores measured by visual analog scale (VAS) at pain

tolerance (VAScPTT) (P = 0,005) and significant facilitated TSP compared with HC (P ˂ 0,001). No

difference is shown for cPPT between the patient groups and HC. There was no significant

difference between the patient groups regarding experimental pain sensitivity parameters, clinical

pain characteristics or psychological parameters.

Conclusion: Despite the finding that demonstrates reduced pain tolerance between opioid treated

patients and healthy controls, this study showed no difference in pain sensitivity in cLBP patients

on opioid treatment compared to cLBP on non-opioid treatment. Both groups of cLBP patients

showed facilitated TSP compared to HC.

Keywords: Chronic low back pain, pain sensitivity, temporal summation of pain, cuff algometry,

opioid induced hyperalgesia.


5

1. Baggrund

1.1 Lænderygsmerter

Lænderygsmerter (LBP) er en hyppig forekommende tilstand. Undersøgelser har vist, at halvdelen

af befolkningen har oplevet LBP indenfor det sidste år (1). LBP defineres som smerter i den

nederste del af ryggen svarende til columna lumbo-sacralis. Smerterne beskrives ofte i form af

trætheds- og stivhedsfølelse i lænderyggen, med eller uden udstråling til benene (2). Ca. 10 % af

disse tilstande udvikler sig til kroniske lænderygsmerter (cLBP) (1), defineret ved en varighed på

mere end 3 måneder (2). cLBP udgør et af de hyppigste helbredsproblemer hos voksne i den

vestlige verden (3–5). Konsekvenserne af cLBP for den enkelte patient er store, i form af smerter,

reduceret funktionsniveau, sygedage og hyppige kontakter til sundhedsvæsnet (2). De

samfundsmæssige omkostninger er enorme, med tab af produktion pga. fravær på

arbejdsmarkedet, behandlingsudgifter til indlæggelser, ambulante behandlinger, og

medicinudgifter (1,4).

Årsagen til udvikling af cLBP er endnu uvis, men både biologiske-strukturelle faktorer i ryggen, og

psykosociale komponenter spiller en rolle (6–9).

Kvantitative sensoriske test (QST) med varme og kulde, har i flere studier påvist ændrede smerte

og tolerance tærskler hos patienter med cLBP sammenlignet med raske kontrol personer (10–12).

Temporal summation af smerte (TSP) som demonstrerer et udtryk for central sensibilisering, er

ligeledes påvist at være forøget hos cLBP sammenlignet med raske kontrol personer (13).

At de psykosociale aspekter spiller en rolle hos cLBP er undersøgt af Hübscher et al (12) som viser

at cLBP patienter scorer højere i katastrofetænkning sammenlignet med akutte LBP og raske.

Andre studier med populationer af kroniske smertepatienter viser samme tendens, med øget

forekomst af katastrofetænkning, angst og depression (9).

Behandlingen af cLBP inkluderer medicinsk behandling, træning, operation og rehabilitering i form

af multidisciplinære programmer (7,14–16).

Medicinsk behandling anvendes i stort omfang i behandling af cLBP. På trods af, at opioider ikke

anbefales til behandling af cLBP, anvendes de i stigende omfang (5,17–19). Eksperimentelle


6

studier har vist at kroniske patienter i opioid behandling rapporterer øget smertesensitivitet

sammenlignet med raske kontrol personer (11,13,20).

I raske personer har flere studier vist øget smerte sensitivitet i forbindelse med samtidig brug af

opioider (21).

Opioiderne, som er en fælles betegnelse for morfin og morfinlignende stoffer, virker via deres

binding til opioid receptorer, primært my (μ), delta (δ), og kappa (κ) receptorer i

centralnervesystemets (CNS) periakvæduktale grå substans (PAG) og i rygmarvens baghorn (22).

Desuden findes receptorer i forskellige områder i hjernen, og de perifere væv. Den analgetiske

effekt, men også bivirkninger såsom respirationsdepression, kvalme, opkastning, obstipation,

sedation, og afhængighed er et resultat af påvirkningen af de forskellige receptorer (19,22,23).

Opioid behandling til LBP har vist ligeværdig effekt sammenlignet med NSAID overfor placebo. I

forhold til den signifikant høje forekomst af bivirkninger til opioider, konkluderes at behandling

med disse til kroniske LBP bør undgås (3).

Kigger man på korttidsbehandling med opioider (˂ 3 mdr), vises at både opioider og NSAID har

forbedrende effekt på både smerte og funktionsniveau sammenlignet med placebo. Dog er

evidensen i studierne lav (24).

Udover den akutte behandlings periode, er der flere hensyn at tage, i forhold til at opretholde den

medicinske behandling. Vurdering af risici hos den enkelte patient i forhold til interaktion med

andre lægemidler, komorbiditet og risiko for afhængighed (19,25).

Nyere undersøgelser viser mistanke om, alvorlige bivirkninger ved langtidsbehandling med

opioider, i form af kognitive problemer, psykisk afhængighed, påvirkede immun- og kønshormon

systemer, og opioid-induceret hyperalgesi (OIH) (19,26).

OIH er defineret som nociceptiv sensibilisering, forårsaget af opioider. For patienten giver det sig

til udtryk ved paradoksal respons på smertefulde stimuli, i form af øget smerte og reduceret

smertetolerance tærskel (21). Smerten kan af patienten både opfattes som en eksacerbation af

allerede eksisterende smerte, men kan også beskrives som en mere diffus, udbredt ukarakteristisk


7

smerte. Det er paradoksalt, at opioid behandlingen, som skulle reducere patientens smerte, i

stedet kan medvirke til at øge smerten (21).

Den præcise neurobiologiske forklaring på OIH er ikke fuld klarlagt. Der er i studier fundet tegn på,

at OIH er et resultat af neuroplastiske forandringer, i det centrale nervesystem, som medfører

sensibilisering af pro-nociceptive baner. Af de neurobiologiske forklaringer er aktivering af det

centrale glutaminerge system, den mest sandsynlige. Aktivering af NMDA receptoren, som

medfører en række neurokemiske og neurofysiologiske forandringer, som resulterer i

sensibilisering af neuronerne, som dermed fyrer hurtigere og uafhængigt af aktivering (21,22).

I studier hvor patienter i opioid behandling udtrappes, ses en øget smertesensitivitet umiddelbart

efter endt udtrapning (27), som har tendens til at normalisere sig efter en længere periode (10).

Opioid dosis ser i nogle studier ud til at have betydning for udvikling af OIH. Et review af Lee et al

(21) beskriver at både høj og lav dosis opioid behandling har påvist udvikling af OIH.

Forskellige smertetest såsom, varme, kulde, tryk, elektrisk påvirkning, har været udført i forskellige

patientpopulationer (10,11,13,20,27).

Studiernes resultater varierer i forhold til hvilke smertemodaliteter der måles på. Ses udelukkende

på patientgruppen med cLBP påviser Wang et al (11) en forskel på patienter i opioid behandling

sammenlignet med patienter uden opioid behandling og raske kontroller, i forhold til varme

stimulation. Andre studier kunne ikke påvise ændringer i varme/kulde smertesensitivitet hos cLBP

i opioid behandling (8,10).

Smertetestning af de dybe strukturer er sparsomt undersøgt i patientgruppen med

lænderygsmerter. Det er derfor stadig uklart, hvordan respons i smertesystemet er forskelligt

mellem patienter med og uden brug af opioider, sammenlignet med raske kontrolpersoner.

Klinikeren bør mistænke OIH når; 1) patientens opioid behandling rapporteres som insufficient

uden progression af den tilgrundliggende smertetilstand, 2) hos opioid behandlede patienter med

uforklarlig eksacerbation af grundsmerte, 3) ved diffus allodyni, som ikke kan relateres til

grundsmerten, 4) når patienter oplever øget smerte trods dosisøgning af opioider (21).


8

Øget viden om opioiders påvirkning af smertesystemet, vil gøre klinikeren bedre i stand til at

identificere, behandle og på sigt at forbygge OIH hos kroniske smertepatienter.

Formålet med studiet er 1) at undersøge eksperimentel smertesensitivitet hos patienter med cLBP

i opioid behandling sammenlignet med cLBP patienter uden opioider og raske kontrolpersoner, 2)

undersøge kliniske smertekarakteristika hos patienter med cLBP i opioid behandling sammenlignet

med cLBP patienter uden opioider.

Vores hypoteser er, 1) at patienter med cLBP har en øget smertesensitivitet sammenlignet med

raske kontroller, og at patienter med cLBP der anvender opioider, har en øget smertesensitivitet i

forhold til patienter, som ikke anvender opioider. 2) Patienter med cLBP, som anvender opioider

har en højere smertescore og psykologiske bekymringer, samt lavere funktionsniveau

sammenlignet med de patienter, der ikke anvender opioider.

2. Metode Studiedesignet er et køns- og aldersmatchet case-control studie. Smertesensitiviteten undersøges

med cuff tryk algometri hos patienter med cLBP med og uden opioid behandling, og hos en rask

kontrolgruppe. Kliniske smertekarakteristika, psykologiske bekymringer og funktionsniveau

vurderes via spørgeskemaer. (Figur 2)

Data er indsamlet på Smertecenter Syd, Odense Universitetets Hospital i perioden 2013-2016 i

forbindelse med flere studier omkring smertesensitivitet og smertemodulation (28). Studierne

blev udført i overensstemmelse med Helsinki deklarationen og dataindsamlingen er godkendt af

Videnskabsetisk Komite (S-20110070; S-20140010) og anmeldt til Datatilsynet. Alle deltagere har

givet skriftligt samtykke inden deltagelse. Der vurderes ikke at være nogen etiske problemstillinger

eller risici ved projektet. Det anvendte datasæt indeholdt ikke direkte personhenførbare

oplysninger, men var derimod kodet med ID numre.

2.1 Studiepopulation

I dette studie indgår 54 patienter med cLBP henvist til tværfaglig smertebehandling på

Smertecenter Syd, Odense Universitets Hospital og 27 raske kontroller. Halvdelen af patienterne

med cLBP i opioid behandling (N=27), og halvdelen af patienterne med cLBP er uden opioid

behandling (N=27).


9

Begge patientgrupper samt den raske kontrolgruppe er køns- og aldersmatchet. Køns- og

aldersmatchningen foregik ved at der forelå et datasæt med 97 cLBP patienter og 125 raske

kontroller som indgik i en større undersøgelse. Patientgruppen blev delt op i opioidbrugere (N=61)

og nonopioidbrugere (N=36). Efterfølgende blev der set på køn og alder i den ene gruppe, og

fundet en matchning i hver af de 2 andre grupper, således at der til sidst var udvalgt 27

studiedeltagere, med en kønsfordeling på 7 mænd og 20 kvinder i hver gruppe og et

aldersgennemsnit på 47,1 år.

2.2 Undersøgelse af smertesensitivitet i muskelskelet strukturerne

På de tre grupper undersøges smertesensitivitet. Kvantificering af det sensoriske system,

anvendes til evaluering af smertesensitivitet, og har vist sig at være et vigtigt redskab til

bestemmelse af smertetærskler, og synliggøre den centrale neuroplasticitet. Denne kvantificering

giver mulighed for at undersøge, hvilke smertemekanismer der er faciliteret eller hæmmet hos

smertepatienter (29). Anvendelse af denne kvantificering øger derved forståelsen for

underliggende smertemekanismer (30–32).

Tryk smertetærskel (cPPT), tryk smertetolerancetærskel (cPTT) og temporal summation af smerte

(TSP) er i dette studie målt ved computerkontrolleret cuff algometri (Nocitech, Danmark og

Aalborg Universitet, Danmark) (33). (Figur 1) Computer kontrolleret cuff algometri kan reducere

den intra- individuelle variation sammenlignet med håndholdt trykalgometri (34), og giver

mulighed for mere nøjagtig bestemmelse af stimulus respons-funktion (34). God sensitivitet, og

test-retest pålidelighed af computer kontrolleret cuff algometri til vurdering af smertesensitivitet

og smertemodulation er tidligere påvist både i kroniske smertepatienter og raske kontroller

(34,35). Cuffen består af en 13 cm bred silikone manchet med 2 luftkamre, der placeres omkring

lægmusklen. Trykket i cuffen øges med en rate af 1 kPa/s i begge kamre. Øverste trykgrænse er

100 kPa, hvilket er baseret på den maksimale kapacitet af systemet. Alle studiedeltagere vurderer

deres tryksmerte ved brug af en elektronisk, 10 centimeter lang, visuel analog skala (VAS) hvor 0

indikerer ingen smerte og 10 værst tænkelig smerte (36,37). Smerten scores kontinuerligt under

hele stimulationen fra studiedeltagernes første oplevelse af tryksmerte (cPPT), indtil tryksmerte

intensiteten af studiedeltagerne vurderes til at være intolerable (cPTT). Når tolerancetærsklen nås,

trykker studiedeltagerne på en knap, hvorefter trykstimulationen øjeblikkeligt stopper. Den

trykværdi som opnås ved VAS = 1 defineres som cPPT. Den trykværdi som opnås når


10

studiedeltageren stopper trykstimulationen, defineres som cPTT. Den VAS score som angives ved

cPTT defineres som VAScPTT.

Måling af cPPT og cPTT blev udført 2 gange med 3 minutters interval, og gennemsnittet af de 2

målinger blev anvendt i analysen.

Figur 1: Cuff algometer og VAS meter

2.3 Undersøgelse af Temporal Summation (TSP)

Ved at gentage en given smertefuld stimulation i muskel, viscera eller kutant, stiger smerten

gradvist. Dette skyldes den centrale integration i neuronerne i det dorsale horn, hvor den neurale

fyring gradvist øges af antallet af repetitive stimulationer (29). Hos mennesker betegnes det som

temporal summation. Intensiteten for smertestimulationen kan stige fra smertetærskelniveau til

meget kraftig smerte, hvis der for eksempel anvendes 10 stimulationer af samme intensitet,

adskilt af 0,5 sekund. Hvis centralnervesystemet er sensibiliseret som følge af klinisk tilstand eller

eksperimentel hyperalgesi kan denne summation forstærkes (38).

Undersøgelsen af temporal summation af tryksmerte i dette studie, (TSP) udføres umiddelbart

efter cPPT og cPTT stimulationen, ved cuff algometri. Studiedeltagerne modtager 10 gentagne tryk

(af 1 sekunds varighed og 1 sekunds interval imellem stimuli) hvor cuffen bliver pumpet op, med

den trykværdi der blev fundet ved cPTT. Smerteintensiteten scores kontinuerligt på en elektronisk

visuel analog skala (VAS). cPTT benyttes for at sikre, at det første stimuli opleves smertefuld, men

ikke ekstremt smertefuld på grund af den meget korte varighed. For at sikre at manchetten ikke


11

flytter sig under stimulationen, bliver der holdt et konstant ikke smertefuldt tryk på 5 kPa imellem

stimuli. Studiedeltageres VAS score noteres efter hver enkelt stimulus kontinuerligt, uden at den

elektroniske VAS returnerer til 0 mellem de 10 stimulationer. VAS gennemsnittet beregnes af

stimulation 1-4 (VAS-I), stimulation 5-7 (VAS-II) og stimulation 8-10 (VAS-III). Graden af TSP blev

beregnet som TSP-ratio mellem VAS-III og VAS-I, med positive værdier der indikerer en øgning i

VAS score under den sekventielle stimulation. Metoden har i tidligere studier vist sig at være

pålidelig både i kroniske smertepatienter og i raske kontroller (34,35).

2.4 Spørgeskemaer

Data i studiet er indsamlet via et elektroniske dataindsamlings- og håndteringssystem (PainData,

Australien og Danmark). Alle patienter udfyldte dette spørgeskema i forbindelse med

behandlingsstart i Smertecenter Syd, Odense Universitets Hospital. Link til spørgeskema blev

fremsendt til patienten, som udfyldte skemaet elektronisk, inden første fremmøde i

Smertecentret. I patientgruppen er indsamlet kliniske smertekarakteristika ved registrering af brug

af opioider og anden analgetika (paracetamol, NSAID, antikonvulsiva, antidepressiva). Opioiddosis

blev omregnet til morfinækvivalenter (39,40). Klinisk smerteintensitet- vurderet ved

gennemsnitssmerte og værste smerte indenfor de sidste 24 timer, blev registreret på en numerisk

skala (NRS) fra 0-10 hvor 0 er defineret som ”ingen smerte” og 10 som ”værst tænkelige

smerte”(36,37). Katastrofetænkning registreredes ved Pain Catastrophizing Scale (PCS) og

funktionsniveau ved Pain Disability Index (PDI). Desuden er indsamlet data omkring

smertevarighed, smertelokalisation, samt en række demografiske data.

2.4.1 Katastrofetænkning

Patienternes generelle grad af katastrofetænkning vurderes ved Pain Catastrophizing Scale (PCS)

(41,42). Skalaen består af 13 spørgsmål, som afspejler hvordan patienten oplever de tanker og

følelser der kan være forbundet med smerte. Patienten angiver i hvilken grad disse tanker og

følelser er til stede, når der opleves smerte, ved at markere på en fem-trins Likert skala hvor 0

indikerer slet ikke-, 1= i ringe grad-, 2= i nogen grad-, 3= i høj grad- og 4= i meget høj grad til stede.

PCS score er beregnet ved at opsummere svarene fra de 13 sætninger. Total PCS-score er summen

af svar på alle spørgsmål og ligger mellem 0-52. Høj score indikerer høj grad af

katastrofetænkning. PCS er valideret til brug i både den kliniske, samt ikke kliniske smerte

population med god test-retest pålidelighed (41,43). (Bilag 1)


12

2.4.2 Pain disability index (PDI)

Pain Disability Index (PDI) er anvendt for at måle i hvilken grad forskellige områder af patientens

liv er begrænset af kroniske smerter (44). Patienten bedes markere i hvor høj grad smerterne

generelt set, indenfor hver kategori begrænser deres liv, ikke kun når smerterne er værst. Der er i

alt 7 kategorier der vurderes på en skala fra 0 til 10. 0 indikerer ingen begrænsninger og 10

indikerer værst tænkelige begrænsninger. Den originale PDI version måler på 2 faktorer: Faktor 1=

frivillige aktiviteter, med 5 kategorier om (f.eks. familie; fritid; social aktivitet; arbejde etc.) og

faktor 2= obligatoriske aktiviteter, med 2 kategorier om (f.eks. egenomsorg; livs support

aktiviteter). PDI scoren er beregnet ved opsummering af svarene fra de 7 kategorier. Den totale

score for PDI ligger mellem 0-70. Høj score indikerer mange begrænsninger på grund af smerte.

PDI er et valideret spørgeskema med god test-retest pålidelighed (45). Ved senere vurdering af de

psykometriske områder fandt Soer et al., at de obligatoriske aktiviteters skala var utilstrækkelig,

derfor anbefales det ikke at bruge denne (46). Den frivillige subskala har vist sig at give sufficient

information vedrørende begrænsninger i aktivitets niveau hos kroniske smertepatienter (46).

Derfor er der i dette studie kun inkluderet de 5 kategorier under frivillige aktiviteter. Dette gør at

den totale PDI score ligger mellem 0-50. (Bilag2)

Figur 2: Oversigt over studieforløb


13

2.5 Statistik

Alle statistiske analyser er udført i statistikprogrammet SPSS® (statistical software package version

22, IBM).

Data er først undersøgt deskriptivt for identifikation af outliers. De personer som afviger ± 3

standard deviationer fra gruppens mean, er ekskluderet fra de statistiske analyser. Dette betyder

at 1 patient i opioid gruppen er ekskluderet. De statistiske analyser er derfor udført med 26 i

opioid gruppen, og 27 personer i de 2 øvrige grupper.

Indledningsvis er data undersøgt for normalfordeling med Shapiro-Wilk test. Ikke normalfordelte

data er efterfølgende logaritmetransformerede, med henblik på at opnå normalfordeling. De data,

der ikke er normalfordelt efter logaritmetransformering er analyseret med non-parametrisk

statistik. Deskriptiv statistik er anvendt til at beskrive demografiske, smerte-relaterede og

psykologiske variable for de 3 grupper. Data er præsenteret med mean ± standard deviation (SD)

for normalfordelte data, og for ikke normalfordelte data er range også opgivet.

For at undersøge hypotese 1; at patienter med cLBP, der anvender opioider har en højere

smertesensitivitet (cPPT, cPTT, VAScPTT og TSP) sammenlignet med patienter, der ikke anvender

opioider og raske kontroller, anvendes one-way ANOVA for normalfordelte variable, og Kruskal-

Wallis test for ikke normalfordelte variable. I tilfælde af at analysen viser en statistisk signifikant

gruppeforskel, er Bonferroni korrigerede post-hoc tests anvendt for at undersøge, hvor denne

forskel lå. For at undersøge hypotese 2; at patienter, der anvender opioider har højere klinisk

smerte, psykologiske bekymringer og lavere funktionsniveau sammenlignet med cLBP patienter,

der ikke anvender opioider, anvendes independent t-test for normalfordelte variabler og Mann

Whitney U test for ikke normalfordelte variabler.

For at undersøge sammenhængen mellem opioiddosis (morfinækvivalenter) og smertesensitivitet

(cPPT, cPTT, VAScPTT og TSP), samt kliniske smertedata (NRS smerteintensitet gennemsnit, NRS

værst smerte) i patientgruppen i opioid behandling er Pearsons og Spearmans korrelationsanalyse

udført.

P-værdier ≤ 0,05 betragtes som signifikante.


14

3. Resultater Som det fremgår af tabel 1 består studiepopulationen af 80 personer der er delt op i tre grupper.

Der var ingen signifikant forskel på distributionen af mænd og kvinder eller på alder (47,5, 46,6 og

47,1) i de tre grupper (P = 0,964). Distributionen af øvrig medicin mellem de 2 patientgrupper

viser en signifikant større forekomst af brug af antidepressiva i patientgruppen i opioid behandling

(X(1) = 5,57, P = 0,018), sammenlignet med patientgruppen uden opioid behandling.

Tabel 1: Demografiske data, klinisk smerte, eksperimentel smerte, og psykologiske variabler på patienter med cLBP og

raske kontroller samt opioidækvivalenter er præsenteret med mean værdier ± standard afvigelser (SD) for

normalfordelte data og for ikke normalfordelte data er der også angivet range (r). Data for opioid præparat og øvrige

medicin er præsenteret i antal brugere. *P ˂ 0,05.


15

3.2 Eksperimentel smertesensitivitet

3.2.1 Tryksmertetærskel og tolerance

ANOVAERNE viser ingen signifikant forskel på cPPT mellem grupperne (F(2,79) = 1,870, P = 0,161).

Der er signifikant forskel på cPTT mellem de 3 grupper (Figur 3; F(2,79) = 3,47, P = 0,036), og post-

hoc test viser signifikant højere cPTT hos de raske kontroller sammenlignet med patientgruppen i

opioid behandling (Figur 1; P = 0,031). Der er ikke signifikant forskel på de raske kontroller og

patientgruppen i nonopioid behandling (P = 0,673), eller mellem de 2 patientgrupper (P = 0,480).

Figur 3: Gennemsnit ± standard error of the mean (SEM) cPTT hos raske, cLBP patienter i opioid behandling, og cLBP patienter i nonopioid behandling. Signifikant gruppeforskel (*, P ˂ 0,05) cLBP: kroniske lænderygsmerter.

3.2.2 Smerteintensitet ved tolerance

Der er en signifikant forskel mellem de 3 grupper på VAScPTT (Figur 4; Kruskal Wallis test: P =

0,005) og post-hoc test viser en signifikant højere VAScPTT hos begge grupper af patienter

sammenlignet med raske kontroller (Mann Whitney U test: P < 0,011). Der er ingen signifikant

forskel mellem de 2 patientgrupper (Mann Whitney U test: P = 0,736).


16

Figur 4: Gennemsnit ± standard error of the mean (SEM) VAScPTT hos raske, cLBP patienter i opioid behandling, og

cLBP patienter i nonopioid behandling. Signifikant gruppeforskel (*, P ˂ 0,05). cLBP: kroniske lænderygsmerter.

3.2.3 Temporal Summation

Der er en signifikant forskel mellem de 3 grupper på TSP (Figur 5; Kruskal Wallis test: P < 0,001) og

post-hoc test viser en signifikant højere TSP hos begge grupper af patienter sammenlignet med

raske kontroller (Mann Whitney U test: P < 0,001). Der er ingen signifikant forskel på TSP mellem

de 2 patientgrupper (Mann Whitney U test: P = 0,581).

Figur 5: Gennemsnit ± standard error of the mean (SEM) TSP ratio hos raske, cLBP patienter i opioid behandling, og

cLBP patienter i nonopioid behandling. Signifikant gruppeforskel (*, P ˂ 0,05). cLBP: kroniske lænderygsmerter.


17

3.4 Kliniske smertemanifestationer

Der er ingen signifikant forskel mellem de 2 patientgrupper på katastrofetænkning (PCS) (t-test P =

0,822), funktionsevne (PDI) (Man Whitney U test P = 0,473), klinisk smerteintensitet (Man Whitney

U test P > 0,575).

3.5 Sammenhæng mellem opioiddosis og smertesensitivitet

Morfinækvivalent er beregnet på 18 patienter, der anvender opioider. De resterende 8 patienter

har ikke angivet opioid dosis, og morfinækvivalent kan derfor ikke beregnes.

Der er ingen signifikant sammenhæng mellem opioid dosis og eksperimentel smerteintensitet;

cPPT ( X(17), r = -0,268, P = 0,282), cPTT (X(17), r = -0,166 , P = 0,510), TSP (X(17), r = -0,394, P = 0,106),

eller VAScPTT (X(17), r = 0,113, P = 0,665).

Der er ingen signifikant sammenhæng mellem opioid dosis og patientens kliniske smerteintensitet

(gennemsnit: X(17), r = -0,123, P = 0,626, og Værst: X(17), r = -0,183, P = 0,468).

4. Diskussion Dette studie er det første, der undersøger smertesensitivitet med cuff algometri i kroniske

lænderygpatienter med og uden opioid, sammenlignet med raske kontroller. I tråd med vores

hypotese viser resultaterne, at cLBP patienter i opioid behandling har lavere smertetolerance end

den raske kontrolgruppe. Begge patientgrupper har højere VAS score ved smertetolerancen, og

faciliteret temporal summation sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Der er ingen forskel

på smertertærskel mellem patientgrupperne og den raske kontrolgruppe. På trods af lavere

smertetolerance i patientgruppen, er der ikke tegn på en hyperalgetisk respons, da

patientgruppen ikke adskiller sig på de kliniske eller generelt på de eksperimentelle parametre.

4.1 Smertetolerance

Selvom vi fandt en lavere smertetolerance i patienterne i opioid behandling sammenlignet med de

raske, var der ingen konsistent forskel mellem opioidbrugere og nonopioidbrugere. Flere studier

viser, at smertetolerancen for varme er reduceret i kroniske smertepatienter i opiod behandling,

sammenlignet med patienter der ikke får opioider (13,20). En forklaring på, at forskellen mellem

de to patientgrupper i dette studie ikke er signifikant, kan være den store variation i opioid doser. I

de to ovennævnte studier er patienterne i behandling med minimum 30 mg morfin i døgnet,


18

hvorimod en del af patienterne i dette studie får under 30 mg morfin, og hos 30 % af dem har vi

ikke kendskab til opioid dosis. Dette kan indikere opioiders påvirkning af smertesensitiviteten. At

vi ikke finder forskel på patientgrupperne, kan skyldes vores patientgruppes forholdsvis lave

opioid dosis.

Begge patientgrupper angav højere smerteintensitet ved smertetolerancen, på trods af en lavere

grænse for tolereret tryk. Disse resultater er i modstrid med resultaterne fra Jespersen et al, der i

et studie med 49 kvindelige fibromyalgi (FM) patienter ikke fandt nogen signifikant forskel i VAS

scoren ved tolerancetærskel sammenlignet med en rask kontrolgruppe (47). Tolerancetærskel

bestemmes ved gradvist øgning af en stimulationsintensitet, indtil den af personen opfattes, som

den maksimale intensitet der tolereres. Tolerancen er med stor sandsynlighed påvirkelig af

patientens kognitive tilstand. Usikkerheden omkring testsituationen, angsten for smerten,

tidligere erfaringer i lignende situationer spiller ind. Dette gør det mere forskelligt fra selve

smertetærsklen, som er et mere perifert fænomen. Patienten stopper trykpåvirkningen så snart

nociceptionen opnås, og dermed når de kognitive processer ikke, at spille samme rolle som ved

tolerance tærsklen.

Opioider kan muligvis være med til at påvirke de kognitive processer i smerteopfattelsen ved

tolerancetærsklen, som Chen og Zhang et al. (13,20) netop påviser.

4.2 Temporal summation

Begge patientgrupper har faciliteret TSP sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Der er ingen

signifikant forskel på TSP mellem patientgrupperne, hvilket indikerer, at opioid behandlingen

tilsyneladende ingen påvirkning har på TSP responsen. Dette er i modstrid med andre studier, som

har påvist faciliteret TSP for varme hos patienter i opioid behandling (13,20). Dog findes der i disse

studier ingen signifikant forskel på TSP i patientgruppen uden opioid behandling sammenlignet

med raske kontroller. Det er generelt påvist, at kroniske smertepatienter har faciliteret TSP

sammenlignet med raske kontroller (20), og TSP er højere i høj smertesensitive patienter

sammenlignet med lav smertesensitive patienter (35). Vores patienter er ikke forskellige på

smertetærsklen, eller de kliniske smerte parametre, hvilket måske kan forklare, at de heller ikke er

forskellige på TSP.


19

At vi ikke finder forskel i TSP mellem patient grupperne, til forskel fra de 2 omtalte studier, kan

have flere forklaringer.

For det første er de to studier ikke køns og aldersmatchede som vores. Kvinder har påvist højere

smertescore ved TSP end mænd, både i patienter med og uden opioid behandling, samt i rask

kontrolgruppe (8,34). I studierne af Zhang og Chen et al. (13,20), er kønsfordelingen mere lige,

hvor kønsfordelingen i vores studie har overvægt af kvinder. I forhold til alder er vores grupper

matchede, hvorimod ovennævnte studier har en yngre gruppe af raske kontrolpersoner.

En anden forklaring kan være forskellig opioid behandling. Hos patienterne i vores studie er

hovedparten i Tramadol behandling, hvorimod opioid dosis i gennemsnit er højere, og med

overvægt af stærke opioider, i de to omtalte studier. Behandlingen med øvrig medicin adskiller sig

ikke på samme markante måde.

Selve modaliteten varme kontra tryk test, og antal stimulationer kan også have betydning. Og

endelig kan beregningsmetoden for TSP ratio, have betydning for de forskellige udfald mellem

studierne.

Temporal summation kan forstærkes, hvis centralnervesystemet er sensibiliseret som følge af en

klinisk tilstand, eller som følge af eksperimentel hyperalgesi (38). Metoden i dette studie med

gentagelse af 10 tryk stimulationer, har vist sig at udløse temporal summation, og god test-retest

pålidelighed i andre studier (28,35).

Metoden påviser hermed, at der i patientgruppen er en øget sensibilisering af de pro-nociceptive

baner, som forstærker smerteopfattelsen.

4.3 Smertetærskel

I dette studie fandt vi ingen signifikant forskel på smertetærskel mellem de tre grupper. Dette er i

modstrid med tidligere studier på samme patientpopulation med LBP med og uden opioid

behandling. Wang og Hübscher et al. fandt en reduceret smertetærskel for varme og kulde hos

cLBP patienter sammenlignet med raske kontroller, men ingen forskel mellem patientgrupperne

(11,12). Et andet studie som trappede opioidgruppen ud af deres behandling viste, at der var

forskel mellem patienterne med LBP og de raske kontroller ved varme og kuldetest på

smertetærskel (10). Zhang et al (20) påviste ingen forskel i en gruppe kroniske smertepatienter


20

med og uden opioid behandling sammenlignet med raske kontroller målt ved varme og kulde. I et

studie hvor man undersøgte 49 kvindelige fibromyalgi patienter (FM) med cuff algometri var både

smertetærskel og smertetolerancetærsklen signifikant lavere i patienterne sammenlignet med den

raske aldersmatchede kontrol gruppe (47).

Tidligere forskning har vist, at der er en stor inter-individuel variation i smertesensitivitet, når der

måles respons af standardiserede nociceptive stimuli i kontrollerede studier (8). Med dette taget i

betragtning, og de divergerende resultater, er det usikkert om opioid behandling påvirker

smertetærsklen for patienterne med cLBP. Andre faktorer ser ud til at have betydning såsom

central sensibiliseringstilstand i form af FM, som kan påvirke smertetærsklen negativt. Derudover

kan de forskellige målemetoder, varme/kulde kontra tryk måling, også være en forklaring på

resultat forskelle mellem dette og de ovennævnte studier.

At vi ikke finder signifikante forskel i cPPT, kan skyldes for få deltagere. Vi har dog vurderet at en

lille forskel i cPPT ikke er klinisk relevant, grundet den store inter-individuelle variation og

begrænsede sammenhæng med subjektive smerteklager.

4.4 Kliniske smertekarakteristika

Dette studie fandt ingen signifikant forskel på de kliniske smertemanifestationer mellem de to

patientgrupper. Det betyder at patienterne ikke adskiller sig signifikant på katastrofetænkning,

funktionsevne eller klinisk smerteintensitet. Dette adskiller sig fra andres resultater. Hübscher et

al. (12) sammenlignede akutte og cLBP med raske kontroller på psykologiske parametre og fandt,

at cLBP patienter scorede højere på katastrofetænkning sammenlignet med akutte LBP patienter

og raske kontroller. Andre studier har vist lignende tendens, hvor kroniske smertepatienter

generelt har øget tendens til katastrofetænkning, angst og depression, når der sammenlignes med

raske kontrolgrupper (9). Hvis man ser på de psykologiske aspekters betydning for opioid forbrug,

er der studier, som indikerer, at patienter med høj forekomst af angst og depression får udskrevet

højere doser af opioider, men har mindre effekt, og en større forekomst af opioid misbrug, end de

patienter med lavere psykologiske scorer (48). Der er således fundet en sammenhæng mellem; høj

smerteintensitet, lang smertevarighed, øget katastrofetænkning/angst og depression; og høje

opioid doser samt øget risiko for opioid misbrug (8,48).


21

I dette studie finder vi ingen forskel på de kliniske smertekarakteristika mellem grupperne, men vi

foretager ikke sammenligning med raske kontroller, da der ikke forelå data fra den gruppe på disse

parametre.

Opioid doser i vores patient gruppe kan være en forklaring. Opioid gruppen er i behandling med

forholdsvis lav dosis, gruppen adskiller sig ikke på smerteintensitet og smertevarighed, og dermed

kommer de forskelle, som de øvrige studier beskriver, ikke til udtryk i vores patient population.

4.5 Sammenhæng mellem opioider og smertesensitivitet

I dette studie findes ingen sammenhæng mellem opioid dosis og QST målinger i cLBP patienter i

opioid behandling. Det kan skyldes at opioid dosis er relativ lav i denne patientgruppe. Andre

studier indikerer at høj opioiddosis (≥ 100 mg) har sammenhæng med påvirkede QST værdier, men

at udtrapning af opioid også medfører hyperalgesi umiddelbart efter (10). Dette kunne tyde på at

opioiders formodede påvirkning af smertesystemet varer ved, i hvert fald en periode efter

udtrapning. Det lader til at det ikke kun er et spørgsmål om opioid behandling eller ej, men

ligeledes afgørende hvilken dosis patienten behandles med. Ligesom opioider har forskellig effekt

på forskellige smertetyper (49), er det muligt at bestemte opioider er mere tilbøjelige til at

generere hyperalgesi tilstande, og fremtidige studier bør derfor undersøge denne antagelse.

Et dobbelt-blindet, randomiseret, placebo kontrolleret studie, hvor patienterne sættes i

opioidbehandling op til 78 mg /dag og sammenlignes med placebo, viser ingen udvikling af OIH

efter en måneds behandling (50). Opioidgruppen udvikler tolerance overfor remifentanil, men ikke

OIH (50). Dermed kan også varighed af opioidbehandling være medvirkende faktor i forhold til

udvikling af OIH.

At det i dette studie ikke har været muligt at vise OIH er måske ikke så overraskende. Der er

generelt forskellige resultater i evaluering af OIH, og nogle studier kunne ikke påvise forskel

mellem grupperne af opioid og nonopioidbrugere (8,11). I klinikken bør man således være

opmærksom på symptomerne på OIH, og sammenholde det med opioid dosis,

behandlingsvarighed, selve opioid præparat, samt patientens psykiske tilstand i form af tendens til

katastrofetænkning (51).


22

4.6 Metodiske overvejelser

Der findes kun et begrænset antal studier hvor cuff algometri er anvendt i patienter. Polianski

påviser at cuff algometri primært påvirker sensitiviteten i musklen og andre dybe væv (33,52).

Derfor synes metoden at være velegnet til test af smertesensitivitet i populationen af cLBP

patienter, som ofte angiver dybe muskuloskeletale smerter.

Cuff algometri er efter vores viden, ikke tidligere blevet anvendt til vurdering af OIH i cLBP

patienter. De studier som påviser OIH, har anvendt varme/kulde test og manuel trykalgometri

(10,11,13,20). Ved at anvende en anden modalitet, får vi bragt ny viden til området, men har

samtidig foretaget andre fravalg. At vi ikke finder OIH hos denne gruppe patienter betyder ikke, at

det ikke findes, men at vi ved cuff algometri test, ikke kan påvise det, i den udvalgte

patientgruppe.

Fordelen ved cuff algometri er, at patienten eller den raske frivillige selv kan stoppe stimulationen

når smertetolerancetærsklen opnås. Den computerstyrede stimulation udelukker dermed intra og

interindividuel variation i de udførte test. Ulempen er, at cuff algometri kræver mere instruktion

end f.eks. det håndholdte algometer, og instruktionen bør være standardiseret, for at undgå

variation i forskellen, i at bruge stop-knappen og VAS meter (33,34,47).

I studiedesignet er der forsøgt at eliminere flest mulige bias og confoundere. Vi har en ensartet

gruppe smertepatienter med cLBP. Grupperne er matchet på køn og alder, da disse faktorer har

en betydning for smertetærskler og smertetolerance (8,34). Fokus på denne matchning, gav færre

patienter i opioid behandling, og kan have udeladt personer med høje eller lave doser opioider,

som kunne have påvirket testresultaterne.

Studiet her er designet til at finde store effekt størrelser mellem grupperne, da det ellers ikke er

relevant for klinikken. For at finde en moderat til stor effekt størrelse (d = 0,4) har vi lavet sample

size beregning med en power på 0,8, en p-værdi på 0,05, og fundet at der skulle i alt 66 test

personer til at finde denne forskel. Vi har med 27 personer i hver gruppe dermed kun power til at

påvise store effektstørrelser.


23

Dette studie er et matchet case-kontrol studie, som har begrænsninger i forhold til randomiserede

studier. Et randomiseret studie med opdeling af opioid og non opioid brugere, og opdeling i høj og

lav opioid dosis, kunne give en anden styrke til påvisning af OIH.

5. Konklusion På trods af fund med reduceret tolerance i opioid gruppen i forhold til den raske kontrolgruppe,

har vi ikke fundet tegn på opioid induceret hyperalgesi i denne population af cLBP patienter ved

undersøgelse med cuff algometri. Der er ingen forskel mellem cLBP patienter i opioid behandling

og cLBP patienter i non-opioid behandling, i forhold til eksperimentel smertesensitivitets målinger,

kliniske smertekarakteristika og psykologiske faktorer.

Begge patientgrupper har faciliteret temporal summation af smerte (TSP) i forhold til den raske

kontrolgruppe.

6. Perspektivering Dette studie er det første der anvender cuff algometri til at undersøge smertesensitivitet i cLBP

patienter med og uden opioidbehandling. Foreliggende studie og den litteratursøgning der er lavet

i forbindelse hermed, viser både negative og positive fund, i forhold udvikling af OIH hos patienter

i opioidbehandling. OIH er karakteriseret ved tre hovedsymptomer, øget smertesensitivitet til

eksternt stimuli, øget smerte over tid, og spredning af smerte til andre områder. Flere studier,

inklusive dette, tyder på, at der er flere faktorer der har indflydelse på OIH, såsom opioid dosis,

varighed af opioidbehandling, smertevarighed og psykologiske parametre. Derfor er der brug for

randomiserede studier, hvor patienternes opioiddosis holdes stabil, samt undersøger forskellen på

høj og lav dosis opioid behandling. Der er behov for mere viden om behandlingsvarighed, og

forskellige opioiders betydning, for udvikling af OIH. For at kunne drage kliniske relevante

konklusioner bør der i fremtidige studier inkluderes forskellige QST metoder samt psykologiske

parametre for både patienter og raske kontroller. Denne viden kan bruges i klinikken, når vi

overfor patienterne skal fastholde anbefalingerne om, at undgå opstart, eller nøje overveje

fortsættelse af opioid behandling hos kroniske smertepatienter.


24

7. Referencer 1. Nationale klinikse retningslinjer. Kommissorium for udarbejdelse af nationale kliniske retningslinjer

for behandling af lænderygsmerter [Internet]. Sundhedsstyrelsen. DK; 2016. Available from: https://sundhedsstyrelsen.dk/da/nkr/igangvaerende/~/media/2B1749EA5172471B9D8A3C5EE3420D77.ashx

2. Jensen, TS, Dahl J et al. Smerter. Baggrund, evidens behandling. 3nd ed. FADL´s forlag A/S, København; 2013. 163-175 Lænderugsmerter p.

3. White AP, Arnold PM, Norvell DC, Ecker E, Fehlings MG. Pharmacologic management of chronic low back pain: synthesis of the evidence. Spine (Phila Pa 1976) [Internet]. 2011 Oct 1 [cited 2016 Feb 14];36(21 Suppl):S131–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21952185

4. Hoy D, Brooks P, Blyth F, Buchbinder R. The Epidemiology of low back pain. Best Pract Res Clin Rheumatol [Internet]. Elsevier; 2010 Dec 1 [cited 2015 Mar 8];24(6):769–81. Available from: http://www.bprclinrheum.com/article/S1521694210000884/fulltext

5. Chung JW, Zeng Y, Wong TK. Drug therapy for the treatment of chronic nonspecific low back pain: systematic review and meta-analysis. Pain Physician [Internet]. Jan [cited 2016 Feb 22];16(6):E685–704. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24284847

6. Verkerk K, Luijsterburg PAJ, Heymans MW, Ronchetti I, Pool-Goudzwaard AL, Miedema HS, et al. Prognosis and course of disability in patients with chronic nonspecific low back pain: a 5- and 12-month follow-up cohort study. Phys Ther [Internet]. 2013 Dec [cited 2015 Nov 27];93(12):1603–14. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23824781

7. Moradi B, Hagmann S, Zahlten-Hinguranage A, Caldeira F, Putz C, Rosshirt N, et al. Efficacy of multidisciplinary treatment for patients with chronic low back pain: a prospective clinical study in 395 patients. J Clin Rheumatol [Internet]. 2012 Mar [cited 2015 Nov 27];18(2):76–82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22334270

8. Edwards RR, Wasan AD, Michna E, Greenbaum S, Ross E, Jamison RN. Elevated pain sensitivity in chronic pain patients at risk for opioid misuse. J Pain [Internet]. 2011 Sep [cited 2016 Feb 9];12(9):953–63. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3164595&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

9. Börsbo B, Peolsson M, Gerdle B. The complex interplay between pain intensity, depression, anxiety and catastrophising with respect to quality of life and disability. Disabil Rehabil. 2009;31(19):1605–13.

10. Wang H, Akbar M, Weinsheimer N, Gantz S, Schiltenwolf M. Longitudinal Observation of Changes in Pain Sensitivity during Opioid Tapering in Patients with Chronic Low-Back Pain. Pain Med. 2011;12(12):1720–6.

11. Wang H, Fischer C, Chen G, Weinsheimer N, Gantz S, Schiltenwolf M. Does long-term opioid therapy reduce pain sensitivity of patients with chronic low back pain? Evidence from quantitative sensory testing. Pain Physician [Internet]. 2012;15(3 Suppl):ES135–43. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22786452

12. Hübscher M, Moloney N, Rebbeck T, Traeger A, Refshauge KM. Contributions of mood, pain catastrophizing, and cold hyperalgesia in acute and chronic low back pain: a comparison with pain-


25

free controls. Clin J Pain [Internet]. 2014 Oct [cited 2016 Mar 2];30(10):886–93. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24145929

13. Chen L, Malarick C, Seefeld L, Wang S, Houghton M, Mao J. Altered quantitative sensory testing outcome in subjects with opioid therapy. Pain [Internet]. 2009 May [cited 2016 Mar 24];143(1-2):65–70. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2680088&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

14. Deyo RA, Mirza SK, Turner JA, Martin BI. Overtreating chronic back pain: time to back off? J Am Board Fam Med [Internet]. Jan [cited 2016 Feb 22];22(1):62–8. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2729142&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

15. Ashworth J, Green DJ, Dunn KM, Jordan KP. Opioid use among low back pain patients in primary care: Is opioid prescription associated with disability at 6-month follow-up? Pain [Internet]. 2013 Jul [cited 2015 Dec 13];154(7):1038–44. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4250559&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

16. Roche-Leboucher G, Petit-Lemanac´h A, Bontoux L, Dubus-Bausière V, Parot-Shinkel E, Fanello S, et al. Multidisciplinary intensive functional restoration versus outpatient active physiotherapy in chronic low back pain. A randomized controlled trial. Spine (Phila Pa 1976). 2011;36(26):2235–42.

17. Trescot AM, Glaser SE, Hansen H, Benyamin R, Patel S, Manchikanti L. Effectiveness of opioids in the treatment of chronic non-cancer pain. Pain Physician. United States; 2008 Mar;11(2 Suppl):S181–200.

18. Eriksen J, Sjøgren P, Bruera E, Ekholm O, Rasmussen NK. Critical issues on opioids in chronic non-cancer pain: an epidemiological study. Pain [Internet]. 2006 Nov [cited 2015 Nov 24];125(1-2):172–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16842922

19. Højsted J, Sjøgren P. An update on the role of opioids in the management of chronic pain of nonmalignant origin. Curr Opin Anaesthesiol [Internet]. 2007 Oct [cited 2016 Mar 24];20(5):451–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17873598

20. Zhang Y, Ahmed S, Vo T, St Hilaire K, Houghton M, Cohen AS, et al. Increased pain sensitivity in chronic pain subjects on opioid therapy: a cross-sectional study using quantitative sensory testing. Pain Med [Internet]. 2015 May [cited 2016 Feb 12];16(5):911–22. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25376890

21. Lee M, Silverman SM, Hansen H, Patel VB, Manchikanti L. A comprehensive review of opioid-induced hyperalgesia. Pain Physician [Internet]. Jan [cited 2016 Mar 10];14(2):145–61. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21412369

22. Jensen, T S, Dahl, J A-NL. Smerter, baggrund, evidens og behandling. 3nd ed. FADL´s forlag A/S, København; 2013. 15-33 Smerteanatomi og fysiologi p.

23. Jensen, TS, Dahl J et al. Smerter, baggrund, evidens og behandling. 3nd ed. FADL´s forlag A/S, København; 2013. 69-84 Analgetika p.

24. Kuijpers T, van Middelkoop M, Rubinstein SM, Ostelo R, Verhagen A, Koes BW, et al. A systematic review on the effectiveness of pharmacological interventions for chronic non-specific low-back pain.


26

Eur Spine J [Internet]. 2011 Jan [cited 2016 Feb 22];20(1):40–50. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3036024&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

25. Chou R, Turner JA, Devine EB, Hansen RN, Sullivan SD, Blazina I, et al. The Effectiveness and Risks of Long-Term Opioid Therapy for Chronic Pain: A Systematic Review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop. Ann Intern Med [Internet]. 2015;162(4):276. Available from: http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/M14-2559

26. Højsted J, Nielsen PR, Guldstrand SK, Frich L, Sjøgren P. Classification and identification of opioid addiction in chronic pain patients. Eur J Pain [Internet]. 2010 Nov [cited 2016 Mar 24];14(10):1014–20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20494598

27. O’Neill S, Manniche C, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Association between a composite score of pain sensitivity and clinical parameters in low-back pain. Clin J Pain [Internet]. 2014 Oct [cited 2016 Feb 27];30(10):831–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24121529

28. Vaegter HB, Graven-Nielsen T. Pain modulatory phenotypes differentiate subgroups with different clinical and experimental pain sensitivity. Pain [Internet]. 2016 Mar 8 [cited 2016 Mar 20]; Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26963852

29. Arendt-Nielsen L, Yarnitsky D. Experimental and Clinical Applications of Quantitative Sensory Testing Applied to Skin, Muscles and Viscera. J Pain [Internet]. 2009 Jun [cited 2015 Mar 11];10(6):556–72. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19380256

30. Arendt-Nielsen L, Sluka KA, Nie HL. Experimental muscle pain impairs descending inhibition. Pain [Internet]. 2008 Dec [cited 2015 Apr 8];140(3):465–71. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2732020&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

31. Kosek E, Ordeberg G. Lack of pressure pain modulation by heterotopic noxious conditioning stimulation in patients with painful osteoarthritis before, but not following, surgical pain relief. Pain [Internet]. 2000 Oct [cited 2015 Feb 27];88(1):69–78. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11098101

32. Geber C, Klein T, Azad S, Birklein F, Gierthmühlen J, Huge V, et al. Test-retest and interobserver reliability of quantitative sensory testing according to the protocol of the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): a multi-centre study. Pain [Internet]. 2011 Mar [cited 2015 Mar 24];152(3):548–56. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21237569

33. Polianskis R, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Computer-controlled pneumatic pressure algometry--a new technique for quantitative sensory testing. Eur J Pain [Internet]. 2001 Jan [cited 2016 Feb 13];5(3):267–77. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11558982

34. Graven-Nielsen T, Vaegter HB, Finocchietti S, Handberg G, Arendt-Nielsen L. Assessment of musculoskeletal pain sensitivity and temporal summation by cuff pressure algometry. Pain [Internet]. 2015 Nov [cited 2016 Jan 11];156(11):2193–202. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26172551

35. Vaegter HB, Handberg G, Graven-Nielsen T, Edwards R. Hypoalgesia After Exericse and Cold Pressor Test are Reduced in Chronic Musculuskeletal Pain Patients with High Pain Sensitivity. Clin J Pain [Internet]. 2015 Mar 7 [cited 2015 Mar 21]; Available from:


27

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25756555

36. Hawker GA, Mian S, Kendzerska T, French M. Measures of adult pain: Visual Analog Scale for Pain (VAS Pain), Numeric Rating Scale for Pain (NRS Pain), McGill Pain Questionnaire (MPQ), Short-Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ), Chronic Pain Grade Scale (CPGS), Short Form-36 Bodily Pain Scale (SF. Arthritis Care Res (Hoboken) [Internet]. 2011 Nov [cited 2014 Jul 12];63 Suppl 1:S240–52. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22588748

37. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, Beaton D, Cleeland CS, Farrar JT, et al. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain [Internet]. 2008 Feb [cited 2015 Aug 25];9(2):105–21. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18055266

38. Jensen, TS, Dahl J et al. Smerter, baggrund, evidens og behandling. 3nd ed. FADL´s forlag A/S, København; 2013. 35-45 Eksperimentel måling af smerter p.

39. Jensen N, Sjøgren P. Praktisk klinisk smertebehandling. 5. udgave. Munksgaard Danmark; 2009. 166-167 p.

40. DK E for akut smertebehandling (EAS) R. Akut smerte app. 2014.

41. Kjøgx H, Zachariae R, Pfeiffer-Jensen M, Kasch H, Svensson P, Jensen TS, et al. Pain frequency moderates the relationship between pain catastrophizing and pain. Front Psychol [Internet]. 2014 Jan [cited 2016 Mar 30];5:1421. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=4297917&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

42. Sullivan MJ, Thorn B, Haythornthwaite JA, Keefe F, Martin M, Bradley LA, et al. Theoretical perspectives on the relation between catastrophizing and pain. Clin J Pain [Internet]. 2001 Mar [cited 2016 Mar 15];17(1):52–64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11289089

43. Sullivan, M J, Bishop SR PJ. The pain catastrophizing scale: development and validation. Pschol Assess. 1995;7:524–32.

44. Pollard CA. Preliminary validity study of the pain disability index. Percept Mot Skills [Internet]. 1984 Dec [cited 2015 Dec 30];59(3):974. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6240632

45. Tait RC, Chibnall JT, Krause S. The Pain Disability Index: psychometric properties. Pain [Internet]. 1990 Feb [cited 2016 Apr 27];40(2):171–82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2308763

46. Soer R, Köke AJA, Vroomen PCAJ, Stegeman P, Smeets RJEM, Coppes MH, et al. Extensive validation of the pain disability index in 3 groups of patients with musculoskeletal pain. Spine (Phila Pa 1976) [Internet]. 2013 Apr 20 [cited 2016 Apr 27];38(9):E562–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23388675

47. Jespersen A, Dreyer L, Kendall S, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L, Bliddal H, et al. Computerized cuff pressure algometry: A new method to assess deep-tissue hypersensitivity in fibromyalgia. Pain [Internet]. 2007 Sep [cited 2016 Mar 30];131(1):57–62. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17257757

48. Wasan AD, Michna E, Edwards RR, Katz JN, Nedeljkovic SS, Dolman AJ, et al. Psychiatric Comorbidity Is Associated Prospectively with Diminished Opioid Analgesia and Increased Opioid Misuse in


28

Patients with Chronic Low Back Pain. Anesthesiology [Internet]. 2015 Oct [cited 2016 Feb 9];123(4):861–72. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26375824

49. Olesen AE, Staahl C, Arendt-Nielsen L, Drewes AM. Different effects of morphine and oxycodone in experimentally evoked hyperalgesia: a human translational study. Br J Clin Pharmacol [Internet]. 2010 Aug [cited 2016 Feb 9];70(2):189–200. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2911549&tool=pmcentrez&rendertype=abstract

50. Chu LF, Clark DJ, Angst MS. Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy: a preliminary prospective study. J Pain [Internet]. 2006 Jan [cited 2016 Feb 2];7(1):43–8. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1526590005008266

51. Katz NP, Paillard FC, Edwards RR. Review of the performance of quantitative sensory testing methods to detect hyperalgesia in chronic pain patients on long-term opioids. Anesthesiology [Internet]. 2015 Mar [cited 2016 Feb 14];122(3):677–85. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25437498

52. Polianskis R, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Pressure-pain function in desensitized and hypersensitized muscle and skin assessed by cuff algometry. J Pain [Internet]. Elsevier; 2002 Feb 1 [cited 2016 Feb 14];3(1):28–37. Available from: http://www.jpain.org/article/S1526590002709371/fulltext


29

8. Bilag 1. Pain catastrophizing scale

2. Pain disability Index

Documents

Smertesensitivitet hos patienter med kroniske ... · af multidisciplinære programmer (7,14–16). Medicinsk behandling anvendes i stort omfang i behandling af cLBP. På trods af,