Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey

Campus Estado de México

Departamento de Ing. Química y Biotecnología

Síntesis orgánicas avanzadas

Práctica 2

Síntesis de Ácido Acetilsalicílico

Melisa Martínez Hernández A01164402

María Fernanda Gutiérrez Reyes A01164888

Adrián López Zenteno A01164970

Gabriela Carolina López Serrano A01370348

Dr. Luis Angel Polindara García

Fecha de entrega: 3 de septiembre de 2015

Grupo: 1

Objetivos 1. Sintetizar el ácido acetilsalicílico (Aspirina) mediante una reacción de

acilación en medio ácido, a partir de la reacción entre el ácido o-

hydroxibenzóico (ácido salicílico) y el anhídrido acético.

2. Llevar a cabo los cálculos estequiométricos necesarios para determinar las

cantidades de reactivos a utilizar.

3. Utilizar la técnica de cristalización para purificar el producto obtenido.

4. Realizar cromatografía en capa fina (CCF) del ácido salicílico, la solución

patrón y la solución problema, y calcular el Rf del patrón, así como de la

sustancia problema.

ResultadosLa reacción de ácido salicílico y anhídrido acético, en presencia de ácido sulfúrico

como catalizador, se realizó sobre la parilla de calentamiento, acoplado a un

refrigerante que estaba en serie con los sistemas de otros equipos, como se

observa en la figura 1.

Figura 1. Reacción para la formación de ácido acetilsalicílico en calentamiento

acoplado a un refrigerante y una parrilla de calentamiento.

La reacción se paró después de 25 minutos y llegó a un calentamiento de 80ºC.

Se obtuvo una mezcla ligeramente amarillenta y con olor característico a

vinagre, y se muestra en la figura 2.

Figura 2. Producto de la reacción después de 25 minutos. Presenta coloración amarillenta.

Se obtuvo una solución blanca después de agregar 15 ml de agua al producto de

la reacción, y se observó la formación de sólidos blancos después de 15 minutos

de agitación con varilla de vidrio, como se muestra en la figura 3, indicando el

inicio de proceso de purificación por cristalización.

Figura 3. Inicio de purificación del AAS. Formación de partículas sólidas de color

blanco.

Posterior al proceso de cristalización se obtuvieron sólidos blancos, después de

eliminar la mayor cantidad de agua posible por filtración al vacío.

Figura 4. Producto parciamente purificado después de cristalización y filtración

por vacío.

El resultado de la cromatografía en capa fina se muestra en la figura 5. La

muestra del producto de la reacción (P) se encimó con la muestra de la suma del

producto junto con ácido salicílico (S+P).

Figura 5. Cromatografía en capa fina. En donde; S = ácido salicílico, A = Aspirina

comercial, P= Producto de la reacción.

Tabla 1. Cálculos estequiométricos.

Reactivos PM (g/mol)

Densidad (g/ml)

Masa (gr)

Volumen (mL)

Moles (mmol)

Equivalentes

Ácido salicílico (reactivo limitante)

138.121

1.44 2.5 1.7361 18.1 1

Anhídrido acético

102.09 1.08 5.54 5.1296 54.3 3

Ácido sulfúrico (catalizador)

98.079 1.84 - - - -

Cálculos

Ácido salicílico (reactivo limitante)

Anhídrido acético

Cálculo del factor de retención (Rf) para la cromatografía en capa fina

Rf = distancia de la muestra/ distancia del disolvente

Datos

Distancia del disolvente: 3.2 cm

Distancia de la muestra S: 2.7 cm

Distancia de la muestra A: 2.5 cm

Distancia de la muestra P: No se distinguió

Distancia de la muestra S+P: 2.5 cm

Tabla 2. Cálculo del factor Rf.

Muestra Compuesto Valor de RfS Ácido Salicílico 0.8438A Aspirina 0.7813P Producto de la reacción No se detectó

S+P Ácido Salicílico + Producto de la reacción

0.7813

Discusiones

Melisa Martínez Hernández

Se llevó a cabo la síntesis de ácido acetilsalicílico a partir de anhídrido acético y

ácido salicílico. La obtención del producto pudo considerarse como resultado de

la esterificación de la función fenol del ácido salicílico por acción del anhídrido

acético. Es importante destacar que emplear anhídrido acético como reactivo es

preferente sobre utilizar ácido acético, ya que con este último la reacción es

reversible y por ende el rendimiento de aspirina resulta menor. (Antón, 2009)

La adición del ácido sulfúrico fue elemental para llevar a cabo la reacción de

esterificación, esto ya que el paso más importante en la reacción de sustitución

nucleofílica acílica es el ataque del nucleófilo sobre el carbono del carbonilo,

(Bailey, 1998) en este caso el oxígeno del grupo hidroxilo en el ácido salicílico y

el carbonilo del anhídrido acético, respectivamente. En este sentido, el ácido

sulfúrico permite la protonación del carbonilo, activándolo para un ataque

nucleofílico por parte del oxígeno proveniente del alcohol, derivando en una

transferencia de protones entre los átomos de oxígeno, y liberando una molécula

de agua, finalmente la desprotonación de un oxígeno da lugar el éster (ácido

acetilsalicílico) y se regenera el catalizador. (Farmer, s.f.).

Después de 25 minutos la reacción alcanzó 80ºC y se retiró del calentamiento.

Se percibió olor a vinagre y una coloración amarillenta en la solución. Esto

permitió identificar rápidamente la presencia de impurezas en el producto. En

primera instancia la presencia de ácido acético y posteriormente la posible

presencia de ácido salicílico, ya que la oxidación del fenol puede presentar una

coloración amarilla-café (Pavía, 2005). Así, debido a que residuos de ácido

salicílico y anhídrido acético pudieron encontrarse en conjunto con el ácido

acetilsalicílico, el ácido acético y el catalizador, se seleccionó el proceso de

cristalización para la purificación del AAS. El principio radica en que al final de la

reacción la mezcla se encuentra caliente y todas las substancias están en

solución, en cuanto ésta se enfría la solubilidad del AAS disminuye y

gradualmente cristaliza. (Pavía, 2005). Debido a que las otras substancias

estaban en estado líquido a temperatura ambiente o estaban en cantidades

pequeñas, los cristales formados resultaron mayormente en AAS. Adicionar 15

ml de agua facilitó la purificación ya que ésta disminuye la solubilidad del AAS al

tiempo en que disuelve algunas impurezas y elimina los restos de anhídrido

acético que se puso en exceso.

Por último se llevó a cabo el análisis por cromatografía en capa fina (TLC), ya

que permite identificar moléculas orgánicas, comprobar el número de

componentes en una mezcla o controlar el progreso de una reacción. (Grinberg,

2009) En este caso, como técnica analítica, permitió definir si la reacción se llevó

a cabo de forma eficiente es decir, si a partir de la reacción se obtuvo el

producto deseado, así como a determinar la presencia de residuos de reactivos.

Al evaluar la presencia de ácido acetilsalicílico en el producto final mediante la

cromatografía en capa fina, no se pudo identificar con certeza este hecho, ya

que la muestra del producto de la reacción (P) se encimó con la muestra de la

suma del producto junto con ácido salicílico (S+P), como se observa en la figura

5. No obstante la muestra de aspirina presentó una coloración negra al

observarse en la luz UV, mientras que el ácido salicílico desprendió un color azul.

De este modo, al notar que en la mezcla (S+P) se presentaron ambos colores,

aunque el color negro en menor cantidad, es posible notar la presencia de ácido

acetilsalicílico sintetizado. El cálculo del RF no pudo calcularse para el producto

de la reacción (P), por lo que no se pudo comparar con el RF de la aspirina (A).

No obstante el RF del producto de la reacción mezclado de ácido salicílico (P+S)

presentó el mismo RF que la aspirina, lo cual sugiere que sí estaba presente el

ácido acetilsalicílico en el producto de la reacción, pero no es posible determinar

su pureza. Por otra parte, no se determinó el grado de pureza ni el porcentaje de

rendimiento de la reacción ya que, éste se define como el cociente entre la

cantidad de sustancia producida y la cantidad de sustancia esperada

teóricamente expresado de forma porcentual (Antón, 2009), y para este caso no

fue posible determinar la cantidad de sustancia producida, ya que el producto no

se obtuvo completamente seco dentro del marco de tiempo establecido para la

práctica.

María Fernanda Gutiérrez Reyes

Para la producción de ácido acetilsalicílico se llevó a cabo una reacción usando

como reactivos el ácido salicílico y el anhídrido acético. Para poder llevar a cabo

la formación del ácido acetilsalicílico, también conocido como aspirina, fue

necesario utilizar un catalizador para poder romper con el puente de hidrógeno

presente en el ácido salicílico y poder llevar a cabo la reacción (Korolkovas,

1983) . Durante la experimentación se mezclaron cantidades estequiométricas

de los reactivas más la adición de unas gotas de ácido sulfúrico, que tuvo la

función de catalizador; posteriormente se calentó la mezcla alrededor de 80ªC

para aclarar la solución después ser enfriada. Una vez que la mezcla se

encuentra a temperatura ambiente, se le añade agua con el fin de hidrolizar los

restos de anhídrido acético y comenzar la formación de la aspirina. En este caso,

la formación de la masa tomó aproximadamente 10 minutos con agitación

constante; una vez que se formó una cantidad considerable de producto, se filtró

al vacío. El resultado de esta operación fue un producto con consistencia de

pasta más que un polvo o granos de aspirina; éste fue secado en el horno hasta

que se eliminaron los restos de agua para poder realizar la cromatografía de

capa fina. Los resultados obtenidos muestran que la aspirina tuvo el mismo valor

de Rf que la muestra que contenía ácido salicílico más el producto de la

reacción; desafortunadamente no fue posible comprobar la pureza del producto

de reacción ya que la muestra colocada en la placa se encimó con la muestra

S+P.

Adrián López Zenteno

Al realizar la cromatografía se puede observar que los valores no resultan muy

similares, esto se ocasionó debido a que el sólido no estaba completamente seco

al momento de realizar la cromatografía en capa fina, para que se obtuvieran

valores de Rf iguales, las condiciones de preparación y medición deben ser las

mismas, en el caso de esta cromatografía, todos las sustancias medidas

deberían haber estado al mismo nivel de humedad. (Clark, 2007)

Gabriela Carolina López Serrano

La reacción de equilibrio de esterificación directa de un ácido con ácido primario

o secundario y ácido carboxílico en presencia de ácido sulfúrico o clorhídrico, es

reversible en todos sus pasos, esto puede afectar el rendimiento de la reacción.

y requiere de procedimientos tales como usar un exceso de alcohol o eliminar el

agua mientras ésta se va formando con el fin de favorecer la producción del

ester (Griffin, 1981). La cromatografía de capa fina consiste en medir qué tanto

se puede eluir una mancha o gota de la muestra colocada en la parte inferior de

la placa (una capa delgada de gel sílice o alúmina adherida a un soporte de

vidrio o aluminio) de acuerdo su capacidad de adsorción (Soto, 2003); esto con el

fin de determinar el grado de pureza de un compuesto, realizar el seguimiento

de una reacción y comparar muestras, es decir, definir si dos o más muestras en

una placa son o no la misma sustancia (Universidad Autónoma de Madrid, s.f.). Al

analizar los resultados obtenidos no se puede determinar el grado de pureza ya

que se contaminó la muestra.

Cuestionario

1. ¿Por qué debe utilizarse material y reactivos perfectamente secos

en la reacción?

Al utilizar tanto reactivos húmedos se puede promover la formación de agua

durante la reacción de esterificación, asimismo al tener materiales húmedos

existirá presencia de agua durante la reacción. La presencia de agua no permite

que la reacción sea completa, ya que podría encontrarse al ácido acetilsalicílico

(AAS) parcialmente hidrolizado, derivando en productos no deseados como ácido

acético y ácido salicílico al final del proceso. Así, se ha determinado que la

estabilidad del AAS en su forma sólida se ve sometida en presencia de humedad,

ya que el AAS disuelto en la reacción es hidrolizado, principalmente por catálisis

ácida, mientras que en ausencia de agua o humedad no se ha observado este

efecto. (Torrado, 1992) Por ello, a mayor porcentaje de agua durante la reacción

aumentará la degradación del AAS.

2. Formular el mecanismo del proceso. ¿Qué misión tiene la adición

de ácido sulfúrico?

+

El ácido sulfúrico, funciona como catalizador ya que hace al carbono carbonìlico

del anhídrido acético más atractivo para el nucleófilo (Bailey, 1998), durante los

primeros pasos de la reacción.

3. La aspirina es relativamente insoluble en agua. ¿Por qué no se

utiliza este disolvente para purificarla por recristalización, como

en el caso de ácido salicílico?

Durante el proceso de cristalización de la aspirina (AAS) es efectivo adicionar

agua para facilitar la purificación considerando que ésta disminuye la solubilidad

del AAS mientras que disuelve algunas impurezas. No obstante, para purificar

aún más el producto, se realiza un proceso de recristalización. De esta forma,

para prevenir la descomposición del ácido acetil salicílico, se puede utilizar

acetato de etilo, en lugar de agua, como solvente para recristalización,

principalmente porque la impureza más común en el producto después de la

purificación es el ácido salicílico, que puede provenir de una reacción incompleta

o de la hidrólisis por la reacción con agua (Pavía, 2005). Además, con un exceso

de agua se puede llegar a solubilizar el AAS, como menciona el Merck Index “la

aspirina deja de ser insoluble en agua cuando se adicionan 300 ml de agua a

20ºC o 100 ml a 37ºC”.

4. En ocasiones, un frasco de aspirina recién abierto puede tener un

olor característico a vinagre. ¿Qué nos sugiere este olor con

respecto al medicamento contenido en la muestra? ¿Qué efectos

podríamos esperar de la ingestión de la misma?.

Propiedades organolépticas características del vinagre como su olor y sabor, se

deben principalmente a su contenido en ácido acético. (Ebbing, 2010) Así, el olor

característico a vinagre es en realidad un olor característico del ácido acético. De

esta forma, al percibir un olor similar en una muestra de aspirina o AAS indica

claramente la presencia del ácido acético. Se ha reportado que el ácido acético

puede encontrarse presente en muestras de AAS cuando han sido expuestas a

ambientes muy húmedos o a líquidos, ya que éste es un compuesto se deriva de

la hidrólisis del AAS. Así, en presencia de humedad ambiental la aspirina puede

hidrolizarse lentamente dando ácido acético y ácido salicílico. (PUBCHEM, s.f.)

A pesar de que el ácido acetilsalicílico se hidroliza en el estómago y en la sangre,

resultando de igual forma en ácido salicílico y ácido acético, el ácido salicílico, en

general, no es adecuado para uso interno, ya que es un fuerte irritante gástrico y

puede causar hemorragias internas. De hecho, la aspirina fue inventada por esa

razón, ya que la molécula acetilada no es tan áspera en el tracto digestivo,

aunque se hidroliza en cierto grado en el estómago. (CR Scientific, s.f.) De esta

forma, la hidrólisis parcial de la aspirina causada por la humedad del ambiente,

no sólo brindará otras propiedades organolépticas al producto causadas por el

ácido acético, sino también ingerir el ácido salicílico se podrían esperar severas

quemaduras internas.

Conclusiones Melisa Martínez Hernández

A partir de la práctica previamente realizada fue posible analizar reacciones de

síntesis en compuestos orgánicos y obtener de forma experimental ácido

acetilsalicílico (AAS). Ésta se pudo obtener gracias a la acetilación del ácido

salicílico (ácido o-hydroxibenzóico), mediante un proceso de acetilación, debido

a la reacción entre el grupo carboxilo del anhídrido acético y el grupo hidroxilo

del fenol en el ácido salicílico, catalizada por el ácido sulfúrico. Además, previo a

la práctica fue posible aplicar conocimientos de cálculos estequiométricos para

determinar las cantidades de los reactivos a utilizar. Finalmente fue posible

determinar, mediante la CCF, la presencia de ácido acetilsalicílico en el producto

de la reacción, al realizar un análisis cualitativo en base a la coloración de las

muestras en luz UV, y mediante el análisis del RF para la muestra P+S

comparada con la muestra A. Ya que no se distinguió con claridad una mancha

definida para la muestra P no fue posible determinar la pureza de la muestra por

medio de la CCF.

María Fernanda Gutiérrez Reyes

Con la práctica realizada fue posible observar el mecanismo de reacción de uno

de los fármacos más utilizados por sus múltiples beneficios en el alivio del dolor,

recientemente se ha descubierto que el uso excesivo de este medicamento

puede ocasionar algunos malestares estomacales; no obstante sigue siendo uno

de los fármacos de mayor consumo. Para esta práctica fue necesario seguir un

método específico para asegurar la mayor conversión posible de los reactivos; es

interesante que esta reacción necesita de un catalizador para poder llevarse a

cabo, ya que este permite la unión de la molécula de ácido salicílico con la de

anhídrido acético. Por otra parte, fue posible comprobar que para realizar una

cromatografía de capa fina es necesario ser cuidadosos cuando se coloca la

muestra ya que, en el caso de este experimento, una de las muestras se encimó

y no fue posible hacer el cálculo de Rf ni evaluar la pureza del compuesto.

Finalmente, sería interesante analizar las diferentes variables que pueden

afectar para que el producto obtenido después de la filtración al vacío tenga

menos cantidad de agua presente, por ejemplo, la conversión de reacción, el

agua añadida para la hidrolización del anhídrido acético o el correcto

funcionamiento de la bomba.

Adrián López Zenteno

La práctica realizada fue muy similar a la anterior, las diferencias se

pueden observar en el uso de agua al momento de la producción de los cristales

del ácido acetilsalicílico; otra diferencia que se observó fue que en esta ocasión,

el proceso tomó más tiempo en una parte por la naturaleza de la reacción y por

otra parte, debido a la falta de equipo nuevamente, como recomendación queda

de nuevo suplir el equipo necesario para que además de que la reacción pueda

ser completada a tiempo, se puedan realizar los análisis correspondientes y así

obtener más resultados analíticos de interés.

Gabriela Carolina López Serrano

La naturaleza de la reacción puede interferir en el tiempo de reacción, por

lo que a comparación de la práctica anterior ésta tomo más tiempo. Se pudo

apreciar la producción de agua a comparación de la otra reacción por el tipo de

reacción. Es importante ser cuidadosos con el manejo de las muestras ya que

por eso se contaminó la obtenida en esta práctica y fue imposible determinar la

pureza del producto obtenido.

Bibliografía

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ting+material.+These+impurities,

+which+are+dyes+of+unknown+structure,

+are+formed+from+oxidation+of+the+starting+phenol.

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