SINTEZE ENANTIOSELECTIVE

(ASIMETRICE)

SINTEZE ENANTIOSELECTIVE

(ASIMETRICE)

Obişnuit prin sinteză rezultă amestecuri racemice.

Ex. hidrogenarea acidului piruvic conduce la acid lactic

(amestc racemic):

CH3 C

O

COOHH2

C

COOH

H

CH3

OH

+ C

COOH

H3CH

OH

Sinteza asimetrică constă în orientarea reacţiei spre obţinerea

preponderentă sau exclusivă a unui enantiomer;

Compuşii chirali se pot obţine prin:

- utilizarea compuşilor chirali de provenienţă naturală;

- rezoluţie;

- sinteza asimetrică:

-metode din prima generaţie – bazate pe controlul

exercitat

de substrat;

-metode din a doua generaţie – bazate pe controlul

exercitat

de auxiliari;

-metode din a treia generaţie – bazate pe controlul

exercitat

de reactanţi;

-metode din a patra generaţie – bazate pe controlul

exercitat

de catalizatori;

- metode speciale

Utilizarea compuşilor chirali de provenienţă naturală:

Se foloseşte un precursor chiral natural căruia i se modifică

structura printr-o succesiune de reacţii chimice, până la

produsul dorit;

materiale de plecare chirale:

aminoacizi şi aminoalcooli:

• cei 20 de -aminoacizi care stau la baza alcătuirii

proteinelor (cu excepţia glicinei care este achirală);

• aminoalcooli – obţinuţi prin reducerea grupării

carboxilice a aminoacizilor;

hidroxi-acizi:

• de origine naturala – acid (S)-lactic, acid (S)-malic;

• de sinteză – acid (S)-mandelic, acid (R)-mandelic, acid

(R,R)-tartric, acid (S,S)-tartric;

- alcaloizi: - chinina, chinidina, cinconina,

cinconidina: rezoluţia acizilor, datorită formării de

săruri diastereomere;

- terpene – una din cele mai ieftine surse de compuşi

chirali:

-terpene cu funcţii hidroxilice: (-)-borneolul, (+)-

mentolul;

- tepene cu funcţii cetonice: (+)-camforul, (-)-

mentona, (-) -carvona;

- terpene cu funcţii aldehidice: (+)-citronelalul;

- terpene cu funcţii vinilice: (+)-limonenul, (+)--

pinenul;

- carbohidraţi (zaharuri) – cele mai ieftine surse de

compuşi chirali:

materiale valoroase în sintezele asimetrice (conţin

până la 4 centre stereogenice învecinate)

Rezoluţia

metodă clasică de obţinere a compuşilor enantiomeric

puri;

se bazează pe transformarea amestecului racemic de

enantiomeri în doi diastereoizomeri sub formă de săruri cu

proprietăţi fizice diferite (un diastereoizomer este solid,

celălalt rămâne în soluţie);

amestecul ce urmează a fi separat este derivatizat prin

reacţie cu un compus enantiomeric pur, de provenienţă

naturală amestecul rezultat poate fi separat prin

cristalizare sau cromatografic înlăturarea compusului cu

care s-a realizat derivatizarea

(+,-)-S+ A*

(+)-SA* + (-)-SA* diastereoizomeri

separare

(-)-SA*- A*

(-)-S(+)-SA*- A*

(+)-S

S = substrat

A = agent de derivatizare

Rezoluţie prin cristalizare directă

formare de săruri ionice între amine şi acizi (acid tartric, acid

camforsulfonic) substanţe cristaline:

separarea L-epinefrinei din amestecul racemic prin

tratare cu acid D-tartric

→ bitartratul de epinefrinã – formã dextro, greu solubilã în

metanol, cristalizeazã şi poate fi separatã prin filtrare; in soluţie

rãmâne forma levo, ce se poate pune în libertate prin tratare cu

hidroxid de amoniu

OH

OH

+ Cl C CH2

O

Cl-HCl

OH

O C CH2

O

Cltranspozitie

Friess

OH

OH

C CH2

O

Cl

H2N CH3+

OH

OH

C CH2

O

NH CH3

[H+]

OH

CH

OH

OH

CH2 NH CH3

*

(+, -)-epinefrina

+ Acid (+)-tartric

(acid dextrotartric)

Bitartrat de epinefrina (+,+), (forma dextro)

Bitartrat de epinefrina (-,+)

greu solubilain metanol

separare

solubil inmetanol

solutie

NH4OH

Sinteza asimetrică

implică formarea stereoselectivă a unui centru stereogenic

într-o moleculă substrat, sub influenţa unei grupări stereogene

deja existente sau a unui alt compus chiral, care participă la

reacţie fie ca reactant fie drept catalizator

Metode din prima generaţie, bazate pe controlul exercitat de

substrat

utilizarea compuşilor enantiomeric puri de provenienţă

naturală:

aminoacizi şi aminoalcooli;

zaharuri;

direcţionarea intramoleculară a noului substituent de către

unitatea stereogenică existentă în molecula substrat;

noua unitate stereogenică se formează, de obicei, prin

reacţie cu un reactiv achiral

dezavantaj – necesitatea utilizării unui material de plecare

enantiomeric pur

S- substrat, ce conţine o grupare

chirală G;

R – reactant;

P-G – produs de reacţie

S-G* R

P*-G*

Aminoacizi

Ex. sinteza Enalaprilului (inhibitor al enzimei de conversie

a angiotensinei), din 2-aminoacizi naturali L-alanina şi L-

prolina

H2N

CH3

O

OH

COCl2THF

15-30oC

79%

HN

O

CH3

O

O

1) L-prolina

KOH, K2CO3

H2O/THF, 0oC

2) H2SO4 92%

N

H2NO

CH3

OH

O

C2H5O

O

O

H2, Ni-Ry, KF

AcOH, EtOH

C2H5O O

N

NH

O

CH3

OH

O Acid maleic

CH3CN, 81%

C2H5O O

N

NH

O

CH3

OH

O

HOOC

HOOC

Alte exemple, Inhibitori ai ECA:

Lisinopril - derivat de lizină

Captopril – derivat de prolină

Sinteza asimetrică

Metode din a doua generaţie, bazate pe folosirea auxiliarilor

chirali

auxiliarul chiral (A*) este ataşat intenţionat unui substrat

achiral (S), cu scopul de a orienta reacţia, după care este

înlăturat;

utilizarea auxiliarilor chirali în sinteza asimetrică include 3

etape:

introducerea auxiliarului enantiomeric pur în molecula

substratului;

reacţia cu un reactiv achiral (R) când rezultă doi

diastereomeri în cantităţi inegale;

înlăturarea auxiliarului fără racemizare.

transformarea unui substrat achiral într-un produs chiral

(P*)

ex. metilarea ciclohexanonei, utilizând ca auxiliar chiral

eterul metilic al (S)-fenilalanolului:

O

H2N OCH3

HC6H5H2C

- H2O

N OCH3

HC6H5H2C

1. B-, 2. CH3I

N OCH3

HC6H5H2C

H

CH3

H+

H2N OCH3

HC6H5H2C-

O

H

CH3

ex. de auxiliari chirali – compuşi cu structură de 1,2-amino-

alcool, ozazolidinone

Atrasentan (Xinlay) Sitaxentan (Thelin) Ambrisentan

(Volibris –EU, Latairis – SUA)

ex. sinteza Atrasentanului utilizând drept auxiliar chiral izopropil-oxazolidin-ona

a fost aprobat de FDA în 2005 în tratamentul cancerului de prostată;

este un antagonist al receptorilor pentru endoteline cu selectivitate pentru

subtipul A;

se comercializează sub forma produsului Xinlay (Abbott);

spre deosebire de alţi antagonişti ai receptorilor pentru endoteline (Sitaxentan şi

Ambrisentan) blochează proliferarea celulară endotelin-indusă;

Sitaxentan, Ambrisentan

antagonizează vosoconstricţia endotelin indus, fiind recomandate în tratamentul

hipertensiunii arteriale pulmonare

Sinteza Atrasentanului decurge în

următoarele etape:

reacţia acidului 2-(3,4-dioxometil-fenil)-acetic (XXI) cu clorura

acidului pivalic în prezenţa TEA, când rezultă anhidrida

corespunzătoare (XXII) care se condensează cu auxiliarul chiral

cu structură oxazolidinică (XXIII) în prezenţa nBuLi în THF când

se obţine amida corespunzătoare (XXIV);

condensarea amidei (XXIV) cu 2-brom-acetatul de terţ-butil

(XXV) în prezenţa NaHMDS ((CH3)3Si)2NNa – bis trimetilsililamida

– sare de sodiu) şi THF când se formează intermediarul XXVI;

eliminarea auxiliarului chiral în prezenîa LiOOH (hidroperoxid de

litiu) şi amestec THF/apă când rezultă semisterul acidului succinic

chiral (XXVII) (93%) care este redus selectiv cu BH3 (boran)/THF

când rezultă 4-hidroxisuccinatul respectiv (XXVIII) ;

reacţia intermediarului XXVIII cu clorura acidă a acidului 4-

clorofenilsulfonic, TEA şi DMAP (4-dimetil-amino-piridina) în

CH2Cl2 conduce la sulfonatul corespunzător (XXIX) care este

condensat cu 4-metoxibenzaldoxima (XXX) cînd rezultă oxim-

eterul corespunzător (XXXI);

transesterificarea terţ-butil esterului compusului XXXI cu

trimetilortoformat şi acid p-toluelsulfonic în metanol conduce la

metilesterul XXXII care este ciclizat la perhidro-1,2-oxazinele

corespunzătoare XXXIII şi XXXIV (raport 9:1), care sunt uşor de

separat;

scindarea reductivă a legăturii N-O din diastereoizomerul

majoritar XXXIII, conduce la 4-amino-butanolul trisubstituit

corespunzător (XXXV) care este ciclizat la pirolidina

coresunzătoare XXXVI;

în ultima etapă pirolidina XXXVI este alchilată cu N,N-dibutil-2-

bromoacetamida (XIII), concomitent cu hidroliza grupării ester

Sinteza Lamivudinei folosind drept auxiliar chiral (S)-(-)-

mentol-glicolatul (terpene):

Lamivudina:

antiviral (inhibitor al revers transcriptazei) indicată în

tratamentul sindromului imunodeficienţei umane (SIDA) şi

hepatitei cu virus B;

sinteza constă în reacţionarea glicolatului (-)-mentolului cu

tioacetil dimerul când rezultă un intermediar chiral, care trece

în derivatul clorurat prin tratare cu clorură de tionil; în

următoarea etapă printr-o reacţie de cuplare stereoselectivă

cu trimetilsilil-citozina, urmată de eliminarea auxiliarului chiral

se formează lamivudina:

O

OH

OH

O+

S

SHO

OHO

O

S

O OH

SOCl2

O

O

S

O Cl

TMS-citozina

O

O

S

O N

N

NH2

O

S

O N

N

NH2

O

NaBH4

HO

Lamivudina

Sinteza enantioselectivă a (S)-propranololului utilizând ca

reactant (S)-glicinol

O

OH

NH

CH3

CH3

*

Enantiomerul (S):

antihipertensiv, antiaritmic;

este de 40-50x mai activ ca -blocant decât (R);

biodisponibilitatea (S)-(-)-propranololului este redusă când se

administrează ca enantiomer pur comparativ cu amestecul

racemic enantiomerul (R) are influenţă favorabilă asupra

biodisponibilităţii enantiomerului (S)

OH

alcool alilic

O

OH

(S)-glicinol

O-Na+

naftoxid de sodiu

O OH

OHH

1. HBr/AcOH2. NaOH

OO

H

iPrNH2

OHN

OHH

CH

CH3

CH3(S)-(-)-propranolol

Enantiomerul (R)- contraceptiv

sinteze enzimatice

oxidoreductaze;

alcool-dehidrogeneaze;

hidrolaze (esteraze, lipaze)

oxidoreduceri enzimatice enantioselective

cele mai multe reduceri asimetrice enzimatice au fost

realizate utilizând ca material de plecare cetonele;

reacţiile se pot executa fie cu enzime izolate (în prezenţa

unui cofactor – nitotinamid-adenin-dinucleotid –NADH sau

NADPH), fie cu celulele ce conţin enzimele respectice (drojdii

– Saccharomyces cerevisiae);

ex. Sinteza Trimegestonului, compus progestomimetic

(din a patra generaţie) recomandat în tratamentul

tulburărilor postmenopauză:

Sinteza decurge în 9 etape, in care etapa cheie

este reducerea stereoselectivă, sub acţiunea

Saccharomyces cerevisiae a intermediarului dicetonic

corespunzător:

O

O

H3C

Saccharomyces cerevisiae

pH 5, 40oC

O

OH

H3C