Sindromul Nijmegen

Spargerea Sindromul Nijmegen

Fundal

Sindrom de rupere Nijmegen (BNS) este o afectiune rara, autozomal recesiva de instabilitate cromozomiale, care este clinic caracterizat prin microcefalie, un aspect distinct facial, mic de statură, sensibilitate imunodeficienta, radiatii, şi o predispoziţie puternic la malignitate limfoida. Mutatii ale genei NBS1 situat în 8q21 bandă sunt responsabile pentru sindromul de rupere Nijmegen. Sindromul de rupere Nijmegen este identificat ca intrări în 251260 şi 602667, în succesorale Mendel online în Man . Notă imaginile de mai jos.

Un copil de 6 luni cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă microcefalie, fisuri uşor în sus-palpebrale

oblice, şi bărbie mică. Caracteristici faciale laterale, cu fruntea înclinată şi retrage mandibula sunt prezentate într-un copil de 6 luni-vechi. În 1981, Weemaes et al [1], delimitate în primul rând, în sindromul de 2 frati cu microcefalie, mic de statură, anomalii de pigmentare a pielii, retard mental, defecte imunologice, şi o prevalenţă ridicată a cromozomului 7 şi / sau de cromozom 14 rearanjamente în limfocite de cultură.

În 1985, Seemanova et al [2] a descris un grup de pacienţi cu o tulburare genetica aparent nou caracterizat prin microcefalie cu o inteligenta normala, defecte celulare si umorale ale sistemului imunitar, si o predispozitie la boli maligne limforeticulare izbitoare. Aceste cazuri au fost studiate şi, ulterior, sa constatat că se încadrează în categoria de sindrom de rupere Nijmegen.

Investigaţii ulterioara a relevat faptul că, în celulele in vitro provenite de la pacienti cu anomalii de afişare Nijmegen spargere sindromul caracteristice similare cu cele observate în ataxie-telangiectasia (AT) , inclusiv instabilitatea cromozomiale spontan, sensibilitatea la radiatii ionizante (IR), şi sinteza ADN-ului radioresistant (RDS). [3, 4, 5] Cu toate acestea, în afară de deficit imun şi o predispoziţie pentru tumori maligne (în special cele de origine limfoid), manifestarile clinice sunt distincte. Prin urmare, sindrom de rupere Nijmegen a fost mult timp considerată o variantă de AT.

În 1998, pe baza de fenotipuri celulare, precum şi rezultatele studiilor de celule somatice completarea sugerează eterogenitatea genetică, Jaspers et al propune pe termen lung la variante pentru bolile din acest grup de pacienţi. Cele 2 grupuri distincte au fost desemnate ca la varianta 1 (V1) pentru sindromul de rupere Nijmegen şi la varianta 2 (V2), pentru sindromul de rupere la Berlin. [6, 7]

Studii de Ridicare a permis excluderea din gena responsabila pentru sindromul de rupere Nijmegen din locusul pe banda 11q23 [8] şi din critice translocare la un pacient poloneză. [9] gena, NBS1 (de fapt, numit NBN), a fost în cele din urmă mapate la banda de 8q21 [5, 10, 11], şi clonat-o în 1998, [12, 13] si de mutatii in aceasta gena unic s-au găsit să ţină seama de ambele la grupuri completarea V1 şi V2. [11, 14]

Fiziopatologie Nijmegen sindromul rupere este cauzata de mutatii ale genei NBN/NBS1 situat la 8q21. Produsul genei NBN, nibrin, a fost gasit pentru a interacţiona cu cel puţin 2 alte proteine, hMre11 şi Rad50. Nibrin joacă un rol-cheie în reglementarea activităţii de complex de proteine M / R / N, care este implicată în final de prelucrare, cât şi fiziologice mutagene ADN dublu-pauze Strand (DSBs). DSBs ADN apar ca intermediari în evenimente fiziologice, cum ar fi V (D) J recombinare la începutul anului B si T-celule de dezvoltare şi comutatorul de imunoglobulina clasa în celulele B mature, dar cel mai frecvent sunt generate de agenţi mutageni, cum ar fi IR şi produse chimice radiomimetică. [15, 16]

DSBs ADN-ul reprezintă cea mai gravă deteriorarea ADN-ului, care, dacă nu reparat corect, poate duce la instabilitate genomica, inclusiv rearanjari cromozomiale sau mutatii genetice, şi, în final poate duce la cancer. [17, 18] Nibrin a fost demonstrat de a juca un rol crucial în clasa de imunoglobuline comutator de recombinare şi menţinerea integrităţii de stabilitate cromozomiale. [19, 20, 21]

Deoarece aceste procese cheie de reglementare sunt defecte in celulele de pacienti cu sindrom de rupere Nijmegen, aberaţiile cromozomiale se acumuleaza si insuficienta imunodeficientei şi gonadale loc. [22, 23] Cu toate acestea, studiul expresie a murin NBS1 gena in timpul dezvoltarii mouse-ul oferă dovezi că, în afară de site-uri de DSBs fiziologice în testicul, timusul, splina şi, NBS1 expresie este, de asemenea, evidentă în mai multe ţesuturi şi organe, în care reintregirea de DSBs nu este cunoscut să apară. [24]

Mutante modele murine de sindrom de rupere Nijmegen au fost recent derivate. O mutaţie nulă afectează ambele alele ale genei omoloage, NBN, este embryonically letala pentru soareci knock-out. Acesta a fost, de asemenea demonstrat ca mutatia comun uman este hypomorphic şi că expresia unei proteine trunchiate este suficient pentru supravieţuire. [25] Folosind modele de mouse-ul umanizat, de exemplu, a introdus cu mutatia genei 657Δ5 în NBN, [26] a permis să demonstreze pleiotropă efect de proteine defecte la nivel celular şi a organelor.

De o importanţă deosebită a fost descoperirea de legătură funcţională între o reţea de gene care joaca un rol important în repararea ADN, reglementarea proliferarea celulara si apoptoza, şi menţinerea funcţiei telomeric. Defecte în această reţea, inclusiv defecte în genele care codifica ATM, NBN (NBS1), BRCA1, FANCD2, BLM, TP53, CDS1/CHK2, şi altele, pot cauza cancer. [27, 28, 29]

Nu toţi pacienţii cu sindrom de rupere Nijmegen, ca fenotip şi sensibilitate radiatii au un defect în gena NBN. Unele dintre acestea s-au dovedit a avea mutatii in ADN-ul de codificare gena ligase IV (LIG4) [30, 31] şi, recent, în gena RAD50. [32] Cu toate acestea, mulţi au defecte inca necunoscute. [33, 34, 35 ]

Epidemiologie

Frecvenţă

Statele Unite

Numărul de pacienţi diagnosticaţi Nijmegen sindrom de spargere şi molecular a confirmat în America de Nord nu poate fi estimat cu exactitate.

Internaţional

Numărul total de pacienţi identificate la nivel mondial este sistematic în creştere, probabil că medicii sunt tot mai conştienţi de tulburare. Cele mai mari grupuri de pacienţi au fost diagnosticaţi în Polonia, Republica Cehă şi Slovacia, Germania, şi Ucraina. Sindromul de rupere Nijmegen a fost de asemenea raportate în Italia, Franţa, Marea Britanie, Olanda, Spania, Bosnia, Croaţia, Iugoslavia, Turcia, Rusia, Maroc, Argentina, Chile, şi Noua Zeelandă.

Frecvenţa relativă a comun 657del5 mutaţie în Republica Cehă, Polonia, Ucraina şi a fost studiat, şi sa dovedit a fi neaşteptat de mare în aceste 3 populaţii slave (o medie prevalenta estimata de 1 caz la 177 nou-născuţi). [36]

Mortalitatea / Morbiditatea

Tumori maligne este mai frecventa cauza de deces la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen. [23, 37, 38] Alte cauze de deces sunt cunoscute infecţii letale care duc la insuficienta respiratorie, renală sau hepatică insuficienţă, [23] şi măduva osoasă aplazie (anemie aplastică ). [39]

Rasă

Sindrom de rupere Nijmegen pare să apară la nivel mondial, cu o prevalenta crescuta in randul persoanelor din Europa de Est şi coborâre Centrale Europene, în special a persoanelor cehă şi poloneză (efect de fondator).

Sex

Nu predilectie de sex este recunoscut pentru sindromul de rupere Nijmegen.

Vârstă

Microcefalie, simptom cea mai izbitoare a bolii, este prezent de obicei la nastere sau se dezvoltă în curând după aceea.

Caracteristicile craniofaciale devenit mai evident ca pacientii cu varsta.

Creşterea este întârziată din etapele foarte timpurii ale vieţii, în comparaţie cu controale de vârstă şi sex-potrivire, dar îmbunătăţire a ratei de creştere este de obicei observată după vârsta de 2 ani.

Studii longitudinale de pacienţi poloneze indică o scădere, în funcţie de intelectual cu vârsta. Majoritatea copiilor testate in timpul copilariei si anii lor de preşcolari au scoruri IQ indicative de inteligenta normal sau la limita. O schimbare faţă de un nivel mai scăzut al funcţiei intelectuale se observă în timpul lor de vârstă şcolară de ani. Această schimbare devine mai evident la pacienţii cu vârsta peste 14 ani, la această vârstă, toţi pacienţii testaţi au avut o întârziere mentală uşoară sau moderată.

Progresia de imunodeficienţei umoral, cu timpul se observă la unii copii.

Cele mai multe tumori maligne dezvolte inainte de pacienţi sunt în vârstă de 20 de ani (vârsta medie, 9 y). Cel mai tanar pacient a înregistrat a avut leucemie acuta limfoblastica a fost o fetita de 1 an-vechi. Cancer apare înainte de diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen, la aproximativ 20-30% dintre pacienţi.

Anomalii de pigmentare ale pielii în formă de cafe au lait pete şi / sau vitiligo sunt prezente în mai mult de jumatate dintre pacientii Nijmegen sindrom de spargere. Progresivă vitiligo a fost observată la pacienţii cu 3 adolescente de origine poloneză.

Păr gri, care reflectă schimbările progeric, apare de obicei in adolescenta sau la maturitate timpurie.

Cel mai lung de supravietuire este de 53 de ani cunoscut, într-o femeie italian, şi 33 şi 31 de ani în 2 bărbaţi, Polonia şi Olanda, respectiv (acestea din urmă au murit de la tumori maligne.)

Istorie

Istoricul pacientului poate dezvalui indicii de diagnostic, cum ar fi următoarele:

Curs de sarcină şi de livrare: Cei mai multi copii cu sindrom de rupere Nijmegen se nasc la termen, în prezentare vertical. Timpurie de dezvoltare somatice: circumferinta greutatea la nastere, lungime, si capul sunt de obicei mult mai mici în comparaţie

cu sex-potrivire de control, o rată de creştere lentă şi creşterea în greutate slabă se observă în perioada de sugar şi copilăria timpurie.

Dezvoltarea psihomotorie: De obicei, nici o intarziere brut de repere se observă în timpul primului an de viaţă; copii mici şi copii preşcolari sunt frecvent hiperactivi; întârziere de vorbire este comun.

Complicaţii uşoare după vaccinare (de exemplu, împotriva poliomielitei sau rujeolei), sau în cursul bolilor infecţioase la copii (de exemplu, varicela) sunt raportate la unii pacienţi.

Infecţii recurente: Acestea sunt, în principal a tractului respirator, tractului urinar, şi sistemul gastro-intestinal, şi au devenit o problemă în aproximativ două treimi din pacienţi.

Următoarele informaţii de la istoria familiei este, de asemenea, deosebit de important:

Apariţia de microcefalie sau hidrocefalie în fraţii pacientului Moartea pacientului de fraţi, din cauza afecţiuni maligne sau de infecţii severe, Maligne printre alţi membri ai familiei

Fizic Principalele manifestări clinice de sindrom de rupere Nijmegen includ progresivă microcefalie, cu facies caracteristice, retard de creştere, maturare şi afectarea sexuale la femei, infectii recurente cauzate de un deficit imun combinat, şi un risc crescut de puternic de a dezvolta cancer, în special leucemie şi limfom. Alte manifestări sunt observate frecvent defecte de pigmentare ale pielii (cafe au lait şi / sau vitiligo pete ) şi anomalii minore ale membrelor. [23, 38, 40]

Microcefalie

Microcefalie (de exemplu, circumferinta cap de locuitor sub percentila a treia) este simptomul cel mai frapant şi consecventă a sindromului de rupere Nijmegen. În marea majoritate a copiilor, se observă la naştere, la persoanele care s-au nascut cu o circumferinta a capului în intervalul de referinţă, progresivă şi severă microcefalie dezvoltă în primele luni de viata. Totuşi, în ciuda severă şi progresivă microcefalie, dezvoltarea neuromotorie nu este perturbat; crize epileptice nu sunt caracteristice bolii.

Dintre cele 77 de pacienţi de origine poloneză care Chrzanowska observat, deficit de circumferinţa occipitofrontal variat -4.4 la -9 deviaţia standard, dar proporţiile între măsurătorile cap diminuat (lungime şi lăţime), au fost reţinute.

Caracteristicile craniofaciale

O frunte în pantă şi retrage mandibula, o midface proeminent, cu un nas relativ lung, oblic în sus de fisuri palpebrale (cu cea mai mare), şi urechile relativ mari şi displazice (în unele), caracterizează aspectul facial, în sindromul de rupere Nijmegen, care este similară între toţi pacienţii. Caracteristicile craniofaciale de sindrom de rupere Nijmegen deveni mai evident cu vârsta pacientului, probabil din cauza progresivă microcefalie. Notă imaginile de mai jos.

Caracteristici faciale tipice într-o fată de 9 ani, cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă caracteristicile

semnificativ în sus-palpebrale oblice. Laterală profil. Acest punct de vedere arată un nas lung şi relativ indepartezi mandibulă.

Întârzierea creşterii

Copiii cu sindrom de rupere Nijmegen, în ciuda de a fi nascut la termen, sunt caracterizate printr-o greutate la naştere semnificativ mai mic si circumferinta capului în comparaţie cu sex-potrivire de control, precum şi durata redusă la naştere şi circumferinţa toracică.

Gama de greutate la nastere a nou-născuţi poloneze a fost de 1900-3600 g pentru femei şi 2170-3950 g pentru bărbaţi.

După aproximativ o perioadă de 2 ani de întârziere a creşterii postnatale distincte, o uşoară îmbunătăţire a ratei de creştere (inclusiv cele de înălţime şi greutate, dar nu circumferinta capului) este, de obicei observate (date din Polonia).

Cei mai multi pacienti de creştere este de aproximativ percentila treia inaltime si greutate, la unii pacienţi adolescenţi, creşterea este între percentilele 10 si 25 de inaltime si greutate. Tinerii adulţi cu sindrom de rupere Nijmegen poate ajunge la o înălţime de aproximativ 165 cm (de exemplu, aproximativ percentila 50 pentru femei şi mai puţin decât percentila treia pentru bărbaţi; poloneze de date).

Maturizarea sexuală

Rezultatele pe termen lung follow-up intr-un grup mare de pacienti din Polonia a atras atenţia asupra slabei dezvoltări a caracteristicilor sexuale secundare (de exemplu, lipsa de dezvoltare a organelor genitale si sanii, amenoree primara), la pacienţii de sex feminin cu sindrom de rupere Nijmegen, care a ajuns la pubertate de vârstă. [41]

Evaluarea endocrinologic indică insuficienta ovariana (a se vedea Studii de laborator). Pacienţilor afectaţi de sex feminin nu reuşesc să ajungă la maturitatea sexuala, din cauza hipogonadism hypergonadotropic. [41, 42]

Deficit imunitar şi infecţii recurente

Din cauza unui defect de imunitate umorala si celulara, Nijmegen pacientii cu sindrom de spargere sunt predispuse la infecţii în curs de dezvoltare. O variabilitate considerabilă în deficit imun este observat in randul pacientilor diferite. [43]

Cele mai frecvente infectii sunt infecţii ale tractului respirator (pneumonie, bronşită) si sinuzita. Bronhopneumonie recurente poate duce la bronsiectazii. Infecţii urinare şi / sau ale tractului gastro-intestinale şi otita medie, de asemenea, sunt relativ frecvente. Infecţii oportuniste sunt rare, deoarece acestea sunt la pacienţii cu AT.

Afecţiuni maligne

Tumori maligne este mai frecventa cauza de deces la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen.

Prevalenţa de tumori maligne limfoide la persoanele cu sindrom de rupere Nijmegen este înalt, fără precedent, comparativ cu persoanele sănătoase şi persoane cu alte boli care predispun cancerul, cum ar fi AT, sindromul Bloom, şi FA. Până în prezent, 40-50% dintre pacienţi Nijmegen sindrom de spargere s-au dezvoltat o boala maligna de vârstă de 20 de ani, din care 85-90% sunt leucemii sau limfoame. Cele mai frecvente dintre acestea sunt limfoamelor non-Hodgkin (două subtipuri morfologice predomină: difuz de mare B-celule de limfom, DLBCL, şi T-limfom limfoblastic cu celule T, LL-), leucemie limfoblastică (leucemie acută limfoblastică, cu atât celule precursoare B şi celulele T), şi boala Hodgkin. [44, 45, 46] Două cazuri de leucemie mieloblastica acuta [1] (Chrzanowska, date nepublicate) şi un singur caz de leucemie cu celule T-prolymphocytic s-au remarcat, de asemenea. [47]

Dintre tumorile solide, 2 au fost observate relativ frecvent: medulloblastoma la 5 pacienţi [9, 48, 49] (alte 2 cazuri inedite) şi rhabdomyosarcoma din regiunea perianala in 3 alţii. [50, 51, 52], rabdomiosarcom din urmă, rezultă perianally , este extrem de mai puţin frecvente la copii,. Prin urmare, luând în considerare numărul de pacienţi cu sindrom de spargere Nijmegen acest tip de cancer, o asociere puternică cu sindrom de rupere Nijmegen este sugerat [52]

Alte boli maligne au fost prezente la pacienţii cu numai singur. Acestea au inclus carcinom tiroidian papilar, gonadoblastoma, gliom, meningiom, neuroblastom, si sarcomul Ewing. [23]

Manifestări cutanate şi caracteristici de păr

Anomalii de pigmentare a pielii includ cafe au lait pete (de obicei 2-5, pete neregulate în formă) şi / sau pete depigmentate, care sunt prezente în aproximativ jumătate dintre pacienţi. [23, 37, 38], la 3 pacienţi poloneze, vitiligo a fost observată de către timp, au devenit adolescenţi, cu progresie deoarece de ani. Mai putin frecvent, sensibilitatea la soare a pleoapelor se observă, şi, ocazional, cutanate telangiectazii (în special pe spate), se vede. Nevi multiple pigmentate şi hemangioame cavernoase sau plate, de asemenea, pot să apară.

Granuloame cutanate, sarcoidlike au fost observate la 2 pacienţi de sex feminin Nijmegen spargere sindrom cu manifestari oculare de însoţire într-una din ele. [53] (Chrzanowska, date nepublicate) De obicei, parul este subţire la sugari şi copii mici, dar mai târziu, se observă îmbunătăţiri. Albire precoce a parului poate fi respectate de către adolescenţă.

Notă imaginile de mai jos.

Sarcoidoza cutanat la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă syndactyly de degetele de la picioare a

doua şi a treia. Pete vitiligo la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen.

Vitiligo progresivă la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Cafe au lait-pete, cum ar fi la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen.

Alte anomalii de dezvoltare

Malformaţii ale SNC sunt observate relativ frecvent si poate fi mult mai frecvente decât se preconiza. Lobii frontali Mici şi coarne înguste frontale ale ventriculilor laterali au fost documentate la toţi pacienţii care au suferit o IRM craniană. [54] marimea creierului mic poate fi asociat cu SNC alte anomalii de dezvoltare, inclusiv agenezie parţială de corp calos, hidrocefalie, chisturi arachnoida, şi tulburare migraţiei neuronale (în formă de schizencephaly sau pachygyria). [50, 54, 55]

Anomalii scheletice minore, cum ar fi propune decizii a degetelor de a cincea şi / sau syndactyly parţială a doua şi a treia degetele de la picioare, sunt întâlnite în aproximativ jumătate dintre pacienţi. Displazie de sold, polidactilie preaxial, şi agenezie sacrală sunt mai puţin frecvente. Notă imaginea de mai jos.

Polidactilie Preaxial de mână la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Urogenitale defecte constatate la pacienţii cu sindrom de rupere mai multe Nijmegen au inclus patologie renală (de exemplu, agenezie sau hipoplazie, rinichi ectopic un singur rinichi sau dystopic), hidronefroza, hipospadias, şi criptorhidie.

Printre alte anomalii, traheal hipoplazie, buza de iepure şi / sau a palatului, coanale atrezie, atrezia anal / stenoza, şi defecte cardiovasculare (persistenţa canalului arterial, defect septal ventricular) sunt raportate. Polysplenia, o particularitate cu nici o semnificaţie clinică, este relativ frecvent detectate prin ecografie.

Cauze Sindromul Nijmegen spargere este o boala cu un model autosomal recesiv de moştenire. Reţineţi următoarele:

Monte consanguin au fost raportate. Gena responsabila pentru sindromul de rupere Nijmegen, desemnat NBS1, este situat pe 8q21 trupei. Gena întregul constă din 16 exonilor şi se întinde pe o regiune de ADN de mai mult de 50 de kilobases. Toate mutaţii cauzatoare de boli, identificate până în prezent au fost descoperite în cadrul exonilor în perioada 6-10 gena NBS1 şi

a dus la producerea unei proteine trunchiate. Mai mult de 90% dintre toţi pacienţii testate sunt homozigote pentru mutaţia comun de origine slavă, de 5 perechi de bază

eliminat (657del5) în exon 6 din gena NBS1. [14] Restul de pacienti testate la data, sunt fie heterozigot pentru 657del5 şi o mutatie al doilea unic (heterozigoţiei compus) sau

homozigot pentru o mutaţie unică. Zece mutaţii unice au fost detectate in diferite grupuri etnice [11, 13, 14, 39, 56, 57] , a se vedea tabelul de la Studii de laborator.

Constatarea recentă a mutatie homozigota 1089C> A la pacienţii cu sindrom de rupere Nijmegen pakistaneze, iniţial diagnosticaţi cu FA, a atras atenţia clinică (microcefalie şi anomalii congenitale) şi biologice (sensibilitate crescută la ambele ADN agenţi de reticulare şi IR) suprapune din aceste 2 boli. [58, 59]

Singur caz de sindrom de rupere Nijmegen, din cauza isodisomy materne a cromozomului 8 a fost raportat. [60]

Diagnostice diferentiale

Ataxie-telangiectasia Sindromul Bloom (eritem congenital Telangiectatic)

Imunodeficienţe combinate severe

Studii de laborator

Baza pentru diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen (BNS), este după cum urmează:

Diagnosticul se bazeaza pe fenotipul caracteristic şi rezultatele de laborator. Studiile de laborator utile în diagnosticarea sindromului de rupere Nijmegen includ analiza citogenetic, o evaluare a imunităţii

umorale şi celulare, si radiatiile-sensibilitate de testare. Analiza genetică moleculară permite confirmarea certă.

Analiza citogenetica pentru sindromul de rupere Nijmegen este după cum urmează:

Analiza citogenetica permite detectarea de instabilitate cromozomiale, care este o trăsătură caracteristică a bolii, deşi răspunsul slab al limfocitelor T la mitogens pot face de multe ori diagnosticul dificil.

În general, cele karyotypes constituţionale ale pacienţilor cu sindrom rupere Nijmegen sunt normale (46, XX sau 46, XY). Cu toate acestea, într-o proporţie mare de phytohemagglutinin-stimulate limfocitele (10-60%), spontane rearanjari cromozomiale structurale sunt respectate (GTG QFQ sau benzi), precum şi alte aberaţii, cum ar fi cromatide şi / sau pauze de cromozomi şi fragmente acentric (după Giemsa -pete).

Cele mai multe din aceste rearanjamente implică în mod special de cromozomi 7 si 14, cu puncte de oprire de la benzile de 7p13, 7q35, 14q11 si 14q32, care sunt identice cu cele gasite la persoanele cu ataxie-telangiectasia (AT) .

Lanţului de imunoglobulină şi T-celule receptorilor de gene sunt situate la aceste site-uri. Aberaţie cel mai frecvent şi în mod constant detectat este INV (7) (p13q35), urmată de translocaţii 7/14, 7/7, şi 14/14.

Teste imunologice pentru sindromul de rupere Nijmegen este după cum urmează:

Evaluarea de diagnostic a profilului imunologic este necesar la momentul diagnosticului. Ulterior, evoluţia imunităţii umorale (fiecare mo 6) si celular (o dată pe an) trebuie să fie monitorizate în mod sistematic (până la administrarea de imunoglobulină sau terapie imunomodelare este pornit).

Evaluarea de imunitatea umorala ar trebui să includă măsurători ale nivelului de imunoglobulina serice (imunoglobulina G [IgG], imunoglobulina A [IgA], imunoglobulina M [] IgM şi IgG) nivelurile de clasă. Defectele cele mai frecvent observate sunt deficitul combinat al IgG şi IgA, urmat de un deficit izolat IgG. Caracteristica cea mai caracteristică a tulburărilor umoral este o deficienţă în una sau mai multe subclase IgG, chiar şi cu un nivel total de IgG, în intervalul de referinţă, deficitul selectiv de IgG4 şi IgG2 sunt cele mai comune. [43]

Evaluarea de celule-mediate de imunitate ar trebui să includă măsurători de T-limfocite (celule subpopulaţii CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD4 + / CD8 +; CD4/CD45RA peste, CD4/CD45RO +), celulele B (CD19 +), şi Celulele ucigase naturale (CD16 +, CD56 +) şi o evaluare a răspuns proliferativ la mitogens sau antigeni (phytohemagglutinin, anti-CD3). T-celule de imunitate este scăzută în majoritatea pacientilor cu sindrom de rupere Nijmegen. Defectele cele mai frecvent raportate sunt uşoare până la moderat-limfopenie, exprimată ca un procent scăzut de celule CD3 + T, un procent scăzut de CD4 + (helper) celulele T, şi CD4 a scazut + / CD8 + raportul. Un deficit de CD4/CD45RA + (naiv), celule şi un exces de CD4/CD45RO + (de memorie) a celulelor a fost observat, şi un număr mare de celule ucigase naturale a fost observat într-o proporţie de pacienţi. [61]

Alfa-fetoproteinei determinare: serice de alfa-fetoproteina niveluri sunt în intervalul de referinţă, la pacienţii cu sindrom de rupere Nijmegen, în contrast cu concentraţii ridicate, în aproximativ 90% dintre pacienţii cu AT.

IR şi analiza de sensibilitate RDS pentru sindromul de rupere Nijmegen este după cum urmează:

IR induce o varietate de leziuni ADN-ului, inclusiv monocatenar pauze şi DSBs. Unele laboratoare folosesc cu sensibilitate crescută a diferite tipuri de celule (de exemplu, linii de celule limfoblastoide LCLS [],

fibroblaste de cultura ale pielii) la IR sau a agentului bleomicina radiomimetică pentru a confirma diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen.

Frecvenţă crescută de rupere cromozomiale induse în limfocite şi fibroblaste diferenţiază în mod clar Nijmegen celule de sindrom de rupere de la celulele sanatoase. Într-un test de supravietuire colonie, Nijmegen celulele sindromul de spargere sunt de 3-5 ori mai radiosensitive decat celulele de control.

Examinarea de replicare a ADN-ului în celulele iradiate Nijmegen spargere sindrom, precum şi celule în AT şi AT-cum ar fi tulburare, relevă fenomenul de RDS, care reflectă un defect în controlul de progresie S-faza de până la repararea prejudiciului ADN-ului este complet. [4, 6]

Immunoblotting Compoziţie: Western imunoblotting permite demonstrarea de prezenţa sau absenţa de proteine p95/nibrin în LCLS. [12, 14]

Analiza genetică moleculară pentru sindromul de rupere Nijmegen este după cum urmează:

Clonarea genei NBS1, care a fost realizat în 1998, oferă baza pentru diagnosticarea prenatală şi postnatală, atât prin intermediul analizei mutatie.

Demonstraţie de boli cauzatoare de mutatii in ambele alele ale genei NBS1 este necesar pentru confirmarea definitivă a sindromului de rupere Nijmegen.

În mai mult de 90% din pacienţii testaţi până în prezent, comuna 657del5 mutatie este homozigotă. Restul de pacienti au o heterozigotă 657del5 eliminat si o mutatie al doilea unic sau o mutatie homozigota unic.

Testarea pentru mutatia 657del5 este disponibil pe o bază clinică (şi este întotdeauna efectuat primul); teste pentru alte mutatii sunt folosite în studii de cercetare.

În Statele Unite, aproximativ 70% din persoanele testate la data sunt homozigote pentru alela comun 657del5, alte 15% sunt heterozigote pentru 657del5 şi o mutatie al doilea unic, iar restul de 15% sunt homozigote pentru o mutaţie unică. Vezi GeneReviews, Nijmegen Sindromul Frinturi .

În cazul în care se solicită teste suplimentare, o LCL este stabilit şi Lyasate nucleare este analizat prin intermediul Western blot pentru nibrin şi de colonia de test de supravietuire pentru radiosensitivity. Dacă nibrin este absent sau trunchiate, iar celulele sunt sensibile la IR, ADN-ul este analizat de secvenţiere directe pentru NBS1 mutatii.

Tabel. NBS1 Variante patogene Gene moleculare (Deschidere masă într-o fereastră nouă)

Mutaţie Exon Mutaţia Tip Modificarea in proteine Numărul de familii şi de origine Stare alelic 643C> T 6 Missense R215W 1 †

Ceh

El *

657del5

(657_661del5)

6 Frameshift Trunchiat

proteine (233 aa)

> 90%

Slavă

fondator de mutaţie

Ho ‡

(El)

681delT 6 Frameshift Trunchiat

proteine (229 aa)

1

Rus

El

698del4

(698_701del4)


proteine (236 aa)

2

Engleză

Ho

El

742insGG

(742_743insGG)


proteine (251 aa)

1

Italian

Ho

835del4

(835_838del4)


proteine (279 aa)

1

Italian

Ho

842insT 7 Frameshift Trunchiat 1 Ho

(842_843insT) proteine (283 aa) Mexican

900del25

(900_924del25)


proteine (305 aa)

1

Marocan

Ho

976C> T 8 Prostii Q326X 1

Olandez

Ho

1089C> A 9 Prostii Y363X 3

§

Pakistanez

Ho

1142delC 10 Frameshift Trunchiat

proteine (402 aa)

2

Canadian

El

* A - heterozigotă (compus cu 657del5).

† monozigoti Twin-fraţi (heterozigoţi compuşi) cu fenotip boala severa. [62]

‡ Ho - homozigotă.

§ Trei familii nucleare în 1 familie mare, proband diagnosticat ca având prima anemie Fanconi (FA). [58, 59]

Evaluarea endocrinologic în sindromul rupere Nijmegen este după cum urmează:

Insuficienta ovariana este de aşteptat la majoritatea pacienţilor de sex feminin cu sindrom de rupere Nijmegen. [7, 41] Un studiu a axei hipofizo-gonadale (de exemplu, concentraţiile plasmatice de hormon foliculo-stimulant [FSH], hormon

luteinizant, şi estradiol [E2]), la femei care ajung la vârsta la pubertate este recomandat. Un nivel mai mare de FSH ser 40 UI / L şi un nivel scăzut nivel E2 indica insuficienta ovariana (hipogonadism hypergonadotropic).

Screening-ul sistematic pentru virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C, şi este recomandată (o dată pe an sau atunci cand infectia este suspectat).

Studiile legate de imagistica

Deoarece pacienţii cu sindrom de rupere Nijmegen au o hipersensibilitate la moştenit IR, CT scanare este contraindicat, de aceea, RMN si ecografia sunt metodele de alegere atunci când sunt necesare studii de imagistica.

IRM craniană poate dezvălui CNS anomalii de dezvoltare sau de tumori solide.

RMN de piept sau abdomen / pelvis permite demonstrarea / detectarea unei mase tumorale.

Ecografie a abdomenului prezintă anomalii ale tractului urinar, splina sau mai multe accesorii, şi a ganglionilor limfatici

În general, ultrasonograms pelviene la femei arata ovare mici homoechoic asemanatoare dungi si un uter infantil.

Notă imaginile de mai jos.

RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen prezinta mare spaţiu de lichid cefalorahidian, care comunica cu ventriculul lateral stâng şi subdezvoltare a lobi parietale. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala.

Copyright 2001, BMJ Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă de compresie din fosa posterioară şi lipsa de atrofie cerebeloasa. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright

2001, BMJ Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă lobilor frontali mici şi înguste coarne frontale ale ventriculilor laterali. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright 2001, BMJ

Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Notă defect parţială de corp calos. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright 2001, BMJ Publishing Group. Aprecierea histologice Datele obţinute din analiza histopatologic al ţesutului biopsie si specimene de autopsie de la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen sunt limitate. Aprecierea sugestive de o tulburare de limfoproliferative sunt cele mai frecvente indicatii pentru ganglionilor limfatici biopsie, dar numai câteva rapoarte cu privire la caracteristicile histologice şi immunophenotypic de limfoame sunt disponibile. În anul 2000, Gladkowska Dura-et al au raportat un studiu detaliat al limfoamelor la 11 pacienţi Nijmegen spargere sindrom. [44]

Deşi cel puţin 50 de pacienţi cu sindrom de rupere Nijmegen sunt cunoscute ca au murit, rezultatele autopsiei extinse sunt bine documentate, în numai 1 pacient, şi sunt disponibile informaţii limitate în alte câteva. Greutatea creier redus semnificativ şi displazie timus sau aplazie au fost constatări consistente în toate cazurile. Nu degenerare cerebeloasa a fost confirmată, care este în contrast cu persoanele cu AT. Un studiu detaliat neuropatologice de primul caz, recunoscută Nijmegen ruperea sindrom a fost raportat de Lammens et al [63] în 2003.

Îngrijire medicală

Nici un tratament specific este disponibil pentru sindromul de rupere Nijmegen (BNS).

De substituţie cu imunoglobuline (de exemplu, imunoglobuline intravenoase [IGIV] terapie), este indicată la pacienţii cu agamaglobulinemie (concentraţia serică de IgG <2.5-3 g / L, in functie de varsta pacientului) şi la copiii cu deficit de IgG2 (<0.48 g / L în pacienţii cu vârsta de 2-5 şi y <0.72 g / L la pacienţii> 5 y). Înainte de a IGIV este pornit, prezenţa de anticorpi anti-IgA trebuie să fie stabilită la pacienţii cu deficit de IgA. În astfel de cazuri, administrarea subcutanată a imunoglobulinelor este susţinută pentru a preveni şocul, care pot să apară la pacienţii cu anticorpi anti-IgA. Un imunologist pediatrica trebuie să ia decizia de a începe terapia de substituţie.

Luaţi în considerare profilaxia cu antibiotice la pacientii cu infectii recurente ale tractului respirator. Infecţii ale tractului urinar cauzate de malformaţii congenitale ale rinichilor apar la unii copii, profilaxia cu antibiotice este indicat la aceşti pacienţi.

Tratamentul de cancer trebuie să fie modificat la pacienţii Nijmegen sindrom de spargere cu boli maligne, deoarece doze conventionale de radioterapie şi chimioterapie, poate duce la severe (chiar letale / viaţa în pericol), complicaţii toxice. Tratament curativ, cu toate acestea, este posibilă şi ar trebui să fie încercat. Intensitatea de tratament trebuie să fie adaptate la factorii de risc individuale şi de toleranţă. Utilizarea de radiomimetics, agenţi alchilanţi, şi epipodophyllotoxins ar trebui să fie evitate, iar doza de metotrexat ar trebui să fie limitată. [64, 65, 66, 67] antracicline-induse de cardiomiopatie a fost raportat la un pacient, şi, prin urmare, monitorizarea ecocardiografic este puternic recomandat. [68]

Transplantul de măduvă osoasă poate fi considerat la unii pacienţi. Această procedură a fost folosit cu succes pentru un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen, care a fost initial diagnosticat cu FA atipice, în scopul de a corecta imunodeficienţei lui severă. [59] Copilul a suferit o FA-regim de transplantul de maduva osoasa procedura (cu o doză redusă de un agent alchilant şi de iradiere), de varsta de 3 ani. Nu s-au observat complicatii majore. Diagnosticul a fost apoi schimbat la Nijmegen sindromul de rupere după o mutatie homozigota roman a fost gasit in gena NBS1. La posttransplantation 3 ani, el a fost stabil engrafted cu chimerism mixt şi a avut imunitate normala umorale şi mediate celular. Cu toate acestea, în continuare follow-up este necesar pentru a monitoriza efectele pe termen lung, inclusiv dezvoltarea de tumori maligne.

Pacienţii de sex feminin prepubertale cu maturizarea sexuală întârziate sau absente necesită îngrijire sistematică de un medic endocrinolog (pediatru), ginecolog, sau ambele. Când hipogonadism hypergonadotropic este confirmat (nivel de FSH seric> 40 UI / L, E2 nivel scăzut), terapie cu hormoni de substituţie pentru a sprijini dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare şi pentru a preveni osteoporoza trebuie să fie luate în considerare atunci când pacientul ajunge la vârsta corespunzătoare.

Suplimentarea cu vitamina E, în doze corespunzătoare pentru vârsta şi greutatea corporală este recomandat, ca la persoanele cu alte tulburări de instabilitate cromozomiale.

Chirurgical Îngrijire Tratament de Neurochirurgie cu un şunt ventriculo pot fi necesare pentru pacientii cu hidrocefalie. Repararea chirurgicala poate fi, de asemenea, necesare în cazuri de malformaţii ereditare (de exemplu, anal atrezie, polidactilie).

Consultările Consultări cu specialiştii următoarele diferite pot fi necesare:

Pediatrică imunolog Medic oncolog Pulmonologist

Neurolog Endocrinolog Ginecolog Alţii, astfel cum sunt stabilite prin istorie şi concluziile fizice de examinare

Oferta de consiliere genetică pentru a oferi familiilor cu informaţii despre riscul de recurenţă ridicat şi posibilitatea de diagnostic prenatal. Sindromul de rupere Nijmegen este mostenit intr-o maniera autozomal recesiva. Părinţii unui copil afectat sunt obligatorii purtători de o singură copie a unei mutaţii cauzatoare de boli în gena NBS1 şi au o probabilitate de 25% (1:4) de a da naştere la un copil afectat. Heterozigoţi sunt asimptomatice. Cu toate acestea, unele rapoarte au sugerat un risc crescut de tumori maligne în transportatorilor de mutatie slavă comună, 657del5. [69, 70] Prin urmare, părinţii de monitorizare pentru tumori maligne este recomandată.

Dezvoltarea vorbirii întârziată se observă în mulţi copii, şi terapie de vorbire este necesară pentru a corecta problemele articulare.

Majoritatea pacientilor cu retard mintal nevoie de sprijin educaţional. Acestea pot avea nevoie pentru a participa la cursuri speciale de educaţie sau de şcoli.

Activitate Sugarii si copiii mici cu sindrom de rupere Nijmegen demonstra hiperactivitate psihomotorie izbitoare şi au o atentie de scurta durata. În general, toţi copiii cu sindrom ruperea Nijmegen au o personalitate blând şi, în ciuda fiind timid, acestea sunt de obicei capabile de interacţiuni sociale bune.

Mai multe stationar Îngrijire

Ingrijire stationar suplimentare sunt necesare în unele sindrom de rupere Nijmegen (BNS), la pacienţii cu infecţii recurente severe. Ingrijire stationar este necesară la toţi pacienţii diagnosticaţi cu boli maligne.

Mai multe ambulator Îngrijire De îngrijire ambulatoriu suplimentare (de exemplu, cu IVIg, tratamentul infecţiei), este determinată de gradul de deficit imunitar şi evoluţia clinică.

Periodice follow-up este indicat pentru a monitoriza starea sistemului imunitar, creşterea fizică, şi dezvoltarea intelectuală.

Monitorizarea periodică sistematică pentru dezvoltare tumori maligne este obligatorie.

De descurajare / prevenire Diagnosticul prenatal este posibil pentru familiile cu un risc de 25% de a avea un copil afectat. Analiza genetică moleculară este metoda de alegere. Cu toate acestea, identificarea de boli cauzatoare de mutatii in ambele alele ale genei NBS1 este necesar înainte de testare prenatala poate fi efectuată.

ADN-ul fatului este obţinută fie prin prelevarea de probe vilozităţilor coriale la 10-12 săptămâni de gestaţie sau prin amniocenteza devreme la 13-15 săptămâni de gestaţie.

Complicaţiile Pneumonie şi bronşită periodică poate duce la bronsiectazii sau insuficienţă respiratorie.

Mass-media otitei recurente poate duce la scurgerea ureche (e) sau mastoidita.

Boli maligne apar mai frecvent la pacienţii cu sindrom de rupere Nijmegen.

O reacţie adversă la radioterapie, chimioterapie, sau ambele la pacienţii cu sindrom de nerecunoscut rupere Nijmegen poate duce la deces toxice.

Cel puţin 3 pacienţi care au avut medulloblastoma şi primit radiatii înainte de a fi diagnosticat cu sindrom de rupere Nijmegen a fost rănit mortal, şi în cele din urmă ei au murit din cauza unor complicatii ale terapiei. [9, 48, 49]

Alopecia a fost un efect advers observat la un pacient cu leucemie mieloblastica polonez acută administrat o doză de 18 Gy de iradiere craniană pentru profilaxia SNC. Cu toate acestea, un alt pacient polonez a manifestat fără complicaţii, după primirea unei doze identice de iradiere craniană profilactică pentru grad mare de risc grup de celule T-leucemie limfoblastică acută. Ambii pacienţi au fost trataţi pentru tumori maligne înainte de diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen a fost stabilit (Chrzanowska, date nepublicate).

Medicii ar trebui să fie conştienţi de posibilitatea ca sindromul Nijmegen spargerea este underdiagnosed la copiii cu boli maligne, în zonele geografice în care boala este mai puţin frecventă.

Un indice ridicat de suspiciune este necesar pentru pacienţii care (1) dezvolta orice tip de tumori maligne şi au defecte congenitale (de exemplu, microcefalie) şi (2) a dezvolta tumori maligne limfoid de la o vârstă foarte tânără (mai mici de 3 y).

Prognoză În prezent, prognosticul pe termen lung pentru pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen pare a fi sărac. De moartea prematură, apare fie din maligne agresive sau complicatii de infecţie. Durata de viata pacientului este redusă în mod semnificativ, cu toate acestea, supravieţuirea în deceniul al treilea sau al patrulea a fost înregistrată.

Educaţia pacientului Dezvoltarea vorbirii întârziată se observă în mulţi copii, şi terapie de vorbire este necesară pentru a corecta problemele articulare. Majoritatea pacientilor cu retard mintal nevoie de sprijin educaţional. Acestea pot avea nevoie pentru a participa la cursuri speciale de educaţie sau de şcoli. Pentru a găsi un genetica sau o clinica de diagnostic prenatal, a se vedea GeneTests, director de laborator .

Documents

Sindromul Nijmegen