Site Master File - law-gmbh.com · 2 Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich INN-Bezeichnungen oder der gebräuchlichen Bezeichnung (sofern vorhanden) des verwendeten

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Version 03

Gültig ab 01.02.2015

Gültig bis 31.01.2016

L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk

Elisabeth-Schumacher-Str. 54/56

D-04328 Leipzig

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Version: 03 gültig ab: 01.02.2015 Seite 1 von 1

Freigabe des Site Master Files

Das Site Master File der L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk wurde erstellt gemäß den „Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File“(EudraLex Volume 4 Good Manufacturing Practice, SANCO/C8/AM/sl/ares(2010)1064603), basierend auf dem PIC/S PE 008-4/EU Site Master File.

Das Site Master File wird mit der Unterzeichnung in Kraft gesetzt und ist für ein Jahr gültig. Danach ist eine Revision erforderlich. Die Aktualisierung von Anlagen zieht nicht zwingend eine Versionsänderung nach sich.

Das Site Master File besteht in den Anlagen aus einem open part sowie einem closed part, der prinzipiell nur Behörden zugänglich gemacht wird. Die Einstufung der Anlagen ist im Inhaltsverzeichnis gekennzeichnet.

Die Version 03 des Site Master Files wird hiermit in Kraft gesetzt und ist ab 01.02.2015 gültig.

gez. Susann Frei gez. Susann Frei

Susann Frei Susann Frei

Leiter QS / Sachkundige Person Geschäftsleitung

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Inhaltsverzeichnis Seite

1. Allgemeine Informationen zum Hersteller 1

1.1 Kontaktdaten des Herstellers 1

1.2 Genehmigte pharmazeutische Herstellungstätigkeiten der Betriebsstätte 1

1.3 Andere in der Betriebsstätte durchgeführte Herstellungsaktivitäten 1

2 Qualitätsmanagementsystem des Herstellers 2

2.1 Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers 2

2.2 Freigabeverfahren für Fertigprodukte 3

2.3 Management von Lieferanten und Dienstleistern 5

2.4 Qualitätsrisikomanagement (QRM) 7

2.5 Produktqualitätsüberprüfungen (PQR) 9

3. Personal 9

4. Räumlichkeiten und Ausrüstung 10

4.1 Räumlichkeiten 10

4.1.1 Kurze Beschreibung der Heiz- und Belüftungsanlagen sowie der Klimaanlage (HVAC) 11

4.1.2 kurze Beschreibung der Wassersysteme 16

4.1.3 kurze Beschreibung anderer Systeme, wie zum Beispiel Dampf, Druckluft, N2 etc. 16

4.2 Ausrüstung 17

4.2.1 Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und das Kontrolllabor 17

4.2.2 Reinigung und Hygiene 17

4.2.3 GMP-kritische Computersysteme 17

5. Dokumentation 18

6. Produktion 19

6.1 Art der Produkte 19

6.2 Prozessvalidierung 20

6.3 Materialmanagement und Lagerhaltung 21

7. Qualitätskontrolle (QK) 25

8. Vertrieb, Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe 26

8.1 Vertrieb (für den Teil im Verantwortungsbereich des Herstellers) 26

8.2 Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe 26

9. Selbstinspektion 27

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Anlage

Nr.

Anlage Open part/

closed part

1 Kopie der gültigen Herstellungserlaubnis open part

mit Präparateliste closed part

2 Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich INN-Bezeichnungen

oder der gebräuchlichen Bezeichnung (sofern vorhanden) des verwendeten

Wirkstoffes (API)

Entfällt als separate Anlage: siehe Anlagen 1 und 4

--------------

3 Kopie des gültigen GMP-Zertifikates open part

4 Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich des verwendeten

Wirkstoffes (API) mit Angabe der Lieferketten von ausgelagerten Tätigkeiten

sowie

Liste der Lohnhersteller und Lohnauftragslabore einschließlich der Adressen und

Kontaktinformationen

closed part

open part

5a Organigramm open part

5b Anzahl der Mitarbeiter in der Qualitätssicherung, der Produktion, der

Qualitätskontrolle und der Lagerhaltung

open part

6 Pläne der Produktionsbereiche einschließlich Material- und Personalfluss,

allgemeine Flussdiagramme der Herstellungsabläufe für jeden Produkttyp

(Darreichungsform)

open part

- Lageplan Betriebsgelände open part

- Raumpläne closed part

- Zonenkonzept mit Maschinenaufstellung open part

- Personal- und Materialfluss open part

- Darstellung der Lüftungstechnik closed part

- Darstellung der Labore open part

7 Gereinigtes Wasser (Schema der Wasseranlage) open part

8a Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion open part

8b Liste der wesentlichen Ausrüstung für das Kontrolllabor open part

9 Tätigkeiten, für die L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk zertifiziert

ist

open part

10 Liste behördlicher GMP-Inspektionen der vergangenen 5 Jahre open part

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1. Allgemeine Informationen zum Hersteller

1.1 Kontaktdaten des Herstellers

Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, Elisabeth-Schumacher Str. 54/56, 04328 Leipzig, geht hervor aus der 1866 gegründeten „Homöopathischen Centralofficin Dr. Willmar Schwabe“ und ist beheimatet in dem 1926 zum Zwecke der industriellen Fertigung homöopathischer Erzeugnisse errichteten Manufakturbetrieb in Leipzig Paunsdorf. Nach Durchlaufen unterschiedlicher juristischer Formen in der DDR, eigenständiger Existenz als Leipziger Arzneimittelwerk GmbH in der Bundesrepublik Deutschland (1990) und Übernahme durch die Wyeth-Gruppe (1992) gehörte das Leipziger Arzneimittelwerk seit März 2000 als Betriebsstätte zur RIEMSER Pharma GmbH. Seit 01.06.2013 firmiert der Standort als eigenständiges Unternehmen nach Eigentümerwechsel der Be-triebsstätte Leipzig und damit verbunden der Übergang des Betriebes und der Belegschaft gemäß § 613a BGB in die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk. Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk stellt im Lohnauftrag feste, halbfeste und flüssige Arzneimittel, Medizinprodukte, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika und Chemikalien her. Es werden sowohl human- als auch veterinärmedizinische Produkte produziert. Kontaktdaten:

L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk Elisabeth-Schumacher-Str. 54/56 D-04328 Leipzig Telefon: +49 341 2582-0 (06:00 Uhr bis 20:00 Uhr) Telefax: +49 341 2582-444

GPS-Daten der Betriebsstätte:

Länge: 12° 26’ 22’’ E

Breite: 51° 21’ 04’’ N

1.2. Genehmigte pharmazeutische Herstellungstätigkeiten der Betriebsstätte

Es werden ausschließlich die in der Herstellungserlaubnis genannten pharmazeutischen Tätigkeiten ausgeführt.

Kopie der gültigen Herstellungserlaubnis (siehe Anlage 1)

Art der derzeit in der Betriebsstätte hergestellten Produkte (siehe Anlage 1 bzw. 4 (closed part)

Liste der behördlichen GMP-Inspektionen der Betriebsstätte (siehe Anlage 10)

1.3 Andere in der Betriebsstätte durchgeführte Herstellungsaktivitäten

Nicht-pharmazeutische Herstellungstätigkeiten: Herstellung von Kosmetika, Nahrungsergänzungs-mit-teln, Medizinprodukten und Chemikalien.

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2. Qualitätsmanagementsystem des Herstellers

2.1 Das Qualitätsmanagementsystem des Herstellers

Die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, unterhält ein Qualitätssicherungssystem auf der Basis des EU-GMP-Leitfadens einer Guten Herstellungspraxis für Arzneimittel.

Das Qualitätssicherungssystem dient übergreifend in allen Unternehmensbereichen der Sicherung der von den Kunden erwarteten Qualität der pharmazeutischen Produkte sowie der Durchsetzung der Qua-litätsziele des Unternehmens.

Grundsatz der Qualitätspolitik ist, dass jeder Arbeitsschritt ein Beitrag zur Qualität des Endproduktes ist und daher selbst die erforderliche Qualität besitzen muss. Diese Zielstellung wird durch entsprechende Rahmenbedingungen, wie geeignete technische und organisatorische Ausstattungen, qualifiziertes Per-sonal usw., abgesichert.

Das Qualitätssicherungssystem umfasst alle betrieblichen Bereiche. Es ist in SOPs, Arbeitsanweisun-gen und anderen Dokumenten festgelegt und besteht unter anderem aus folgenden Elementen:

Aktuelles Dokumentationssystem (siehe Kapitel 5)

Personalschulung, Stellenbeschreibungen

Hygiene

Selbstinspektionen

Lieferantenqualifizierung incl. Lohnauftragnehmer

Qualifizierung von Anlagen, Ausrüstungen und Räumen

Kalibrierung von Messgeräten

Wartung von Räumen, Anlagen, Ausrüstungen

Monitoring von Umgebungsbedingungen

Validierung der Herstellungs-, Reinigungs- und Prüfprozesse

Change Control-, Abweichungs-, OOS- und CAPA-Management

PQR

Prüfung und Herstellung entsprechend genehmigter Anweisungen

Freigabeprozedere

Reklamationsbearbeitung

Verantwortlich ist der Bereich Qualitätssicherung. Die Leitung des Bereiches hat in Personalunion die Sachkundige Person gem. § 14 AMG inne (siehe Organigramm Anlage 5a). Der Bereich Qualitätssi-cherung ist der Geschäftsleitung direkt unterstellt. Die Geschäftsleitung ist auf vielfältige Art in das Qua-litätsmanagement eingebunden und wird kontinuierlich über die Einbindung in QS-Gremien, ein struk-turiertes Berichtswesen sowie durch die in der Regel jährlichen Inspektionen der Qualitätssicherung informiert. Weitere Möglichkeiten der Information sind die Protokolle der regelmäßig, ein bis zweimal pro Monat stattfindenden Qualitätssicherungs-Beratungen sowie die Protokolle von Audits und Selbst-inspektionen sowie Monatsberichte gegenüber der Geschäftsleitung.

Verantwortung für die Aufrechterhaltung und Pflege des QM-Systems liegt auch in den anderen Berei-chen des Betriebes. Diese sind in den jeweiligen Stellenbeschreibungen sowie in den geltenden SOPs und Anweisungen dargelegt.

Ein wichtiges Gremium zur Förderung und Sicherstellung der diesbezüglichen Zusammenarbeit aller Bereiche ist die regelmäßig, ein bis zweimal pro Monat stattfindende QS-Beratung.

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Für folgende Tätigkeiten ist die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk zertifiziert:

Herstellung und Prüfung von Humanarzneimitteln, Überwachung durch Landesdirektion Sachsen

Herstellung und Prüfung von Veterinärarzneimitteln, Überwachung durch Landesdirektion Sachsen

Herstellung und Prüfung von Klinischen Prüfpräparaten, Überwachung durch Landesdirektion Sach-sen

Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln für den Export nach Brasilien, Überwachung durch ANVISA

(Weitere Informationen siehe Anlage 9)

Weiterhin:

Für die Herstellung und Prüfung von Medizinprodukten der Klasse I und IIa werden die einschlägigen Vorgaben nach DIN EN ISO 13485:2012 berücksichtigt. Eine Zertifizierung liegt aktuell nicht vor.

Die Herstellung und Prüfung von Nahrungsergänzungsmitteln, diätetischen / bilanzierten Lebensmitteln und Kosmetika wird durch die Landesdirektion Sachsen überwacht. Die Herstellung und Prüfung von Kosmetika erfolgt unter Berücksichtigung der DIN EN ISO 22716 „Kosmetik – Gute Herstellungspraxis (GMP) – Leitfaden zur Guten Herstellungspraxis“.

2.2 Freigabeverfahren für Fertigprodukte

Für die Freigabe von Arzneimitteln zum Inverkehrbringen und Klinischen Prüfpräparaten ist eine Sach-kundige Person gemäß § 14 AMG mit der nach § 15 AMG erforderlichen Sachkenntnis verantwortlich. Sie berichtet direkt an die Geschäftsleitung und ist mit allen notwendigen Befugnissen für die Durchfüh-rung dieser Arbeit ausgestattet.

Die Aufgaben und Verantwortlichkeiten sind schriftlich in einer entsprechenden Stellenbeschreibung des Leiters Qualitätssicherung / Sachkundige Person festgelegt.

Für die L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk sind mehrere Sachkundige Personen gemäß § 14 AMG benannt. Im Organigramm – Anlage 5a – sind die Sachkundigen Personen vollzählig na-mentlich erfasst und gelistet. Die Erstbenannte verantwortet die Aufgaben des Stelleninhabers haupt-amtlich. Im Falle ihrer Verhinderung sind die in der Auflistung folgenden Personen vertretungsweise dafür verantwortlich und werden entsprechend tätig.

Das QM-System ist auf die Belange der Chargenfreigabe abgestimmt.

Alle Fertigwaren befinden sich bis zur Versandfreigabe, Freigabe zum Inverkehrbringen oder anderwei-tigen Entscheidung im Quarantänestatus. Dieser Status ist gesichert sowohl durch die Kennzeichnun-gen und Konfigurationen in der EDV (ERP-System) als auch durch körperliche Kennzeichnung mittels Palettenbegleitscheinen.

Herstellung und Prüfung sind gemäß Herstellungsanweisung bzw. Prüfanweisung durchzuführen und zu protokollieren. Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung in der Spezifikation sind zu dokumentieren und gründlich zu untersuchen. Nach der Prüfung der Herstelldokumentation ist vom Lei-ter der Herstellung gem. § 12 AMWHV die ordnungsgemäße Herstellung und Kennzeichnung der Charge entsprechend der Herstellungsanweisung zu bestätigen. Vom Leiter der Qualitätskontrolle gem. § 12 AMWHV ist zu bestätigen, dass die Prüfung entsprechend der Prüfanweisung erfolgte und die Charge die ordnungsgemäße Qualität besitzt.

Die Sachkundige Person ist dafür verantwortlich, dass jede Charge des Arzneimittels entsprechend des Verkehrs mit Arzneimitteln hergestellt und geprüft wurde. Sie bescheinigt die Einhaltung der Vorschrif-ten für jede Arzneimittelcharge in einem fortlaufenden Register vor deren Inverkehrbringen. Zur Wahr-nehmung ihrer Verantwortung als Sachkundige Person nach AMG § 14 stützt sich der Stelleninhaber auf die Fachkompetenz und die Informationen der Funktionsträger Leiter der Herstellung sowie Leiter der Qualitätskontrolle (§ 12 Abs. 1 AMWHV Leitung der Herstellung und Leitung der Qualitätskontrolle).

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Sie kann sich weiterhin auf Zertifikate stützen, die von anderen Sachkundigen Personen ausgestellt wurden, falls die Charge unterschiedliche Schritte der Herstellung und Prüfung oder Teile dieser an unterschiedlichen Orten oder bei unterschiedlichen Herstellern durchlaufen hat.

Die Sachkundige Person nimmt aktiv Einsicht in die Chargendokumentation und den Batch Record Re-view und berücksichtigt diese. Weiterhin berücksichtigt sie essentielle Informationen, insbesondere auch solche, die über die Herstellungs- und Prüfdokumente hinausgehen, und wertet diese aus. U. U. zieht sie Zertifikate anderer Sachkundigen Personen zur Entscheidung für die Freigabe der Fertigpro-duktcharge heran. Sie zertifiziert, dass das Arzneimittel entsprechend GMP und den Zulassungsunter-lagen hergestellt worden ist. Danach erfolgen die Freigabe und der Eintrag ins Freigaberegister oder unter Umständen eine anderweitige Entscheidung. Die Freigabe oder anderweitige Entscheidung wird an der Ware und in der EDV kenntlich gemacht. Gesperrte Ware wird abgesondert und mit entspre-chender körperlicher Kennzeichnung separat und unter Verschluss aufbewahrt. Die Sperrung wird ebenfalls im EDV-System hinterlegt.

Die Freigabeprozedur ist in der SOP zur Chargenfreigabe von Fertigprodukten festgelegt. Dort sind die Freigabe zum Inverkehrbringen von Arzneimittelchargen und Klinischen Prüfpräparaten und ergänzend dazu die Variante der Versandfreigabe von vorgenannten Fertigprodukten sowie die Freigaben zum Versand für Nicht-Arzneimittel beschrieben.

Weiterhin gibt es SOPs, die den Umgang mit Abweichungen und Out of Specification-Ergebnissen be-schreiben. Das System für Tätigkeiten im Auftrag ist ebenfalls in SOPs niedergelegt.

Eine weitere SOP beschreibt den Umgang mit gesperrter Ware.

Quarantäne und Freigabe der Fertigprodukte, Zulassungskonformität

Die Freigabe wird im zugrundeliegenden Vertrag zur Abgrenzung der pharmazeutischen Verantwortung zwischen dem Auftraggeber und der L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk als Auftragneh-mer geregelt.

Die Freigabe von Fertigwaren erfolgt gemäß der entsprechenden SOP. Alle Fertigprodukte verbleiben bis zu ihrer Freigabe in Quarantäne. Es werden folgende Prozesse unterschieden:

Freigabe von Fertigarzneimitteln und klinischen Prüfpräparaten zum Inverkehrbringen gem. §16 AMWHV sowie gem. Annex 16, 2001/83/EG sowie 2001/82/EG für Fertigarzneimittel und gem. An-nex 13 2001/83/EG für klinische Prüfpräparate.

Die Freigabe durch die Sachkundige Person erfolgt nach Durchsicht der kompletten, abgeschlosse-nen und von den verantwortlichen Mitarbeitern genehmigten Dokumentation über die Herstellung und Qualitätskontrolle. Dazu gehören ordnungsgemäß unterzeichnete Herstellungs- und Verpa-ckungsprotokolle, Prüfprotokolle und der Batch Record Review. Sofern einzelne Schritte im Auftrag bei Dritten durchgeführt wurden, dienen die Herstellungs- und Prüfprotokolle und ggf. Konformitäts-bescheinigungen der Lohnhersteller oder –labore als Grundlage der Freigabeentscheidung. In die-sem Rahmen ist auch der Rückgriff auf andere QPs möglich Auf Basis dessen und der Berücksich-tigung und Bewertung anderer essentieller und relevanter Faktoren und Informationen – Berücksich-tigung essentieller Informationen, - erfolgt eine Aussage der Sachkundigen Person zur Freigabe (o-der einer anderen Entscheidung hinsichtlich des Status) mit Datum und Unterschrift. Die Prüfung und Bestätigung der Zulassungskonformität ist ebenfalls Teil der Freigabeentscheidung der Sach-kundigen Person. Die Freigabeentscheidung wird durch die Sachkundige Person in einem fortlau-fenden Register und auf dem entsprechenden, der Chargendokumentation zugehörigen Formblatt dokumentiert.

Freigabe zum Versand

Liegt die pharmazeutische Verantwortung für die Chargenfreigabe zum Inverkehrbringen im Falle von Auftragsfertigungen durch die L-A-W Services GmbH (Auftragnehmer) in der Verantwortung des Auftraggebers, wird ein Certificate of Compliance (CoC) gem. Annex 16 EU-GMP durch die Sach-kundige Person ausgestellt und die Freigabe zum Versand bestätigt.

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Chargenrückruf

Sofern anschließend vom LAWS für das Inverkehrbringen freigegebene Arzneimittelchargen zurückge-rufen werden, ist dies gemäß Forderung des § 17 Abs. 5 AMWHV in dem fortlaufenden Register zu vermerken. Das bedeutet eine Bestandserfassung dessen, was sich im Handel befinden könnte, und eine Erfassung des Chargenrückrufs im Register durch die Sachkundige Person.

Stellungnahme zu Kontrollstrategien

Es wird bestätigt, dass Prozessanalytische Technologien (PAT) und / oder Echtzeitfreigaben oder pa-rametrische Freigaben keine Rolle im Rahmen der Kontrollstrategien spielen.

2.3 Management von Lieferanten und Dienstleistern

Ein System zur Qualifizierung der GMP-relevanten Lieferanten / Dienstleister ist installiert und in SOPs beschrieben, das die Identifizierung der Lieferkette sowie auch ein Auditsystem einschließt.

Es umfasst den gesamten Lebenszyklus der Lieferanten:

Basierend auf einer Risikoanalyse werden die Lieferanten unter Berücksichtigung der folgenden Schutz-ziele

pharmazeutische bzw. GMP-Ziele,

Arbeits- und Umweltschutz sowie

unternehmerische bzw. ökonomische Ziele

einer Risikoklasse zugeordnet sowie Umfang und Inhalt der Qualifizierung detailliert festgelegt.

Vor Auftragserteilung an GMP-relevante Auftragnehmer oder Lieferanten muss die Qualifizierung mit einer Freigabe abgeschlossen worden sein.

Planung / Auswahl

Ris

ikom

an

ag

em

en

tsyste

m

Risikobewertung

Erstqualifizierung / Freigabe

Belieferung / Monitoring

Periodische Bewertung /

Re-Qualifizierung

Sperrung

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Nach einer Phase des Monitorings erfolgt eine Requalifizierung / Bewertung, die auch in einer Sperrung enden kann.

Listen der freigegebenen Auftragnehmer, Lieferanten von Ausgangsmaterial sowie sonstigen Lieferan-ten und Dienstleistern werden in der Abteilung QS geführt und stehen den Bereichen insbesondere auch dem Bereich Einkauf / Beschaffung zur Berücksichtigung und Befolgung zur Verfügung.

Auf Grund ihrer Bedeutung für die Qualität der hergestellten Produkte sind die Lohnhersteller / Lohn-auftragslabore sowie die Lieferanten von Ausgangsmaterialien (Wirkstoffe, Hilfsstoffe und Packmittel) dabei besonders herausgehoben.

Die Freigabe von Lohnherstellern / Lohnauftragslaboren bedarf im Wesentlichen folgender Voraus-set-zungen:

Vorhandensein der Voraussetzungen zur Erbringung der geforderten Leistung

Vorhandensein einer gültigen Herstellungserlaubnis / GMP-Zertifikat

Vorliegen eines Auditberichtes

Vorliegen eines Vertrages über die Abgrenzung der pharmazeutischen Verantwortung.

Der Verantwortungsabgrenzungsvertrag umfasst detaillierte Regelungen zur Zuständigkeit für die Be-schaffung der Ausgangsmaterialien, die Herstellung, Prüfung und / oder Freigabe des betreffenden Er-zeugnisses. Weiterhin enthält der Vertrag Regelungen zur Bearbeitung von Reklamationen, der Quali-fizierung von Lieferanten, der Erstellung des PQR, der Durchführung von Stabilitätsprüfungen sowie der Informationsweitergabe bei Änderungen und Abweichungen.

Die Herstellungs- und Prüfvorschriften des Auftragnehmers werden von den verantwortlichen Personen der L-A-W Services GmbH gegen die Zulassung oder gegen vom Auftraggeber überlassene in der Zu-lassung grundgelegte Mastervorschriften geprüft und genehmigt. Die Genehmigung wird zusätzlich vom Auftraggeber der L-A-W Services GmbH eingeholt.

Der Auftragnehmer verpflichtet sich zur Beachtung und Einhaltung der GMP-Regeln und zertifiziert dies durch die zuständige Sachkundige Person (CoC).

Der Auftragnehmer verpflichtet sich, Unteraufträge nur nach einer Genehmigung durch die L-A-W Ser-vices GmbH zu vergeben, so dass stets aktuelle Kenntnisse zur Lieferkette vorliegen.

Die Lohnhersteller und Lohnauftragslabore sind in Anlage 4 (closed part) aufgeführt.

Die Qualifizierung von Lieferanten von Ausgangsmaterialien verläuft über mehrere Etappen und um-fasst alle Beteiligten der Lieferkette (Hersteller und Händler).

Vor einer Erstbestellung muss der Lieferant durch die Qualitätssicherung freigegeben sein. Basis der Freigabeentscheidung sind das Vorliegen von Musterprüfbefunden, Lieferantenzertifikaten, anderen Produktinformationen (Spezifikationen, Zertifikate, Statements zu TSE / BSE, Lösungsmittelrückstän-den, REACH u.a. nach Bedarf) sowie Informationen, Zertifikate und Unterlagen vom Lieferanten und Hersteller wie Fragebögen, Nachweise und Informationen zum QM-System und ggf. bzw. wenn als er-forderlich ausgewiesen Auditberichte. An dem Freigabeverfahren sind außer der Qualitätssicherung der Auftraggeber und die internen Bereiche Einkauf / Beschaffung, Herstellung und Qualitätskontrolle fach-lich und inhaltlich beteiligt.

Nach frühestens drei Wareneingängen erfolgt eine Lieferantenbewertung in deren Ergebnis der Liefe-rant (die Bezugsquelle) einer Lieferantenklasse zugeordnet wird. In Abhängigkeit von der Zuordnung kann dann die Wareneingangsprüfung nach definierten Vorgaben reduziert werden, wobei entspre-chend der Vorgaben regelmäßig eine Vollprüfung erfolgen muss.

Audits bei Auftragnehmern und Lieferanten von Ausgangsmaterialien werden jährlich geplant.

Die Durchführung und Dokumentation von Audits sowie deren Häufigkeit sind in einer SOP festgelegt.

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Audits von Lohnherstellern und Auftragslaboren sind vor der Freigabe und dann in der Regel aller drei Jahre erforderlich.

Audits von Ausgangsmaterial-Lieferanten werden risikobasiert durchgeführt, wobei unter anderem das Vorliegen von GMP-Zertifikaten bzw. anderer Zertifizierungen des QM-Systems, die Art des Materials (API) sowie die Vielfalt und Mengen der von diesem Lieferanten bezogenen Materialien berücksichtigt werden.

Auf Audits durch Dritte kann zurückgegriffen werden.

Bei der Lieferung von Ausgangsmaterialien werden im Rahmen der Wareneingangsprüfung Hersteller und Lieferant auf Entsprechung mit den Vorgaben und den freigegebenen Bezugsquellen geprüft.

Bei Verdacht auf nachgemachte / gefälschte Ware erfolgt eine sofortige Sperrung der Lieferung, die Lieferkette wird geprüft und informiert, ebenso werden die zuständigen Behörden informiert.

Nachgemachte / gefälschte Waren können mit Hilfe der im Betrieb etablierten Maßnahmen erkannt werden.

Die Zusammenarbeit mit unseren Lieferanten währt teilweise bereits viele Jahre und ist durch ein gutes Vertrauensverhältnis gekennzeichnet. Der Einkauf steht im engen Kontakt mit unseren Lieferanten, so dass auch auf diesem Weg Unstimmigkeiten bei einer Lieferung erkannt werden könnten, die durch Einschleusung gefälschter Ware in die Lieferkette entstehen würden.

Alle Wareneingänge von Ausgangsmaterialien (Packmittel, Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Bulkwaren) werden von der Qualitätskontrolle je nach Vorgaben zu Art und Umfang der Wareneingangsprüfung mindestens auf Identität geprüft. In diesem Zusammenhang werden ebenfalls die Unversehrtheit der Gebinde, bei Vorhandensein die ordnungsgemäße und intakte Verplombung sowie die Übereinstimmung der Anga-ben auf Etiketten und Lieferschein mit dem freigegebenen Lieferanten / Hersteller überprüft.

Werden die Ausgangsmaterialien durch die L-A-W Services GmbH beschafft, ist und wird auch die Qua-lität entsprechend der Vorgaben der Wareneingangsprüfung geprüft und sichergestellt.

Werden Ausgangsmaterialen vom Auftragnehmer beigestellt, gilt die Qualität als zugesichert. Bei Wa-reneingang wird die Identität wie oben beschrieben durch die Qualitätskontrolle geprüft und sicherge-stellt. Abweichende Regelungen sind nach Vorgabe und in Vereinbarung mit dem Auftraggeber möglich.

Nutzung externer wissenschaftlicher, analytischer oder anderer technischer Unterstützung für Herstel-lung und Analyse (siehe Anlage 4 closed part).

Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich des verwendeten Wirkstoffes (API) mit An-gabe der Lieferketten von ausgelagerten Tätigkeiten sowie der Liste der Lohnhersteller und Lohnlabors einschließlich der Adressen und Kontaktinformationen (siehe Anlage 4 closed part).

Die Verantwortung für die Übereinstimmung mit den Zulassungsunterlagen wird im Verantwortungsab-grenzungsvertrag festgelegt. Sie liegt beim Auftraggeber. Die Sicherstellung erfolgt durch die Geneh-migung von Prüf- und Herstellanweisungen seitens des Auftraggebers sowie die kontinuierliche Infor-mation unserer Sachkundigen Person über den aktuellen Zulassungsstatus und über entsprechende Änderungen bzw. in vereinbarter Art und Umfang entsprechend der vertraglichen Regelungen und phar-mazeutischen Verantwortungsabgrenzung

2.4 Qualitätsrisikomanagement (QRM)

Das Risikomanagementsystem, das im Rahmen des Qualitätsmanagementsystems installiert ist, er-fasst alle Bereiche der Herstellung und Prüfung von Arzneimitteln und anderen Produktklassen und dient der Sicherstellung sowohl der Qualität der hergestellten Arzneimittel und anderen Produktklassen als auch der termingerechten Lieferfähigkeit.

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Risikoanalysen werden vorwiegend in Form von formlosen Risikobetrachtungen, Fischgrätdiagrammen und FMEA-basiert durchgeführt. Die Durchführung der FMEA-basierten Risikoanalysen ist in einer SOP festgelegt.

Dabei werden insbesondere GMP-Risiken und damit im Zusammenhang Risiken für die Qualität der Arzneimittel bzw. für den Patienten betrachtet, jedoch auch technologische, finanzielle, zeitliche und wirtschaftliche Risiken mit Auswirkung auf das Unternehmen oder die Lieferfähigkeit sowie gesundheit-liche Risiken für die Mitarbeiter des Unternehmens.

Neben QS, QP, LH, LQK sind die Leiter bzw. Mitarbeiter der betroffenen Bereiche einbezogen. Die Geschäftsleitung wird je nach Erfordernis entweder direkt einbezogen oder in Beratungen bzw. über Beratungsprotokolle informiert.

Bei der Festlegung der Prozesse in SOPs werden auch die anzuwendenden Elemente des Risikoma-nagementsystems inklusive Verantwortlichkeit und einzubeziehender / zu informierender Mitarbeiter-kreis festgelegt und beschrieben:

Risiken bei der Herstellung und Prüfung werden durch folgende Tätigkeiten berücksichtigt und mini-miert: Qualifizierung der Ausrüstung in Herstellung und Qualitätskontrolle einschließlich Versor-gungssystemen, Qualifizierung der Herstellungs- und Lagerräume unter Berücksichtigung der gefor-derten Klimabedingungen, Validierung der Prozesse zur Herstellung, Prüfung und Reinigung, Qua-lifizierung von Lieferanten und Dienstleistern, Einsatz von qualifiziertem und geschultem Personal. Die durchzuführenden Tests werden risikobasiert in Art und Umfang festgelegt. Risikoanalysen wer-den entsprechend Vorgaben durchgeführt.

Das Temperatur- und ggf. Feuchte-Monitoring in Lager- und Herstellungsräumen basiert auf einem Temperatur-Mapping zur Festlegung der kritischen Messstellen. Das Monitoring wird realisiert durch ein zentrales Klimamonitoringsystem mit integrierter Aufzeichnung und Alarmsystem.

Umgebungskontrollen werden ebenfalls risikobasiert durchgeführt, die Messstellen werden im Rah-men der Qualifizierung festgelegt.

Um Risiken frühzeitig zu erkennen, wurden Eingreifgrenzen in Form von Warn- und Alarmgrenzen sowie Spezifikationsgrenzen festgelegt und werden Trend- und andere Datenanalysen erstellt.

Die Zuordnung, auf welcher Linie feste Präparate zu konfektionieren sind, erfolgt mittels Risikoana-lyse.

Die Erstellung des Auditprogramms für Lieferanten und Lohnauftragnehmer erfolgt risikobasiert.

Die Bearbeitung von Änderungen, Abweichungen, OOS und Reklamationen erfolgt unter Einbezie-hung von Risikobetrachtungen.

Die Prüfung von Wareneingängen erfolgt risikobasiert. In Abhängigkeit vom Qualifizierungsstatus des Lieferanten wird der Prüfumfang festgelegt.

Die Festlegung von Stabilitätsprüfungen erfolgt unter Berücksichtigung der geltenden Vorschriften risikobasiert (Matrixing, Bracketing).

Die Festlegung des Schulungsprogramms erfolgt risikobasiert.

Die Entscheidungen der QP basieren auf den Informationen über die Herstellung und Prüfung sowie damit in Zusammenhang stehenden Informationen und sind ebenfalls risikobasiert.

Die in der Risikoanalyse festgelegten Maßnahmen werden entweder im Prozess, zu dem die RA gehört, bearbeitet oder in das CAPA-System der L-A-W Services GmbH überführt.

Risiken werden auch bei der Festlegung von Prozessen berücksichtigt, die selbst keine Risikobetrach-tungen enthalten müssen.

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2.5 Produktqualitätsüberprüfungen (PQR)

Für alle im Unternehmen hergestellten / geprüften / freigegebenen Arzneimittel erfolgen nach Beauftra-gung durch den jeweiligen Auftraggeber und im beidseitig vereinbarten Art und Umfang regelmäßige Produktqualitätsüberprüfungen (PQR). Diese werden durch die Qualitätssicherung gemäß den Festle-gungen der geltenden SOP erstellt. Weiterhin werden die Anforderungen der Auftraggeber berücksich-tigt.

Der PQR wird produktbezogen für einen definierten Zeitraum – in der Regel ein Jahr – durchgeführt, soll jedoch mindestens fünf Bulkwarenchargen umfassen. Werden innerhalb eines Jahres weniger als fünf Bulkwarenchargen hergestellt, kann der Berichtszeitraum entsprechend erweitert werden, um die geforderte Mindestchargenzahl zur Verfügung zu haben.

Ist ein Zeitraum von 3 Jahren seit dem letzten Berichtszeitraum vergangen, soll prinzipiell unabhängig vom Erreichen der 5 Bulkwarenchargen ein PQR erstellt werden. Bei einer Minderanzahl von Chargen (< 3 Chargen im Betrachtungszeitraum von 3 Jahren) sind Umfang und Inhalte des PQRs risiko- und zweckorientiert anzupassen. Nicht zutreffende Abschnitte oder Teile können begründet ganz oder teil-weise entfallen.

Der Bericht bezieht alle hergestellten Chargen, also auch solche, die gesperrt und vernichtet wurden, mit ein.

Im Rahmen des PQRs werden die Informationen, Änderungen und Abhängigkeiten, die während des Berichtszeitraumes bei der Herstellung und Prüfung des Produktes aufgetreten sind, erfasst, bewertet und dokumentiert.

Ziel des PQR ist es, die Konsistenz des Prozesses und die Angemessenheit der Spezifikationen sowohl für die Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterialien als auch für das Fertigprodukt zu überprüfen. Mit dem PQR wird der Sachkundigen Person ein weiteres Instrument zur Verfügung gestellt, um die phar-mazeutischen Qualität des Produktes im Rahmen der Freigabe sicherzustellen.

3. Personal

Organigramm (siehe Anlage 5a)

Anzahl der Mitarbeiter in den Bereichen (siehe Anlage 5b)

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4. Räumlichkeiten und Ausrüstung

4.1 Räumlichkeiten

Das Betriebsgelände liegt in Leipzig-Paunsdorf im Gewerbegebiet „Hohentichelnstraße / Permoser-straße“. Begrenzt wird das Betriebsgelände im Süden und Westen von der Permoserstraße bzw. der Hohentichelnstraße, im Norden und Osten vom Betriebsgelände anderer Firmen (Imbiss bzw. Lager-hallen).

Betriebsgröße: ca. 3,85 ha

Hauptgebäude: Baujahr 1926

Anbau 1938

Aufstockung Südflügel 1990

Modernisierung 1990 – 1996

Laborausbau 2007

Teil-Modernisierung zur GMP-gerechten Umgestaltung inkl.

Lüftungstechnik 2009 bis 2014

bebaute Fläche: 5110 m², 1- bis 4-geschossig

Produktion und / bzw. Konfektionierung fester, halbfester und

flüssiger Produkte;

Lager, Labor, Verwaltung, Werkstatt, Haustechnik, Kantine,

Sanitärbereiche

Nebengebäude: Baujahr 1985

bebaute Fläche: 561 m², 2-geschossig

zur Zeit ungenutzt

Lagerhalle: Baujahr 1983, neuer Fußboden 2008

bebaute Fläche: 1779 m²

Einbauten: Regallager, Bürocontainer

Gefahrstofflager: Baujahr 1996


Lager / Staplergarage: Baujahr 1984


Sperrlager für Packmittel und Fertigware

Lagerschuppen: Baujahr 1981/83


Trafostation: Baujahr 1990


Gartenhaus: Baujahr 1915


überdachte Lagerfläche: Baujahr 1981

bebaute Fläche: 553 m2

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Heizöltanklager: Baujahr 1992

Kapazität: 4x24 m³

Die Produktion für verschiedene Märkte findet nicht in unterschiedlichen Gebäuden statt.

Die Lage der Gebäude im Gelände ist in der Anlage 6 dargestellt.

Lage, Größe und Nutzung der Räume im Herstellungsbereich einschließlich Lagerräume, Material- und Personalflüsse sowie die Klassifizierung der Räume sind in der Anlage 6 dargestellt.

Die L-A-W Services GmbH Leipziger Arzneimittelwerk stellt Produkte her, die Stoffe, die den Rubriken toxisch und gefährlich zugeordnet werden, enthalten (siehe Kapitel 6.1).

Bereiche zur Lagerung und Handhabung von hochgiftigen, gefährdenden und allergisierenden Stoffen:

Mikrobiologisches Labor Referenzstämme der Risikoklasse 2 nach IfSG

Gefahrstofflager Lagerung der gefährlichen Materialien nach VbF

Lager für Wirkstoffe Lagerung von Wirkstoffen mit Gefährdungspotential mit Gefährdungspotential

Sicherheitswägeplatz Einwaage und Suspendierung von Stoffen, die als toxisch und / oder gefährlich eingestuft werden

Bulkherstellung Verarbeitung von Wirkstoffen und anderen Stoffen mit o.g. Gefähr-dungspotential (vorsuspendiert; s.o.)

Blisterraum 1 Verblisterung von festen Formen mit geringer therapeutischer Breite (ungeschützte Formulierungen, deren niedrigste therapeutische Dosie-rung ≤ 10 mg beträgt)

(Siehe auch Kapitel 6.1)

Spezielle Lagerbedingungen existieren in der Kühlzelle mit zwei Bereichen bei 2 °C bis 8 °C sowie 8 °C bis 15 °C.

4.1.1 Kurze Beschreibung der Heiz- und Belüftungsanlagen sowie der Klimaanlage (HVAC)

Es werden separate Lüftungsanlagen für die verschiedenen Produktionsbereiche sowie für die Sanitär-bereiche betrieben. Die Lüftungsanlagen sind in ihren Merkmalen auf die speziellen Anforderungen ab-gestimmt.

Im Folgenden werden nur die Besonderheiten einzelner Lüftungsanlagen für die Produktions- und Qua-litätskontrollbereiche beschrieben.

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Hauptgebäude – Sockelgeschoss:

Lüftungsanlage 1 siehe Anlage 6

Bulkherstellung1 (R1033), Bulkherstellung 3 (R1034), Wägekabinen (R1030 – 1032): siehe Anlage 6

beheizt, gekühlt Realisierung der Reinheitsklasse E Außenluftanteil: mindestens 30 % Luftwechselzahl 5 - 10 Zuluft über H13 Absaugung Gelherstellung (bei Bedarf zuschaltbar) Druckgefälle LTA 1:

- R1027, R1028, R118B als Clean Corridor im Überdruck zu schwarzem Bereich - Clean Corridor druckgleich zu angrenzendem Gang R188 (LTA 37) - Druckabfall von Clean Corridor zu Bulkherstellung 1 und 3 von 5 Pa - Druckabfall von Clean Corridor zu Personalschleuse 118A von 5 Pa - Druckabfall von Clean Corridor zu Wägekabinen 1-3 und Sicherheitswägeplatz von 10 Pa

Sicherheitswägeplatz

Zwei Arbeitsplätze Realisierung der Reinheitsklasse E Luftgeschwindigkeit am Wägeplatz (rechts) 0,15 m/s 100 % Zuluft H14 Luftgeschwindigkeit in der Wägekabine (links) 0,45 m/s Umluft über H14

Lüftungsanlage 26 siehe Anlage 6

Bulkherstellung 2

beheizt, gekühlt Realisierung der Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 5 - 10 Überdruck zu schwarzem Bereich Druckgefälle zu vorgelagertem Clean Corridor (LTA 37) Zuluft über H13 Lüftungsanlage 21 siehe Anlage 6

Bulkherstellung 4

beheizt, gekühlt Realisierung der Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 10 - 20 Überdruck zu schwarzem Bereich Druckgefälle zu vorgelagertem Clean Corridor (LTA 37) Zuluft über H13

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Lüftungsanlage 22: siehe Anlage 6

Behälterwäsche / Behältertrockenplatz

beheizt Umluft-Entfeuchtungsgerät im Raum Realisierung der Reinheitsklasse E Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 10 Außenluftanteil: 100 % Druckgefälle als gerichtete Überströmung vom Behältertrockenplatz in Richtung Behälterwäsche Zuluft über F9 Kühlzelle im Rohstofflager

zweistufig: 2 °C bis 8 °C und 8 °C bis 15 °C Realisierung keiner Reinheitsklasse Wärmezelle im Anbruchlager bis 60 °C Lüftungsanlage 36: siehe Anlage 6

Probenahmekabine Qualitätskontrolle

Realisierung der Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Luftwechselzahl in den Teilbereichen: 5 – 10 Überdruckbarriere in den Schleusen ggü. dem schwarzen Bereich von +10 Pa und ggü. dem Probenah-meraum von +5 Pa Zuluft über H14 Staubsauger in Probenahmekabine für Punktabsaugung über H13 Lüftungsanlage 37: siehe Anlage 6 Anbruchlager, Bulkwarenlager, zentrale Materialschleuse, Reinigungsmittelbereich und angrenzende Bereiche (R1010 bis 1025): beheizt, gekühlt Realisierung der Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Zuluft über H13, zusätzliche Filter-Fan-Units zur Umluftfiltrierung mit H14 in R1010, R1020, R1024, R1025 Zusätzliche Staubabsaugungen in der zentralen Materialschleuse und Abreinigung Anbruchlager Druckgefälle LTA 37:

- Bulkwarenlager, Gang Verwiegung, Vorräume Bulkherstellungen 2 und 4, Gang Behälterreini-gung als Clean Corridor im Überdruck zu schwarzem Bereich; stufenweiser Druckabbau über die zentrale Materialschleuse, Personalschleuse R189 und Reinigungsmittellager zwei mal 5 Pa

- Clean Corridor druckgleich zu angrenzender LTA 1 - Druckabfall von Clean Corridor zu:

Bulkherstellung 2 von 5 Pa Bulkherstellung 4 von 5 Pa Waschbecken- und ZBV-Raum von je 10 Pa

- Gerichtete Überströmung von Clean Corridor über Bereitstellung Behälterreinigung und Behäl-terlager in Richtung Behälterreinigung (LTA 22)

- Abluftrealisierung für Vertikalförderer; gerichtete Überströmung von Bulkwarenlager und Bereit-stellung Behälterreinigung sowie von Konfektionierung 1 in Richtung Vertikalförderer

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Lüftungsanlage 2: siehe Anlage 6 Zentrale Personalschleuse beheizt, gekühlt Schleusenbereich zur Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Druckgefälle vom Reinraum über die Schleusenräume zu schwarzem Bereich von zwei mal 5 Pa Zuluft über F9 Hauptgebäude – Erdgeschoss: Lüftungsanlage 6: siehe Anlage 6

Konfektionierung 1 und Schleusen

beheizt, gekühlt, befeuchtet Realisierung der Reinheitsklasse F Außenluftanteil: 70 % Luftwechselzahl: 6 Überdruck mind. 5 Pa, Überströmung in den schwarzen Bereich Zuluft über F9 unabhängige Laminarflowboxen über den Füll- und Verschließmaschinen für halbfeste Produkte (mind. H13) Lüftungsanlage 25 siehe Anlage 6

Blisterraum 1 (eingehauste Blisterlinie) beheizt, gekühlt, befeuchtet, entfeuchtet

Realisierung der Reinheitsklasse F Außenluftanteil: 100 % Luftwechselrate mind. 15-fach im Blisterraum 1, mind. 10-fach in den Material- und Personalschleusen Unterdruck gegenüber Konfektionierung zweistufig über Schleusen von ≥ 15 Pa Zuluft über F9 zusätzliches lokales Absaugsystem an der Blistermaschine über H14 mehrstufiges Schleusungsprocedere (physikalische Barrieren und Luftdusche) Lüftungsanlage 33 siehe Anlage 6

Blisterraum 2 (eingehauste Blisterlinie)

beheizt, gekühlt, befeuchtet, entfeuchtet Realisierung der Reinheitsklasse F Außenluftanteil: 100 % Luftwechselrate mind. 15-fach im Blisterraum 2, mind. 10-fach in den Material- und Personalschleusen Unterdruck gegenüber Konfektionierung zweistufig über Schleusen von ≥ 15 Pa Zuluft über F9 zusätzliches lokales Absaugsystem an der Blistermaschine über H13 einstufiges Schleusungsprocedere Lüftungsanlage 34 siehe Anlage 6

Abfüllräume flüssig / halbfest 1 und 2

beheizt, gekühlt Realisierung Reinheitsklasse E Zuluft 100 % aus Konfektionierung 1 (Raum 236) über H14 Luftwechselrate mind. 10-fach im Abfüllraum 1 und 2 Überdruck in den Abfüllräumen 1 und 2 mind. 10 Pa Druckabbau über Material- und Personalschleuse, Überdruck in den Schleusen mind. 5 Pa

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Lüftungsanlage 35: siehe Anlage 6

Reinigungsbereich

beheizt, gekühlt Realisierung Reinheitsklasse F Zuluft 100 % aus Konfektionierung 1 (Raum 236) über F9 Luftwechselrate mind. 10 im Raum Reinigung (Raum 265) Strömungsrichtung von Lagerung (Raum 276) in die Räume Reinigung und Konfektionierung 1 sowie von Konfektionierung 1 über Bereitstellung (Raum 289) in Reinigung Lüftungsanlage 7 siehe Anlage 6

Konfektionierung 2 und 3

beheizt, gekühlt Realisierung der Reinheitsklasse F Außenluftanteil 100 % Luftwechselzahl: 15 (Schleusen 5) Überdruck in den Schleusen gegenüber Produktionsraum sowie Schwarzbereich von 5 - 15 Pa Zuluft über F9 Lokale Absaugung (H13) Labor Galenik

beheizt, gekühlt Außenluftanteil 100% Zuluft über F9 Laborabzug unabhängig von der Lüftungsanlage Lüftungsanlage 5 siehe Anlage 6

Labor Qualitätskontrolle

beheizt, gekühlt Temperaturregelung für jeden Raum separat Außenluftanteil: 100 % Zuluft über F9 2 Laborabzüge, unabhängig von der Lüftungsanlage Mikrobiologielabor

Versorgung über Lüftungsanlage Labor Qualitätskontrolle in Anlehnung an Reinheitsklasse E Außenluftanteil: 100 % Zuluft über H14 Mikrobiologische Sicherheitswerkbank Klasse 2 nach DIN 12950; unabhängig von der Lüftungsanlage Hauptgebäude – Dachgeschoss Lüftungsanlage 24 siehe Anlage 6

Labor Dachgeschoss

beheizt, gekühlt Außenluftanteil: 100 % Zuluft über F9 Laborabzug, unabhängig von der Lüftungsanlage

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Die Einhaltung der vorab festgelegten Parameter bezüglich Luftzufuhr, Luftrückführung, Temperatur, Feuchtigkeit, Druckdifferenzen und Luftwechselraten wird im Rahmen der Qualifizierung der Lüftungs-anlage und des Raumes überprüft und sichergestellt. Die weitere Überwachung der Parameter erfolgt im Rahmen des Monitorings, von Wartungen und Requalifizierungen.

4.1.2 kurze Beschreibung der Wassersysteme

Für die Produktion wird Gereinigtes Wasser eingesetzt, welches mittels Umkehrosmose hergestellt wird (siehe Anlage 7).

Zur Reinigung werden Trinkwasser sowie gereinigtes Wasser eingesetzt.

Die Trinkwasserentnahme erfolgt aus dem öffentlichen Trinkwassernetz der Kommunalen Wasserwerke Leipzig GmbH.

Außerdem existieren weitere Wasseraufbereitungsanlagen für die Galenik (nur für Entwicklungszwe-cke) und in den Labors der Qualitätskontrolle.

Die Laborwasserbereitung aus Trinkwasser erfolgt über Ionenaustauscher mit speziellen Aufbereitungs-systemen.

Die HPLC-Wasserbereitung erfolgt über Umkehrosmose mit nachgeschalteter Hochreinigungssäule und Sterilfilter.

Die Anlage zur Produktion von Gereinigtem Wasser (Umkehrosmoseanlage) ist in der Anlage 7 sche-matisch dargestellt. Sie hat eine Leistung von 1000 l/h.

Das Trinkwasser wird über Vorfilter der Porengröße 0,5 µm und 0,45 µm und UV-Lampe vorbehandelt. Anschließend wird in der zweistufigen Umkehrosmoseanlage die Qualität Gereinigtes Wasser erreicht.

Es erfolgt eine online-Überwachung der Leitfähigkeit. Bei Überschreitung des Grenzwertes wird das Wasser nicht in den Entnahmekreislauf geführt.

Die Ringleitung ist mit Behälter, Pumpe, Kühler und Heizer ausgestattet und stellt das Gereinigte Was-ser an 6 Zapfstellen für Produktion und Reinigung zur Verfügung.

Durch Kühlung und ständige Umwälzung wird die Speicherung des Wassers ohne Qualitätsverlust rea-lisiert.

Die Ringleitung mit allen Einbauten wird entsprechend SOP durch Erhitzen regelmäßig sanitisiert.

Die Qualität des produzierten Wassers ist zum einen durch die erfolgte Qualifizierung der Anlage und zum anderen durch das kontinuierliche Monitoring sichergestellt.

Die Probenahmestellen für das Monitoring und die Untersuchungshäufigkeit sind in SOPs festgelegt.

Das in der Produktion einzusetzende Gereinigte Wasser wird durch Prüfung chemischer und mikrobio-logischer Kriterien durch die Qualitätskontrolle überwacht.

4.1.3 kurze Beschreibung anderer Systeme, wie zum Beispiel Dampf, Druckluft, N2 etc.

Es wird ein Druckluftsystem betrieben, das Druckluft für den Laborbereich sowie für den Produktions-bereich sowohl nicht produktberührende Druckluft (Steuerung von Anlagen) als auch produktberüh-rende Druckluft zur Verfügung stellt.

Weitere Systeme werden in der Betriebsstätte nicht betrieben. Benötigte Gase werden direkt aus Fla-schen entnommen.

Die benötigte Druckluft wird für den gesamten Produktionsbereich und die Laborbereiche zentral er-zeugt und über ein Hausnetz verteilt.

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Die Drucklufterzeugung erfolgt in der Hauptsache über einen Schraubenkompressor der Fa. Boge Type VLKEX 22R-8. Als Stützkompressoren in Hochlastzeiten dienen zwei Kolbenkompressoren der Fa. Boge vom Typ RM. 3700-313. Die erzeugte Druckluft (10 bar) wird in zwei Druckwindkesseln mit einem Fassungsvermögen von jeweils 1000 Litern gepuffert. Eine Öl-/ Wassertrennung erfolgt vor der Tro-ckenstufe. Dem Drucklufttrockner vom Typ BOGE DS 75 230/1/50 BEKO 32 ist eine Filterstufe, beste-hend aus zwei Druckluftfiltern des Typs ECOCLEAN, zugeordnet. Nach der Drucklufttrocknung sind nochmals 2 Filterbatterien, bestehend aus je 3 Filtern der Marke Domnick Hunter (umschaltbar bei Be-ladung), in der abgehenden zentralen Druckluftleitung eingebunden. Eine Reduzierung des Betriebs-druckes von 10 bar auf die geforderte Druckstufe erfolgt direkt an der Maschine bzw. bei dem Verbrau-cher.

Die Prozessanlagen der Bulkherstellungen 1 – 4 sind an eine zentrale Stickstoffversorgung angeschlos-sen. Die Bereitstellung des Stickstoffs erfolgt in Druckgasflaschen, welche an eine zentrale Station an-geschlossen werden. An dieser Station wird der erforderliche Leitungsdruck eingestellt und der Stick-stoff an die Prozessanlagen verteilt. An den Prozessanlagen erfolgt bei Abnahme die Umschaltung zwi-schen Druckluft oder Stickstoff.

4.2 Ausrüstung

4.2.1 Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und das Kontrolllabor

Liste der wesentlichen Ausrüstung für die Produktion und die Qualitätskontrolle (Anlagen 8a und 8b).

4.2.2 Reinigung und Hygiene

Die Reinigung produktberührender Oberflächen von Maschinen und Ausrüstungsgegenständen ist in entsprechenden Arbeitsanweisungen detailliert beschrieben. Die Inhalte der Arbeitsanweisungen und die Entwicklung von Reinigungsverfahren sind in einer SOP festgelegt. Es werden bevorzugt Cleaning-in-Place-Verfahren angewandt. Besteht hierzu keine Möglichkeit, erfolgt die Reinigung manuell mit vi-sueller Doppelkontrolle des Reinigungserfolgs. Die Reinigungsverfahren sind validiert. Das Validie-rungsprocedere ist in einer SOP beschrieben.

Die Raumreinigung und die Personalhygiene sind im Hygieneplan beschrieben. Zur Beurteilung der Reinigungs- und Hygienemaßnahmen werden regelmäßig mikrobiologische Umgebungskontrollen durchgeführt.

4.2.3 GMP-kritische Computersysteme

Die komplette Materialwirtschaft und die Auftragsabwicklung werden in der Regel mit Hilfe eines ERP-Systems (GUS-OS ERP) realisiert (siehe 1.9.1). Der Zugang ist durch Passwörter und Benutzerprofile geregelt.

Computer und Mikroprozessoren sind sowohl in der Herstellung als auch in der Konfektionierung zur Prozesssteuerung und -überwachung im Einsatz.

In der Verwiegung werden die gewogenen Komponenten von einem Protokolldrucker nach Mengen erfasst.

In der Herstellung wird zur Prozessdatenerfassung ein Bildschirmschreiber genutzt. Die Messdaten werden gespeichert und mit einer speziellen Software ausgewertet.

In der Konfektionierung werden Waagen eingesetzt mit Druckern und Statistikprogrammen, die eine Füllmengenkontrolle gemäß Fertigpackungsverordnung und deren ordnungsgemäße Dokumentation erlauben.

Im Labor der Qualitätskontrolle werden Computer als Einzelplatzlösungen, meist zur Steuerung von Messgeräten und zur Auswertung von Analysenergebnissen eingesetzt. Die Archivierung der Rohdaten ist in einer SOP festgelegt. Die Verwaltung von Referenzsubstanzen, Chemikalien, Reagenzien und Maßlösungen wird über das ERP-System (OS-Labor) realisiert.

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5. Dokumentation

Der Inhalt der GMP-gerechten, pharmazeutischen Dokumentation und das Handling werden je nach Bereich in verschiedenen SOPs, Arbeitsanweisungen und anderen Dokumenten beschrieben. In diesen werden auch die Verantwortlichen genannt sowie die Protokollformate und die Archivierung festgelegt. Die Dokumente werden in dem jeweils betroffenen Bereich erstellt und aktualisiert. Bei Aktualisierungen werden diese durch die neue Version ersetzt, ungültig gestempelt und aufbewahrt. Die Kopien werden vernichtet.

Die Dokumente bauen hierarchisch aufeinander auf und reichen vom allgemeinen, eher beschreiben-den Dokument über allgemeine und spezifischere Vorgabedokumente bis hin zu Dokumenten mit Pro-tokollfunktion (siehe Abbildung).

Das Dokumentationssystem existiert vorwiegend in Papierform und ist somit auch vorwiegend manuell.

Die Archivierung der Dokumente erfolgt in den Räumen gemäß gültiger Herstellungserlaubnis. Es wer-den keine Dokumente außerhalb des Betriebs archiviert.

SMF

SOPs, VMP

Prüfanweisungen

Herstellungs- und Bedie-

nungsanweisungen, War-

tungsanweisungen,

IPK-Anweisungen

sonstige Arbeitsanwei-

sungen, Spezifikationen,

Pläne, Listen

Formulare, Protokolle, Berichte

Vorgabedokumente für allgemeine

und übergreifende Prozesse

Dokumente zur Dokumentation von

Tätigkeiten sowie Ergebnissen

Vorgabedokumente für spezifische

Prozesse

Beschreibung und Vorgabedoku-

ment

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6. Produktion

6.1 Art der Produkte

In der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk erfolgen die Herstellung von flüssigen und halbfesten sowie die Konfektionierung von flüssigen, halbfesten und festen Arzneimittel-Formen im Lohnauftrag. Dabei handelt es sich vorwiegend um Humanarzneimittel.

Es handelt sich um nicht-sterile halbfeste und flüssige Zubereitungen zur inneren und äußeren Anwen-dung sowie um feste Darreichungsformen zur inneren Anwendung. Eine genaue Auflistung der Präpa-rate kann den Anlagen 1 bzw. 4 (closed part) entnommen werden.

Die Darreichungsformen der hergestellten klinischen Prüfpräparate sind identisch (siehe auch Anlage 1 closed part). Klinische Prüfpräparate werden in den Räumen der Herstellung hergestellt. Bei der Her-stellung werden die Mitarbeiter von besonders geschulten Mitarbeitern aus der Galenik unterstützt.

In der Betriebsstätte werden Produkte hergestellt, die folgende Stoffe, die den Rubriken toxisch und gefährlich zugeordnet werden, enthalten:

Substanzen mit hormoneller Wirkung

Teratogene Stoffe

Ektoparasitika

andere potentiell gefährliche Stoffe.

Folgende Rubriken toxischer und gefährlicher Stoffe finden keine Verwendung bei der Herstellung:

beta-Lactam-Antibiotika

Cephalosporine

Sexualhormone

Prostaglandine / Zytokine

Zytostatika

Immunsuppressiva

Prione

Genotoxische Stoffe

Radioaktive Stoffe.

Aus Gründen des Personen- wie auch des Produktschutzes werden Wirkstoffe und andere Stoffe mit Gefährdungspotential in einem separaten Sicherheitswägeplatz verwogen und in einem Hilfsstoff sus-pendiert / gelöst. Ebenso erfolgt die Verblisterung von festen Formen mit geringer therapeutischer Breite und Gefährdungspotential auf separat eingehausten Blisterlinien mit besonderen Sicherheitsvorkehrun-gen (Lüftungssystem, Druckzonenkonzept, Schleusenkonzept, Absaugungen). In den Einhausungen kann die Verblisterung von Feststoffen in Form ungeschützter Formulierungen mit APIs ausreichender therapeutischer Breite sowie in Form geschützter Formulierungen mit APIs geringer therapeutischer Breite erfolgen. Eine der Einhausungen lässt aufgrund ihrer Konzeption zusätzlich die Verblisterung von Feststoffen, die als ungeschützte Formulierungen mit APIs mit geringer therapeutischer Breite (nied-rigste therapeutische Dosierung ≤ 10 mg) vorliegen, zu.

Verschiedenste Arbeitsmittel und Anlagenteile werden zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen nur produkt- oder produktgruppenspezifisch eingesetzt, wie z. B. Verwiegegerätschaften, Schläuche etc.

Werden die verwendeten Herstellungsanlagen / -räume nicht dediziert verwendet, wird dies risikobasiert zugelassen. Zur Verhinderung von Kreuzkontamination bzw. Untermischung oder falscher Etikettierung werden unter anderem nachfolgende Maßnahmen getroffen:

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Kennzeichnung, Reinigungsvalidierung, Line Clearance, entsprechende Bekleidungs-, Hygiene- und Verhaltensvorschriften für Personal, einschränkende und kontrollierende Zugangsregelungen sowie ge-eignete Reinheitsklassen, Hygienekonzepte und Luft- und Druckzonenkonzepte in den Herstellungsbe-reichen Bulkherstellung, Verpackung und Konfektionierung

Prozessanalytische Technologien finden keine Anwendung.

6.2 Prozessvalidierung

Die Durchführung von Prozessvalidierungen ist im Validation Master Plan festgelegt.

Erstmalig herzustellende Arzneimittel werden prospektiv oder begleitend an Hand von drei Validie-rungschargen validiert. Im Validierungsplan werden alle Maßnahmen, wie zusätzliche In-Prozess-Kon-trollen o. ä., die sich auf Grund der Risikoanalyse als erforderlich herausgestellt haben, mit ihren Spe-zifikationen festgelegt.

Die Dokumentation der Prozessvalidierung besteht aus dem Validierungsplan und dem Validierungs-bericht. Falls noch Mängel behoben werden müssen, wird dies in einem Mängelbericht festgehalten.

Sowohl Plan als auch Bericht werden vom Validierungsdurchführenden erstellt, in den Fach-abteilungen geprüft, und vom Leiter der Herstellung freigegeben. Mit der Freigabe des Berichtes erfolgt gleichzeitig die Freigabe des validierten Verfahrens. Bei der Prozessvalidierung wird wie folgt vorgegangen:

Beschreibung des Validierungszieles

Festlegung der Verantwortlichkeiten und des Zeitplanes

Beschreibung des Herstellungsverfahrens unter Bezugnahme auf genehmigte Anweisungen; Begründung des Vorgehens bei Matrixing

Beschreibung der Qualitätsmerkmale des Endproduktes

Durchführung der Risikoanalyse unter Betrachtung der Einflussgrößen auf den Prozess und auf die Qualität des Produktes (Rohstoffe, Prozessausrüstung und deren Kalibrierungs- und Qualifi-zierungsstatus)

Festlegung der Akzeptanzkriterien für den Prozessablauf, die Einstellparameter der Ausrüstung und für Prüfungen

Festlegung des Validierungsumfanges (bei prospektiver oder begleitender Validierung im Allge-meinen drei Chargen)

Erstellung des Musterzugplanes und des Prüfplanes mit den Prüfmethoden

Festlegung der Dokumentation und der Versuchsauswertung

Erhebung der Daten

Erstellung des Berichtes mit Auswertung der Daten, ggf. Bewertung von Abweichungen und Mängeln und Festlegung von Folgemaßnahmen.

Eine Umarbeitung ist im Ausnahmefall zulässig, wenn die Qualität des Endproduktes nicht beeinträchtigt wird und die Spezifikationen eingehalten werden.

Entscheidungen über eventuell mögliche Umarbeitungen (Reworking, Reprocessing) einer Charge, für welche die Voraussetzungen für eine Chargenfreigabe nicht vorliegen, werden in gemeinsamer Abspra-che zwischen Leiter Herstellung, Leiter Qualitätskontrolle, Sachkundiger Person und dem Auftraggeber getroffen. Bis zu diesem oder einem anderslautenden Entscheid verbleibt die Charge im Status „Qua-rantäne“.

Ein Reworking / Reprocessing der hergestellten Produkte ist der L-A-W Services GmbH nur nach schrift-licher Zustimmung durch den Auftraggeber erlaubt und wird nach vom Auftragnehmer und Auftraggeber freigegebenen Anweisungen durchgeführt.

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Im Falle eines notwendigen Reworking / Reprocessing stimmen beide Parteien evtl. zusätzlich notwen-dige Maßnahmen miteinander ab, wie z.B.

Umfang der analytischen Prüfungen (zusätzliche IPK- oder Freigabeprüfungen)

Vorgaben und Umfang der Dokumentation (SOPs, Spezifikationen, Chargendokumentation, etc.)

Qualifizierungs- & Validierungsmaßnahmen

Schulung der Mitarbeiter

Stabilitätsprüfungen.

Der Prozess der Umarbeitung wird in einem Herstellungsprotokoll detailliert beschrieben und der Char-gendokumentation beigefügt.

6.3 Materialmanagement und Lagerhaltung

Vorkehrungen für den Umgang mit Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial, Bulkware und Fer-tigware, einschließlich Probenahme, Quarantäne, Freigabe, Sperrung und Lagerhaltung

Herstellercharge

Jede Charge eines angelieferten Materials erhält eine interne Chargennummer, die fortlaufend verge-ben wird. Die interne Chargennummer dient zur Absicherung der Rückverfolgbarkeit aller Materialien, d. h. jede weitere Prüfung oder Verwendung dieser Materialien wird mit diesen internen Chargennum-mern gesteuert.

Die Chargennummer des Herstellers / Lieferanten wird im EDV-System (ERP-System) auf dem Palet-tenbegleitschein sowie auf dem Prüfprotokoll vermerkt, so dass eine Rückverfolgung beim Hersteller möglich ist.

Probenahmepläne

Alle Probenahmepläne werden in der Verantwortung der Qualitätskontrolle erstellt und genehmigt.

Die Probenahme von gelieferten Ausgangsmaterialien (Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien, Bulk-waren) erfolgt unter Verantwortung des Leiters der Qualitätskontrolle durch geschultes Personal der Herstellung / Lager und der Qualitätskontrolle nach Probenahmeplänen, die für alle prüfpflichtigen Ma-terialien existieren.

Die Probenahme von Bulkprodukten zur Prüfung erfolgt durch Mitarbeiter der Bulkherstellung nach ent-sprechenden Probenahmeplänen. Die Mitarbeiter wurden für diese Tätigkeit geschult.

Während der Konfektionierung werden durch die Schichtverantwortlichen Muster für die mikrobiologi-sche Prüfung, die Prüfung der Verpackungsausführung und Rückstellmuster gezogen. Auch dafür exis-tieren Probenahmepläne.

Die Probenahme für das mikrobiologische und das partikuläre Monitoring sowie für das Monitoring von Gereinigtem Wasser erfolgt durch geschulte Mitarbeiter der Qualitätskontrolle (Mitarbeiter Mikrobiologi-sches Labor) bzw. geschulte Mitarbeiter der Herstellung. Die Probenahme ist in den jeweiligen zugrun-deliegenden Anweisungen spezifiziert / beschrieben. Für das Druckluftmonitoring erfolgt die Proben-ahme entsprechend Anweisung durch Mitarbeiter der Herstellung und Technik.

Statusverfolgung

Die Statuskennzeichnung der Materialien erfolgt sowohl im ERP-System, wodurch auch Zugriffsmög-lichkeiten gesteuert werden, als auch mittels körperlicher Kennzeichnung durch farbige Palettenbegleit-scheine oder Etiketten.

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Materialausgabe für Herstellung und Verpackung

Zur Herstellung und Verpackung dürfen in der Regel nur Ausgangsstoffe (Wirkstoffe, Hilfsstoffe), Bulk-waren, Zwischenprodukte, Halbfertigwaren und Verpackungsmaterialien eingesetzt werden, die von der Qualitätskontrolle freigegeben wurden.

Die Ausgangsstoffe für einen Produktionsauftrag werden nach Materialnummer und interner Chargen-nummer über einen Sammelabruf aus dem Rohstofflager bereitgestellt, geprüft und nach der Verwie-gung auftragsbezogen auf Paletten zusammengestellt.

Die Verpackungsmaterialien werden auftragsbezogen über einen Sammelabruf aus dem Lager in den Bereitstellungsraum der Konfektionierung auf Paletten umgelagert.

Die Bulkwaren werden auftragsbezogen nach Materialnummer und interner Chargennummer über ei-nen Sammelabruf aus dem entsprechenden Lager bereitgestellt und in die Konfektionierung umgela-gert.

Auf einer Palette dürfen niemals Materialien für mehrere Aufträge stehen.

Kontrolle der Verwiegung

Die Ausgangsstoffe werden in der zentralen Verwiegung der Produktion ausgewogen. Es werden je-weils zwei Wägeetiketten ausgedruckt. Ein Wägeetikett verbleibt am ausgewogenen Rohstoff und das zweite befindet sich am Produktionsauftrag. Die Richtigkeit nach Art und Menge wird von zwei Mitarbei-tern geprüft und mit Handzeichen auf dem Produktionsauftrag bestätigt.

Die Einwaage von Wirkstoffen wird vom Abteilungsleiter geprüft. Das Wirkstoffgebinde wird in der Regel verplombt.

Kontrollmethoden

Vor jeder Umlagerung oder Verbrauch eines Materials werden die Identität und der Status mittels Prü-fung der Bezeichnung, der Materialnummer, der internen Chargennummer und der Freigabestatus ge-prüft. Diese Prüfungen erfolgen nach dem Vier-Augen-Prinzip.

Kennzeichnung und Freigabe der zur Herstellung benötigten Materialien

Alle Paletten mit Ausgangsstoffen (Wirkstoffe, Hilfsstoffe), Bulkwaren, Halbfertigwaren und Verpa-ckungsmaterialien erhalten einen Palettenbegleitschein (PBS) mit mindestens folgenden Informationen: Status, Materialnummer, Bezeichnung, Menge, interne Chargennummer.

Alle eingehenden oder hergestellten Waren befinden sich automatisch im Quarantänestatus.

Nach Prüfung und Freigabe der Waren durch die Qualitätskontrolle erfolgen die körperliche Kennzeich-nung sowie der Statuswechsel im ERP-System.

Die befugten Personen für die Freigabe der verschiedenen Materialien sind in SOPs festgelegt.

Kontrolle der Bulkwarenherstellung

Prüfung und Aufzeichnung der wichtigsten Parameter

Für jedes Produkt existieren ausführliche Herstellungsanweisungen, die gleichzeitig als Herstellungs-protokoll dienen.

Bestandteile der Herstellungsanweisung sind Angaben zur Zusammensetzung des Produktes und eine detaillierte Beschreibung des Herstellungsganges einschließlich Prozessdaten und In-Prozess-Kontrol-len.

Die Parameter eines Herstellungsprozesses werden genau geprüft und die tatsächlichen Prozessdaten handschriftlich in das Herstellungsprotokoll übertragen. Produkttemperatur, Innendruck sowie Drehzah-len des Rührwerkes und des Homogenisators werden während der Herstellung über einen Bildschirm-schreiber LOGOSCREEN erfasst, anschließend auf Diskette gespeichert, über PC ausgewertet und als Diagramme ausgedruckt.

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Herstellungsanweisung/-protokoll, Wägeausdrucke für die Rohstoffe und die Bulkware sowie die Aus-beuteberechnung sind Bestandteile der Herstellungsdokumentation. Die Prozessdatenprotokolle wer-den beim Gruppenleiter Produktion archiviert.

IPK und deren Aufzeichnung

Die durchzuführenden In-Prozess-Kontrollen sind ebenfalls Bestandteil der Herstellungsanweisung. Die Daten werden handschriftlich auf das Herstellungsprotokoll übertragen und abgezeichnet.

Die Bulkware wird verwogen und die Ausbeute berechnet.

Übereinstimmung mit der Zulassung

Die Prüfung und Sicherstellung der Zulassungskonformität bei Arzneimitteln bzw. der Übereinstimmung mit Produktdossiers und anderen Registrierungsunterlagen für andere Produktklassen der Herstellan-weisungen obliegt dem jeweiligen Auftraggeber.

Kontrolle der Verpackung

Für die Konfektionierung existieren Verpackungsanweisungen und -protokolle.

Freigabe der Bulkware, Halbfertigware und Verpackungsmaterialien

Zur Verpackung dürfen in der Regel nur Bulkwaren, Zwischenprodukte, Halbfertigwaren und Verpa-ckungsmaterialien eingesetzt werden, die von der Qualitätskontrolle freigegeben wurden. Die Zustän-digkeit für die Freigabe verschiedener Materialien ist in SOPs festgelegt.

Der Status der Materialien wird sowohl im ERP-System als auch körperlich am Material geändert.

Line-Clearance, Bestätigung der Identität von Verpackungsmaterialien und Bulk sowie Linienfreigabe

Vor Konfektionierungsbeginn wird überprüft, dass die Verpackungslinie und das Umfeld vollständig auf-geräumt und frei von Fremdmaterial sind. Alle Materialien und die Linie werden durch Mitarbeiter der Konfektionierung kontrolliert und diese Vorgänge im Verpackungsprotokoll dokumentiert.

Die Verpackungslinie wird mit einem Schild versehen, das den Produktnamen, die Chargenbezeichnung und das Verfalldatum des zu verpackenden Produktes enthält. Nach Überprüfung und Einrichtung der Waagen und der Überwachungseinrichtungen (Codeleser, Lumat) und der Kontrolle der Kennzeichnung der Packmittelmuster wird die Linie zur Konfektionierung freigegeben.

Bei Anlieferung der Materialien an die Linie wird vom Schichtverantwortlichen die Identität der Bulkware und der Packmittel anhand der Materialnummern, der internen Chargennummern und für bedruckte Packmittel zusätzlich anhand der Versionsnummern geprüft und die Richtigkeit im Verpackungsproto-koll dokumentiert.

IPK und deren Aufzeichnung

Als In-Prozess-Kontrollen während der Verpackung werden kontinuierlich Füllmengenkontrollen gemäß Fertigpackungsverordnung, mindestens stündlich Kontrollen der Kennzeichnungen sowie Prüfungen auf Vollständigkeit der Packung durchgeführt. Die angeführten In-Prozess-Kontrollen sind Bestandteil der Konfektionierungsdokumentation.

Die Verpackungslinien verfügen über moderne Codeleseeinrichtungen für Tuben, Etiketten, Packungs-beilagen und Faltschachteln. Die richtige Funktion der Codelesegeräte wird vor Auftragsbeginn kontrol-liert, dokumentiert und während der Auftragsabwicklung mehrfach getestet. Ein Lumineszenzleser prüft auf Anwesenheit der Packungsbeilage in den Faltschachteln. Die Funktion dieses Gerätes wird während der Auftragsabwicklung ebenfalls mehrfach getestet.

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Übereinstimmung mit der Zulassung

Die Prüfung und Sicherstellung der Zulassungskonformität bei Arzneimitteln bzw. der Übereinstimmung mit Produktdossiers und anderen Registrierungsunterlagen für andere Produktklassen der Verpa-ckungsanweisungen obliegt dem jeweiligen Auftraggeber.

Umgang mit zurückgewiesenen Materialien und Produkten

Der Umgang mit gesperrten Materialien ist in einer SOP festgelegt.

Zurückgewiesene Materialien und Produkte werden mit einem roten Etikett „GESPERRT“ bzw. einem roten Palettenbegleitschein versehen und in räumlich getrennten Sperrlagern bis zur Vernichtung oder Rücksendung aufbewahrt.

Im ERP-System werden abgelehnte Materialien mit dem Status „04“ (gesperrt) versehen.

Materialien, die zur Entsorgung gelangen, werden dem Bereitstellungsraum zur Entsorgung zugeführt. Von dort werden diese Materialien einem Entsorgungsunternehmen übergeben. Dieser Vorgang wird durch Übernahme- oder Begleitscheine und den Entsorgungs- bzw. Sammelentsorgungsnachweis ord-nungsgemäß dokumentiert.

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7. Qualitätskontrolle (QK)

Die Verfahren zur Qualitätskontrolle sind in Form von SOPs, Arbeitsanweisungen, Prüfanweisungen (bestehend aus Komponenten wie Spezifikationen, Untersuchungsmethoden, Probenahmeplänen, Prüfplänen) reguliert. Dokumente mit anweisendem Charakter unterliegen Genehmigungsumlauf und Verteilung. Spezifikationen werden in der Regel basierend auf den Zulassungsunterlagen oder ander-weitigen Vorgaben des Auftraggebers erstellt und durch den Leiter QK und die Sachkundige Person / Leiter QS genehmigt sowie für Bulk- Halbfertig- und Fertigware auch durch den Auftraggeber. Die Ver-antwortlichkeiten und Befugnisse zu Freigabe bzw. Sperrung der einzelnen Zwischenstufen und Fertig-waren sind in SOPs festgelegt.

Es werden alle relevanten Ausgangsstoffe, Packmaterialien, Zwischenprodukte, Bulkwaren und Fertig-erzeugnisse analytisch untersucht. Die Befunde von Freigabeprüfungen fließen z. B. in Form von Ana-lysenberichten oder Analysenzertifikaten in die jeweilige Chargendokumentation ein.

Insbesondere werden

- physikochemische und organoleptische Parameter

- chemische Parameter (Identität, Reinheit, Gehalt wirksamer Bestandteile) sowie

- mikrobiologische Reinheit (an jeder (Teil-)Abfüllung von Produktionschargen und mikrobiolo-gisch empfindlicher Bulkware)

auf Grundlage genehmigter Spezifikationen und der Anforderungen des Europäischen Arzneibuches getestet.

Die Analysen erfolgen unter Nutzung qualifizierter Ausrüstung, für die die Bedienung, Reinigung, War-tung, Funktionsüberprüfung und Kalibrierung in gerätespezifischen SOPs bzw. Arbeitsanweisungen festgelegt sind.

Es kommen u. a. folgende Analysenverfahren zum Einsatz: HPLC, GC, DC, Titration, IR- und UV-Spektroskopie, Prüfung von Zerfallszeit und Wirkstofffreisetzung, Dichtemessung, Viskositätsbestim-mung, pH-Wert-Messung.

Zudem erfolgt die regelmäßige Überwachung der Qualität des Gereinigten Wassers sowie der mikrobi-ologischen und partikulären Umgebungsbedingungen im Bereich Herstellung (Oberflächentests, Luft-bestimmungen).

Neben der Routineanalytik werden Stabilitätsstudien (primary gemäß ICH-Guidelines und on-going ge-mäß EU-GMP-Leitfaden) für externe Auftraggeber durchgeführt. Zur Lagerung von Prüfmustern stehen folgende Klimabedingungen zur Verfügung:

25 °C / 60 % relative Luftfeuchte




Das Dokumentationssystem ist per SOP reguliert. Rohdaten werden in Papierform und, falls zutreffend, elektronisch archiviert.

Die Verfahren zum Umgang mit Reagenzien, Maßlösungen und Referenzsubstanzen sind in SOPs fest-gelegt.

Resultate außerhalb der Spezifikation (OOS) werden gemäß einem per SOP festgelegten Vorgehen untersucht und bewertet.

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8. Vertrieb, Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe

8.1 Vertrieb (für den Teil im Verantwortungsbereich des Herstellers)

Die von der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk im Lohnauftrag produzierte Fertigware wird direkt an den jeweiligen Auftraggeber oder an einen von ihm vorgegebenen Empfänger ausgelie-fert. Der Versand erfolgt auf der Basis der abgeschlossenen Verantwortungsabgrenzungsverträge in-nerhalb Deutschlands, in Einzelfällen innerhalb der EU an Unternehmen mit eigener Herstellungser-laubnis. Die entsprechend VAV für den Transport verantwortliche Partei muss geeignete Umgebungs-bedingungen während des Transportes und die Einhaltung der GDP-Anforderungen sicherstellen. Die L-A-W Services GmbH liefert in der Regel ex works (Incoterms 2010) und übernimmt keine Verantwor-tung für den Transport der auszuliefernden Fertigprodukte / Vertragsprodukte. Abweichende Regelun-gen sind in Vereinbarung mit dem Auftraggeber möglich.

Im Regelfall liegt die Transportverantwortung beim jeweiligen Auftraggeber, der Transport erfolgt ent-sprechend seinen Anforderungen.

Wenn in Einzelfällen die Transportverantwortung bei der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimit-telwerk, liegt, erfolgt eine Transportvalidierung mit regelmäßiger Überwachung der Transporte unter Einhaltung der GDP-Anforderungen.

Es erfolgt eine sorgfältige Auswahl der Transportunternehmen entsprechend den Anforderungen. Die Anforderungen an den Transport werden aus den Lagerungshinweisen abgeleitet.

Die Nachverfolgbarkeit der Arzneimittellieferungen bzw. Vertragsprodukte ist über das ERP-System si-chergestellt. Alle Lieferungen werden mit der Chargen-Bezeichnung der versandten Ware dokumentiert.

Dass Produkte in eine illegale Lieferkette gelangen, wird durch die Lieferpraxis verhindert: Die im Lohnauftrag gefertigte Ware wird ausschließlich direkt an den Auftraggeber oder an einen von ihm vorgegebenen Empfänger ausgeliefert.

8.2 Reklamationen, Produktmängel und Rückrufe

Der Umgang mit Beanstandungen und Reklamationen ist in einer SOP geregelt.

Die Bearbeitung von kaufmännischen Reklamationen und Beanstandungen erfolgt in Verantwortung des Vertriebes.

Beanstandungen zur pharmazeutischen Qualität fallen in den Verantwortungsbereich des Herstellers bzw. der freigebenden Sachkundigen Person. Die Bearbeitung erfolgt unter Einbeziehung aller betroffe-nen Bereiche. Die resultierenden Entscheidungen und eingeleiteten Maßnahmen werden dokumentiert. Nach abgeschlossener Untersuchung wird eine Stellungnahme an den Auftraggeber gesandt, der das Produkt beanstandet hat.

Die Dokumentation der Beanstandungen wird regelmäßig auf Hinweise bezüglich spezieller oder wie-derkehrender Probleme, die besondere Aufmerksamkeit und weitere Maßnahmen erfordern, überprüft, um gegebenenfalls erforderliche Folgemaßnahmen abzuleiten.

Die Aufzeichnungen zu qualitätsrelevanten Beanstandungen werden in der Qualitätssicherung mindes-tens 10 Jahre aufbewahrt.

Die Bearbeitung medizinisch relevanter Beanstandungen sowie von Meldungen unbekannter, uner-wünschter oder schwerwiegender Nebenwirkungen fällt in den Verantwortungsbereich des Auftragge-bers und erfolgt in jedem Fall in Verantwortung des jeweiligen Auftraggebers (Pharmakovigilanz).

Im Fall von Produktrückrufen wird die freigebende Sachkundige Person vom verantwortlichen Auftrag-geber informiert, der Rückruf von Fertigarzneimitteln wird durch die Sachkundige Person im Chargen-register vermerkt.

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9. Selbstinspektion

Zur Kontrolle der Funktionsfähigkeit des Qualitätssicherungssystems sowie zur Prüfung der ordnungs-gemäßen Herstellung, Kontrolle, Lagerung und des Versandes der pharmazeutischen Produkte werden in allen Bereichen der L-A-W Services GmbH, Leipziger Arzneimittelwerk, Selbstinspektionen durchge-führt.

Die Durchführung der Selbstinspektionen ist in einer SOP festgelegt. Das Selbstinspektionsprogramm kann unterjährig entsprechend aktueller Erfordernisse angepasst werden.

Zu Beginn jeden Jahres wird ein Selbstinspektionsplan erstellt, der vom Leiter QS / Sachkundige Person und dem Geschäftsleiter genehmigt wird.

Die Häufigkeit der Selbstinspektionen in den Bereichen wird risikobasiert festgelegt. In den GMP-Berei-chen Herstellung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung findet eine Selbstinspektion mindestens jährlich statt.

Bei der Planung der Termine und Inhalte der Selbstinspektionen werden unter anderem auch die Er-gebnisse vorangegangener externer und interner Audits, Abweichungen, Ergebnisse von Datenanaly-sen, PQRs und Reklamationen berücksichtigt.

Die Vor- und Nachbereitung der Selbstinspektion erfolgt in Abstimmung mit der Sachkundigen Person.

In der Regel werden Selbstinspektionen von einem Inspektionsteam durchgeführt, das aus mindestens einem innerbetrieblich zugelassenen Inspektor und einer weiteren Person besteht. Beide dürfen für den inspizierten Bereich (das inspizierte Thema) keine Verantwortung tragen. Es ist möglich, auch Außen-stehende in das Inspektionsteam einzubeziehen.

Als Nachweis der Selbstinspektion wird ein Deckblatt zum Auditbericht angefertigt, auf dem das Datum der Durchführung, die auditierte Abteilung sowie die Teilnehmer dokumentiert sind. Als Ergebnis der Selbstinspektion wird ein interner Auditbericht erstellt, der von den Auditoren gemein-sam mit den Verantwortlichen für die auditierte Abteilung ausgewertet wird.

Der Auditbericht enthält einen Maßnahmenplan, in dem die zur Abstellung der festgestellten Mängel erforderlichen Maßnahmen mit Verantwortlichkeiten und Terminen aufgeführt sind. Die Maßnahmen erhalten eine CAPA-Nummer und werden in die CAPA-Liste aufgenommen.

Die Abarbeitung der festgelegten Maßnahmen wird von QS GMP im Rahmen des CAPA-Systems über-wacht.

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Site Master File - law-gmbh.com · 2 Liste der hergestellten Darreichungsformen einschließlich INN-Bezeichnungen oder der gebräuchlichen Bezeichnung (sofern vorhanden) des verwendeten