Sindromul Nijmegen

Embed Size (px)

Text of Sindromul Nijmegen

Spargerea Sindromul Nijmegen Fundal Sindrom de rupere Nijmegen (BNS) este o afectiune rara, autozomal recesiva de instabilitate cromozomiale, care este clinic caracterizat prin microcefalie, un aspect distinct facial, mic de statur, sensibilitate imunodeficienta, radiatii, i o predispoziie puternic la malignitate limfoida. Mutatii ale genei NBS1 situat n 8q21 band sunt responsabile pentru sindromul de rupere Nijmegen. Sindromul de rupere Nijmegen este identificat ca intrri n 251260 i 602667, n succesorale Mendel online n Man . Not imaginile de mai jos.

Un copil de 6 luni cu sindrom de rupere Nijmegen. Not microcefalie, fisuri uor n sus-palpebrale

oblice, i brbie mic. Caracteristici faciale laterale, cu fruntea nclinat i retrage mandibula sunt prezentate ntr-un copil de 6 luni-vechi. n 1981, Weemaes et al [1], delimitate n primul rnd, n sindromul de 2 frati cu microcefalie, mic de statur, anomalii de pigmentare a pielii, retard mental, defecte imunologice, i o prevalen ridicat a cromozomului 7 i / sau de cromozom 14 rearanjamente n limfocite de cultur. n 1985, Seemanova et al [2] a descris un grup de pacieni cu o tulburare genetica aparent nou caracterizat prin microcefalie cu o inteligenta normala, defecte celulare si umorale ale sistemului imunitar, si o predispozitie la boli maligne limforeticulare izbitoare. Aceste cazuri au fost studiate i, ulterior, sa constatat c se ncadreaz n categoria de sindrom de rupere Nijmegen. Investigaii ulterioara a relevat faptul c, n celulele in vitro provenite de la pacienti cu anomalii de afiare Nijmegen spargere sindromul caracteristice similare cu cele observate n ataxie-telangiectasia (AT) , inclusiv instabilitatea cromozomiale spontan, sensibilitatea la radiatii ionizante (IR), i sinteza ADN-ului radioresistant (RDS). [3, 4, 5] Cu toate acestea, n afar de deficit imun i o predispoziie pentru tumori maligne (n special cele de origine limfoid), manifestarile clinice sunt distincte. Prin urmare, sindrom de rupere Nijmegen a fost mult timp considerat o variant de AT. n 1998, pe baza de fenotipuri celulare, precum i rezultatele studiilor de celule somatice completarea sugereaz eterogenitatea genetic, Jaspers et al propune pe termen lung la variante pentru bolile din acest grup de pacieni. Cele 2 grupuri distincte au fost desemnate ca la varianta 1 (V1) pentru sindromul de rupere Nijmegen i la varianta 2 (V2), pentru sindromul de rupere la Berlin. [6, 7] Studii de Ridicare a permis excluderea din gena responsabila pentru sindromul de rupere Nijmegen din locusul pe banda 11q23 [8] i din critice translocare la un pacient polonez. [9] gena, NBS1 (de fapt, numit NBN), a fost n cele din urm mapate la banda de 8q21 [5, 10, 11], i clonat-o n 1998, [12, 13] si de mutatii in aceasta gena unic s-au gsit s in seama de ambele la grupuri completarea V1 i V2. [11, 14] Fiziopatologie Nijmegen sindromul rupere este cauzata de mutatii ale genei NBN/NBS1 situat la 8q21. Produsul genei NBN, nibrin, a fost gasit pentru a interaciona cu cel puin 2 alte proteine, hMre11 i Rad50. Nibrin joac un rol-cheie n reglementarea activitii de complex de proteine M / R / N, care este implicat n final de prelucrare, ct i fiziologice mutagene ADN dublu-pauze Strand (DSBs). DSBs ADN apar ca intermediari n evenimente fiziologice, cum ar fi V (D) J recombinare la nceputul anului B si T-celule de dezvoltare i comutatorul de imunoglobulina clasa n celulele B mature, dar cel mai frecvent sunt generate de ageni mutageni, cum ar fi IR i produse chimice radiomimetic. [15, 16]

DSBs ADN-ul reprezint cea mai grav deteriorarea ADN-ului, care, dac nu reparat corect, poate duce la instabilitate genomica, inclusiv rearanjari cromozomiale sau mutatii genetice, i, n final poate duce la cancer. [17, 18] Nibrin a fost demonstrat de a juca un rol crucial n clasa de imunoglobuline comutator de recombinare i meninerea integritii de stabilitate cromozomiale. [19, 20, 21] Deoarece aceste procese cheie de reglementare sunt defecte in celulele de pacienti cu sindrom de rupere Nijmegen, aberaiile cromozomiale se acumuleaza si insuficienta imunodeficientei i gonadale loc. [22, 23] Cu toate acestea, studiul expresie a murin NBS1 gena in timpul dezvoltarii mouse-ul ofer dovezi c, n afar de site-uri de DSBs fiziologice n testicul, timusul, splina i, NBS1 expresie este, de asemenea, evident n mai multe esuturi i organe, n care reintregirea de DSBs nu este cunoscut s apar. [24] Mutante modele murine de sindrom de rupere Nijmegen au fost recent derivate. O mutaie nul afecteaz ambele alele ale genei omoloage, NBN, este embryonically letala pentru soareci knock-out. Acesta a fost, de asemenea demonstrat ca mutatia comun uman este hypomorphic i c expresia unei proteine trunchiate este suficient pentru supravieuire. [25] Folosind modele de mouse-ul umanizat, de exemplu, a introdus cu mutatia genei 6575 n NBN, [26] a permis s demonstreze pleiotrop efect de proteine defecte la nivel celular i a organelor. De o importan deosebit a fost descoperirea de legtur funcional ntre o reea de gene care joaca un rol important n repararea ADN, reglementarea proliferarea celulara si apoptoza, i meninerea funciei telomeric. Defecte n aceast reea, inclusiv defecte n genele care codifica ATM, NBN (NBS1), BRCA1, FANCD2, BLM, TP53, CDS1/CHK2, i altele, pot cauza cancer. [27, 28, 29] Nu toi pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen, ca fenotip i sensibilitate radiatii au un defect n gena NBN. Unele dintre acestea s-au dovedit a avea mutatii in ADN-ul de codificare gena ligase IV (LIG4) [30, 31] i, recent, n gena RAD50. [32] Cu toate acestea, muli au defecte inca necunoscute. [33, 34, 35 ] Epidemiologie Frecven Statele Unite Numrul de pacieni diagnosticai Nijmegen sindrom de spargere i molecular a confirmat n America de Nord nu poate fi estimat cu exactitate. Internaional Numrul total de pacieni identificate la nivel mondial este sistematic n cretere, probabil c medicii sunt tot mai contieni de tulburare. Cele mai mari grupuri de pacieni au fost diagnosticai n Polonia, Republica Ceh i Slovacia, Germania, i Ucraina. Sindromul de rupere Nijmegen a fost de asemenea raportate n Italia, Frana, Marea Britanie, Olanda, Spania, Bosnia, Croaia, Iugoslavia, Turcia, Rusia, Maroc, Argentina, Chile, i Noua Zeeland. Frecvena relativ a comun 657del5 mutaie n Republica Ceh, Polonia, Ucraina i a fost studiat, i sa dovedit a fi neateptat de mare n aceste 3 populaii slave (o medie prevalenta estimata de 1 caz la 177 nou-nscui). [36] Mortalitatea / Morbiditatea Tumori maligne este mai frecventa cauza de deces la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen. [23, 37, 38] Alte cauze de deces sunt cunoscute infecii letale care duc la insuficienta respiratorie, renal sau hepatic insuficien, [23] i mduva osoas aplazie (anemie aplastic ). [39] Ras Sindrom de rupere Nijmegen pare s apar la nivel mondial, cu o prevalenta crescuta in randul persoanelor din Europa de Est i coborre Centrale Europene, n special a persoanelor ceh i polonez (efect de fondator). Sex Nu predilectie de sex este recunoscut pentru sindromul de rupere Nijmegen. Vrst Microcefalie, simptom cea mai izbitoare a bolii, este prezent de obicei la nastere sau se dezvolt n curnd dup aceea. Caracteristicile craniofaciale devenit mai evident ca pacientii cu varsta. Creterea este ntrziat din etapele foarte timpurii ale vieii, n comparaie cu controale de vrst i sex-potrivire, dar mbuntire a ratei de cretere este de obicei observat dup vrsta de 2 ani. Studii longitudinale de pacieni poloneze indic o scdere, n funcie de intelectual cu vrsta. Majoritatea copiilor testate in timpul copilariei si anii lor de precolari au scoruri IQ indicative de inteligenta normal sau la limita. O schimbare fa de un nivel mai sczut al funciei intelectuale se observ n timpul lor de vrst colar de ani. Aceast schimbare devine mai evident la pacienii cu vrsta peste 14 ani, la aceast vrst, toi pacienii testai au avut o ntrziere mental uoar sau moderat.

Progresia de imunodeficienei umoral, cu timpul se observ la unii copii. Cele mai multe tumori maligne dezvolte inainte de pacieni sunt n vrst de 20 de ani (vrsta medie, 9 y). Cel mai tanar pacient a nregistrat a avut leucemie acuta limfoblastica a fost o fetita de 1 an-vechi. Cancer apare nainte de diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen, la aproximativ 20-30% dintre pacieni. Anomalii de pigmentare ale pielii n form de cafe au lait pete i / sau vitiligo sunt prezente n mai mult de jumatate dintre pacientii Nijmegen sindrom de spargere. Progresiv vitiligo a fost observat la pacienii cu 3 adolescente de origine polonez. Pr gri, care reflect schimbrile progeric, apare de obicei in adolescenta sau la maturitate timpurie. Cel mai lung de supravietuire este de 53 de ani cunoscut, ntr-o femeie italian, i 33 i 31 de ani n 2 brbai, Polonia i Olanda, respectiv (acestea din urm au murit de la tumori maligne.) Istorie Istoricul pacientului poate dezvalui indicii de diagnostic, cum ar fi urmtoarele:

Curs de sarcin i de livrare: Cei mai multi copii cu sindrom de rupere Nijmegen se nasc la termen, n prezentare vertical. Timpurie de dezvoltare somatice: circumferinta greutatea la nastere, lungime, si capul sunt de obicei mult mai mici n comparaie cu sex-potrivire de control, o rat de cretere lent i creterea n greutate slab se observ n perioada de sugar i copilria timpurie. Dezvoltarea psihomotorie: De obicei, nici o intarziere brut de repere se observ n timpul primului an de via; copii mici i copii precolari sunt frecvent hiperactivi; ntrziere de vorbire este comun. Complicaii uoare dup vaccinare (de exemplu, mpotriva poliomielitei sau rujeolei), sau n cursul bolilor infecioase la copii (de exemplu, varicela) sunt raportate la unii pacieni. Infecii recurente: Acestea sunt, n principal a tractului respirator, tractului urinar, i sistemul gastro-intestinal, i au devenit o problem n aproximativ dou treimi din pacieni.

Urmtoarele informaii de la istoria familiei este, de asemenea, deosebit de