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Sistema FGF23 – KLOTHO y metabolismo mineral Nuevos conceptos en la regulación del P
Elisa del Valle
Maestría en Osteología y Metabolismo Mineral 2015
FGF23/Klotho y eje hueso-riñon-GPT
Forman parte de los sistemas biológicos recientemente identificados que relacionan el hueso con la función de otros órganos a través de un sistema endocrino integrado por PTH /vitamina D y que desempeña un papel igualmente importante en la salud y la enfermedad
Regulación homeostasis del P
Alteraciones en sus niveles circulantes están asociados con efectos patológicos
Fósforo es esencial en diferentes procesos biológicos
Metabolismo energético celular
Síntesis ácidos nucleicos
Señalización celular
Mineralización ósea
Mantener el balance de P es importante
Actividades estructurales y funcionales de hueso Esencial para una normal función celular y sobrevida
Hipofosfatemia Raquitismo/osteomalacia
Hiperfosfatemia En ERC - favorece el desarrollo de HPTS - el riesgo de mortalidad cardiovascular
85% of the body pool of P is located in bones / teeth 14% is located within the cells 1% is present in the extracellular fluids
HOMEOSTASIS DEL P
60%-80%
Renal handling of P regulates P excretion to maintain a neutral balance PTH, FGF23 are modulators of P handling at the proximal tubule level
80%-95%is reabsorbed in the Prox tub via NaPi-2a
Sistema FGF23 – KLOTHO y metabolismo mineral
Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Rol del Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Dominio característico de FGF
1 25 176-179 251
Sitio de clivaje
N terminal C Terminal
Fosfatonina (factor regulador del metabolismo del fósforo) Miembro de la familia de factor de crecimiento fibroblástico Proteína 32 kD – 251 aminoácidos –Gen esta codificado en el cromosoma 12p13
RXXR
FGF 23
Hormona sintetizada en el hueso (osteocitos/osteoblastos) Factor circulante que induce fosfaturia, inhibe el transporte de P en TCP Controla los niveles de 1,25 D Se encuentra aumentado en desórdenes hereditarios hipofosfatémicos y en la osteomalacía inducida por tumores Fue identificado originalmente como gen mutado en el ADHR
Regulador de la homeostasis del P y 1,25 (OH)2 D3
• Los FGF tienen 4 tipo de receptores: FGFR 1, 2, 3 y 4 con subtipos. FGF 23 se une con alta afinidad al FGFR1(IIIC)
FGFR1el principal receptor mediando efecto fosfatúrico
FGFR 3 y FGFR4 median los efectos de FGF23 sobre vitamina D
• La proteína Klotho, una glucosidasa de membrana, se une a multiples receptores de FGF incrementando la afinidad al FGF23
• La expresión del Klotho en un tejido determina si ese tejido es blanco del FGF23
Receptor y señalización del FGF23
FGF 23
1,25(OH)2 D
Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
P
PTH
Calcio
Todavía no se conocen totalmente y sigue siendo tema de debate
Estímulos para su síntesis y secreción
FGF 23
Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Calcitonina
Hierro
Remodelado óseo
DMP1 y PHEX
el incremento en el remodelado reduce la captación ósea de Pi y aumenta el FGF23
Proteínas expresadas en el osteocito e inhiben transcripción FGF23
La administración de hierro EV FGF23, pero la deficiencia de hierro también podría su síntesis Podría ser un regulador transcripcional indirecto??
Estímulos para su síntesis y secreción
Estrógenos Leptina
NaPi 2a y Napi2c
Excreción de P
-
1 hidroxilasa 24 hidroxilasa
-
+
1,25 dihidroxivitamian D
Inhibe síntesis PTH
-
FGF 23
Mantiene niveles normales de P en sangre
1,25(OH)2D P
Regulación y acción de FGF 23
+
Absorción intestinal P
Cheng C et al Adv C Kidney Dise, 18: 91-97,2011
Klotho: Factor indispensable para la señalización del FGF23
KLOTHO
◊ Proteína transmembrana que se expresa en tub renales,PT y plexo coroideo
◊ Se une a múltiples receptores de FGF aumentando la afinidad al FGF23
◊ Funciona como cofactor obligado de FGF 23 y la expresión de Klotho
en un tejido determina si ese tejido es órgano target de FGF 23
Klo
tho
FG
FR
FGF
23
FRS
ERK
Inhibición de la expresión del gen de PTH por FGF 23 in vivo e in vitro en cultivo de células PT de ratas
Ben-Dov I,JCI 2007;117:4003
MAPK pathway
El eje hueso-riñón-intestino-paratiroides mediado por FGF23 y Klotho
Inhibits Parathiroid
function
Kuro o M Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 1705-08
Si se inhibe FGF23 o Klotho no hay feed back neg y P y Vit D
Efecto de PTH sobre niveles circulantes y RNAm FGF23
Lopez et al KI 80:75–482, 2011
Lavi-Moshayof Am J Physiol Renal Physiol 299: F882–F889, 2010.
Administración continua de PTH
a ratas con FR normal
FGF23 niveles séricos y
FGF23 mRNA vs vehículo
*P 0.05 *P 0.05
FGF23 en ratas sham y ratas PTX,
No suplementadas con PTH (PTX0),
Suplementadas con una dosis fisiológica
de PTH (PTX1), o una dosis
suprafisiológicas de PTH(PTX 3)
Regulación homeostasis del P
Disregulación del sistema FGF23–Klotho puede inducir disbalance de P
Antes
Ahora
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
Rodriguez M et al Nefrologia 2012;32(3):275-8
Respuesta hormonal a la hipocalcemia
FGF23
Fosfaturia X
Respuesta hormonal a la hipocalcemia y el rol del FGF23 para mantener balance de P
FGF23 permite restaurar el Ca sérico evitando la acumulación de P
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
Mecanismos que regulan la homeostasis del fosfato
Hay sugerencias que debería existir un sensor de fosfato intestinal que alerta a uno de
estos órganos (riñón), o probablemente a más de uno (línea punteada), en caso de
sobrecarga o deficiencia de fosfato
P
P
Ureña Torres & De Brauwere D Kidney International 2011,80: 443 – 445
EL balance entre absorción intestinal, movilización ósea y excreción renal de P
determinan sus niveles circulantes
FGF 23 Actions
P Calcitriol
PTH
FGF23
• Decreases serum P • Down-regulation of Na-P co-transporter • Increases P excretion • Similar to PTH
• Decreases calcitriol
• Inhibits calcitriol synthesis • Increases vitamin D degradation • Opposite to PTH
• Inhibits PTH
- Regular Homeostasis del P - Proporcionar una hormona contrarreguladora para proteger el organismo de los efectos adversos de la exposición excesiva de vitamina D. FGF23 suprime la síntesis de 1,25 (OH) 2D y aumenta su catabolismo - Regular función paratiroidea
Eje FGF23 hueso / riñón/ PT
funciones fisiológicas
Quarles D et al Physiol Rev. 2012; 92(1): 131–155
TIENE FGF 23 ACCION SOBRE EL HUESO???
Acción Indirecta
P
1.25 D
PTH
Estudios en humanos y modelos animales sobre FGF23 en relación a enf genéticas
o adquirirdas mostraron que tanto la sobre como subexpresión de FGF23 resulte en
Afectación metabobolismo mineral
Sobreexpresiòn FGF23 P
1.25 D Raquitismo/OM
J Bone Miner Res 20: S128, 2005.
J Bone Miner Res 23: 939–948, 2008.
TIENE FGF 23 ACCION SOBRE EL HUESO???
Directa
Conduce a una inhibición de mineralización
Tratamiento con FGF23
OB de calota de ratones (PLoS Genet 4: e1000154, 2008)
OB – like cell osteoblastos (Calcif Tissue Int 89: 140–150,2011)
De acuerdo con estos hallazgos
Estudios en modelos animales y en cultivos celulares sugieren que FGF23 tiene también un efecto directo sobre el hueso
J Bone Miner Res 20: S128, 2005.
J Bone Miner Res 23: 939–948, 2008.
sugieriendo que el exceso de FGF23 puede afectar negativamente la mineralización ósea
FGF23 EN ERC
Probablemente debido a una combinación de en la producción ósea de FGF233
y de la degradación, pero el Cl renal o diálisis no parece contribuir significativamente
a los niveles circulantes de FGF23. Los mecanismos de cómo FGF23 se elimina de la
circulación y dónde y cómo se degrada siguen siendo desconocidos
Niveles de FGF 23 en salud, diferentes estadios de ERC y en desórdenes hipofosfatémicos hereditarios
Por qué niveles tán altos???
> 1000 veces el valor normal
Myles Wolf ,KI 2012
FGF 23 y ERC
FGF 23 A medida que FG, sus niveles séricos aumentan aún antes
del desarrollo de hiperfosfatemia
Evenepoel P et al Clin J Am Soc Nephrol 5: 1268–1276, 2010
125 pacientes con ERC estadios 1 a 3 FG x 56ml/min
J Am Soc Nephrol 16: 2205-2215, 2005
n = 11 n = 7 n = 19 n = 43
80 pacientes con ERC estadios 1 a 5
POSIBLES MECANISMOS DE AUMENTO FGF23 EN ERC
Respuesta compensatoria ante el aumento intermitente de la carga de P enteral
Disminuída expresión o down regulation de Klotho tisular, cofactor para señalización de FGF 23
Alteración en la biología del osteocito que estimularía de alguna manera la secreción de FGF23 directamente
La expresión de FGF23 está aumentada en osteocito desde etapas tempranas E2 con Ca-P- PTH y 1.25 dentro de normalidad
Relativa resistencia a sus efectos por
Bone 45: 1161–68.2009
Annu Rev Physiol 75: 503–33.2013
Causa de ésta regulación (+) del FGF23 no se conoce pero podría ser alt en factores de regulación local
DMP1 -- PHEX
El cuartilo mas alto de P (P>5,5mg/dl) se asoció con un 20% de ↑ en el riesgo de muerte. Esto implica que P brinda una valoración parcial del riesgo asociado ↑ P y especialmente cuando P es Normal
Odds Ratios (con ICs 95%) para muerte de acuerdo al Quartilo de nivel de cFGF-23
Gutierrez O, Wolf M et al N Engl J Med,2008,359:584-92
FGF 23 y Mortalidad en pacientes incidentes en HD
Casi un ↑de 600% en el riesgo vs cuartilo más bajo
400 Ptes incidentes en HD
El valor predictivo se mantuvo a diferentes niveles de P sérico
Curva de Sobrevida a 2 años de acuerdo
a los Cuartilos de FGF-23
(ajustado por edad, sexo, DBT,uso Vit D,
alb, Ca,PTH ,P, tiempo en HD)
219 Pacientes prevalentes en HD
Altos niveles de FGF 23 y mortalidad en pacientes con ERC
3879 Ptes E 2- 4 eGFR 43±14ml/min ml/min
3880 mediana de FGF23, 3 veces el VN
Seguimiento 3,5 años. Niveles FGF23 se
asociaron de manera independiente con un
> HRde mortalidad en los análisis ajustados
Jean G et al NDT2009,24:2972-96 Isakova T et al JAMA 2011; 305: 2432–2439.
Niveles más altos de FGF23 se asociaron independientemente
FGF 23 SU ASOCIACIÓN A HVI
- Reducción de la fracción de eyección
- Mayor IMVI
- Mayor prevalencia de HVI concéntrica y excéntrica
Mecanismo de la HVI inducida por FGF23
Faul C et al J Clin Invest. 2011; 121(11):4393-408
La injección intramiocárdica o Intravenosa de FGF23 en ratones sanos resultó en HVI
En un modelo animal establecido de ERC, el tratamiento con un bloqueador del receptor de FGF atenuó la HVI, a pesar que no se observó cambio en la presión arterial
FGF 23 y disfunción vascular
FGF23 función endotelial (valorada por vasodilatación mediada por flujo )
183 ptes ERC E 3-4
FGF23 directamente relacionado con ADMA biomarcador de disfunción endotelial inhibidor de ON sintetasa
Los efectos del complejo FGF23-Klotho en las células endoteliales
por el sistema ON
son mediados
Yilmaz M et al KI 78, 679-685, 2010
Nakamura T et alJpn J Pharmacol 89:149–156,2002
Sistema FGF23 – KLOTHO y metabolismo mineral
KLOTHO – FUNCIONES
KLOTHO – P Y ENVEJECIMIENTO
GEN KLOTHO
◊ Fue identificado como un gen mutado en el ratón klotho en 1997 por Kuro-o ◊ Gen Klotho funciona como un gen supresor de envejecimiento ◊ En ratones cuando está sobreexpresado aumenta la sobrevida ◊ Su supresión acelera el envejecimiento ◊ Estaría implicado en la regulación de los procesos de envejecimiento en los humanos, pudiendo tener una actividad antienvejecimiento
Ratones Klotho-/-
• Corta vida
• Retardo de crecimiento
• Hipogonadismo
• Atrofia de piel y músculos
• Enfisema pulmonar
• Hipoglucemia
• Arteriosclerosis
• Osteoporosis
• Calcificación de tejidos blandos
• Hiperfosfatemia
• Hipervitaminosis D
• Hipercalcemia
Ratones FGF 23-/-
• Corta vida
• Retardo de crecimiento
• Hipogonadismo
• Atrofia de piel y músculos
• Enfisema pulmonar
• Hipoglucemia
• Arteriosclerosis
• Osteoporosis
• Calcificación de tejidos blandos
• Hiperfosfatemia
• Hipervitaminosis D
• Hipercalcemia
Fenotipo de ratones Klotho-/- y FGF 23-/-
KLOTHO
El dominio extracelular de la proteína KLOTHO es secretado y funciona como factor humoral y regula múltiples canales iónicos y receptores de factores de crecimiento Proteína Klotho también protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo, el mecanismo exacto no está determinado Conocer la función de la proteína Klotho proporcionará nuevos conocimientos sobre las bases moleculares del envejecimiento, metabolismo P y vitamina D
Klotho secretado actúa como un factor paracrino y hormona
FG
FR
FGF
23
FRS
Dominio extracelular
Klo
tho
Estructura Klotho humano
Klotho proteína extracelular
El dominio extracelular que consiste en KL1 y KL2 es escindido por metaloproteinasas y liberados a la sangre, orina o líquido cefalorraquídeo
1014
Proteína Klotho: membrana y secretada
Con la regulación de canales iónicos Función vascular Metabolismo mineral
Klotho secretado se relaciona
Funciones
Funciones proteína Klotho membrana
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
El absoluto requerimiento de Klotho para la señalización del FGF23 explica porque presentan el mismo fenotipo cuando están deficientes
Funciones proteína Klotho secretado
Acción paracrina
Klotho secretado en los túbulos renales regula el canal de Ca TRPV5 y el
canal de K ROMK desde el lado luminal.
Conserva el calcio sérico y reduce calciuria . K su excreción
Ejerce efecto fosfatúrico, inactiva NaPi2a en TCP independiente de FGF-23
Como hormona, Klotho se libera a la circulación y regula la señalización intracelular
de la insulina y factores de crecimiento como insulin/IGF-1 , Wnt y TGFα.
Klotho secretado actúa como un factor
paracrino y hormona
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
Endotelio
Media
Luz
Protege contra el Stress Oxidativo
Necesario para adecuada Angiogenésis y vasculogénesis
KLOTHO y función vascular
KLOTHO
Confiere actividad antiapoptótica a las células endoteliales
Nagai T et al FASEB J 17:50–52,2003
Regula liberación de ON
Ikushima M,et al Biochem Biophys Res Commun 339:827–832, 2005
Shimada Tet al Circulation 110:1148–1155,2004
El efecto de Klotho de prolongar la vida es, al menos en parte, relacionada con su capacidad
para promover la excreción renal de P y mantener un balance bajo de P. De esta manera
protege contra la calcificación vascular y envejecimiento celular
Klotho secretado estimula TRPV5 y la reabsorción de Ca, esto promueve balance
positivo de Ca y previene el efecto de un bajo balance de fosfato en los huesos
(ausente en FGF23) permitiendo los efectos beneficiosos del balance bajo de P en
los procesos de envejecimiento
Posible relación entre el efecto de Klotho en el metabolismo P-Ca y sus beneficios en la salud vascular y ósea
Huang C Kidney International 2010, 77: 855–860
Estudios histomorfométricos mostraron que los ratones con deficit de Klotho Presentaron
Osteopenia con bajo recambio óseo Osteoblastogénesis y osteoclatogénesis
J. Clin. Invest. 104:229–237 1999
RESUMEN
El sistema FGF23/Klotho es esencial para la homeostasis del P Su deficiencia causa retención de P y acelera el envejecimiento Adecuada restricción de P puede retrasar el envejecimiento El aumento de FGF23 como la disminución de Klotho intervienen en etapas tempranas en la patogénesis del HPT secundario de la ERC La ERC es probablemente un estado de envejecimiento acelerado asociado a deficiencia de Klotho y retención de P
A través de su acción sistémica y renal, Klotho está surgiendo como una importante hormona reguladora del calcio y fósforo
MUCHAS GRACIAS
