SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE - aeped.es · traso del desarrollo pre y postnatal con retraso ... sis de la válvula pulmonar y la comunicación ... BASES MOLECULARES DEL SCdL

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SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGEMC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2)

(1)Laboratorio de Genética Clínica y Genómica Funcional. Departamentos de Farmacología-Fisiología yPediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.

(2)Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Síndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

RESUMEN

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con trans-misión dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalíasen extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variableoscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes cau-sales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican proteínas reguladoras o estructurales del Complejode Cohesinas. Las bases patogénicas del síndrome no están claras pero parecen relacionarsecon problemas de regulación de la expresión génica y/o de la cohesión cromosómica. Clínica-mente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero sólo ha sido ha-llado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos niños el reflujo gas-troesofágico es un problema médico importante que puede causar alteraciones del compor-tamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirúrgico. El retraso mental es de grado varia-ble, siendo también más importante en pacientes con mutación en NIPBL.

Palabras clave: Síndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones.

SUMMARY

Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characteri-zed by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth andcognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Cu-rrently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or re-gulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndromeremain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expressionregulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: se-vere, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations inthe NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause be-haviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature ofvariable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well.

Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.

Protocolos • Síndrome de Cornelia de Lange


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INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM# 122470 y 300590) es un trastorno del desarro-llo hereditario con transmisión dominante quese caracteriza por un fenotipo facial distintivo,anomalías en extremidades superiores y retrasodel crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito porprimera vez en el año 1933 por la Dra. Corneliade Lange en dos niñas3. Clínicamente se distin-guen tres fenotipos el grave, el moderado, y elleve4. La prevalencia es variable según los estu-dios publicados, oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos5. Aunque la mayoría delos casos son esporádicos, existen casos familia-res con un patrón de herencia dominante, inclu-yendo casos con mosaicismo germinal6. En elaño 2004 se describió el primer gen asociado alSCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

identificaron dos genes más el SMC1A9-11 y elSMC310. Todos ellos tienen en común el codificarproteínas implicadas en el Complejo de Cohesi-nas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfer-medades denominadas “Cohesinopatías” quepor el momento incluyen al SCdL y al Síndromede Roberts/SC focomelia10.

CLÍNICA

Los pacientes con SCdL presentan un fenotipocaracterístico en el que destaca una facies pe-culiar, alteraciones en las extremidades y re-traso del desarrollo pre y postnatal con retrasopsicomotor/mental (Figura 1). Además, pre-sentan malformaciones congénitas que afec-tan a distintos órganos o sistemas, que a con-tinuación desarrollamos.

Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clínica gra-ve y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutación en el gen SMC1A y una clínica leve.

NIBL

SMC1A

A1 A2

B1 B2

C1 C2



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Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyenmicrocefalia, sinofridia con cejas arqueadas,pestañas largas y finas, nariz pequeña conpuente nasal deprimido y ancho, narinas ante-vertidas y un filtrum alargado y prominente.Presentan además un labio superior fino con co-misuras orientadas hacia abajo, paladar eleva-do, diastema dentario y micrognatia (Figura 1).Los pabellones auriculares son de implantaciónbaja y rotados hacia atrás. El seguimiento de losindividuos con sospecha de SCdL es importanteya que algunos hallazgos clínicos pueden pasarinicialmente desapercibidos12.

Estos pacientes presentan un hirsutismo ge-neralizado, que se aprecia sobretodo en la ca-ra, espalda y extremidades. Además, suelentener un cuello corto con una implantaciónbaja de la línea posterior del cabello.

Las alteraciones en las extremidades son fre-cuentes y pueden ayudar en el diagnóstico deSCdL. La mayoría de los pacientes presentanmanos y pies pequeños13. Además se ha descri-to acortamiento desproporcionado del primermetacarpo, así como sindactilia y braquiclino-dactilia del quinto dedo y pliegue palmar trans-verso unilateral. Un tercio de estos pacientespresentan malformaciones graves de las extre-midades superiores, que van desde la oligodac-tilia hasta la hipoplasia del cúbito o la ausenciacompleta de antebrazo, con una implantaciónde los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las ex-tremidades inferiores se afectan con menor fre-cuencia, siendo la alteración más común unasindactilia parcial del segundo y tercer dedo13.

Otro de los hallazgos más habituales en pacien-tes con SCdL es el retraso psicomo tor/men tal. Elrango de éste es muy amplio y puede ir desdeun cociente intelectual (CI) normal o borderline

con problemas de aprendizaje, hasta una defi-ciencia mental profunda. Todas las áreas deldesarrollo intelectual suelen estar afectadas,pero la del lenguaje es la más importante. Lamemoria visual/espacial suelen estar respeta-das. Los problemas de comportamiento son fre-cuentes, destacando la hiperactividad y déficitde atención, agresividad, episodios de autole-siones, timidez extrema, perseverancia, com-portamiento obsesivo compulsivo y depresión,y necesitan de un seguimiento continuo12.

Es también muy común el retraso de crecimien-to intrauterino y postnatal. Los recién nacidoscon SCdL suelen tener un peso, talla y períme-tro cefálico por debajo del percentil 3, habién-dose desarrollado curvas de crecimiento especí-ficas para este síndrome. Los problemas de ali-mentación en los primeros meses o años de vi-da (muchos necesitan sonda nasogástrica) con-tribuyen a la persistencia de este problema.

Desde el punto de vista neurológico se sabeque alrededor del 23% de estos pacientes pre-sentan ataques epilépticos, que se controlan enla mayoría con un tratamiento adecuado. Haypacientes con neuropatía periférica y una altatolerancia al dolor. Puede existir inicialmenteuna tendencia a la hipertonía, pero es más fre-cuente la presencia de hipotonía; los reflejossuelen ser normales. Las alteraciones del sueñotambién suelen ser frecuentes. Los hallazgosneuroradiológicos más significativos son ventri-culomegalia, aumento del espacio subaracnoi-deo (cisternas basales), atrofia de la sustanciablanca, principalmente a nivel de lóbulos fron-tales, o hipoplasia del tronco encefálico.

Dentro de las alteraciones del aparato digestivoel reflujo gastroesofágico (RGE) es muy frecuen-te en estos pacientes (>90%) y a menudo re-

quiere intervención quirúrgica12. El desarrollodel esófago de Barrett, la hernia diafragmáticay la estenosis esofágica también son frecuen-tes1. Además, se han descrito algunos casos deestenosis pilórica, malrotación y un aumentodel riesgo de formación de vólvulos12. Es impor-tante destacar que el RGE puede ser la causa decambios inexplicables en el comportamiento yel humor de estos pacientes.

El 25% de los pacientes presentan cardiopatíacongénita, siendo las más comunes la esteno-sis de la válvula pulmonar y la comunicacióninterventricular. Menos frecuentes son los de-fectos del canal atrioventricular, la tetralogíade Fallot o la coartación de la aorta12.

Más del 40% de los individuos presentan mal-formaciones genitourinarias, entre las que seencuentran las anomalías estructurales deltracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la di-latación de los cálices renales o el riñón displá-sico. Un alto porcentaje de estos pacientes pre-sentan anomalías genitales. En los varones eshabitual la criptorquidia, también puede exis-tir hipospadias o micropene. En las niñas esfrecuente la hipoplasia de labios mayores. Loscambios puberales suelen producirse a la edadcorrespondiente o con sólo un ligero retraso12,13.

En el aparato auditivo se ha observado que lapresencia de estenosis auditiva externa pre-dispone a episodios frecuentes de otitis mediay sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdLpresentan pérdida de audición, neurosensorialo de transmisión, por lo que se recomiendacomprobarla periódica mente12.

A nivel oftalmológico, los hallazgos más co-munes son la miopía, ptosis y blefaritis. Exis-ten otros menos frecuentes como la obstruc-ción del conducto nasolacrimal, la microcór-nea o el nistagmus12.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

Dada la gran heterogeneidad clínica que pre-senta el SCdL se han propuesto distintas formasde clasificación dependiendo del grado de afec-tación de los pacientes. De todas ellas, la másutilizada es la propuesta por Gillis en el año2004, que considera tres formas de SCdL, la le-ve, la moderada y la grave (Tabla 1). Esta clasifi-cación se basa en la valoración de tres paráme-tros fenotípicos: el grado de reducción de lasextremidades, el nivel de desarrollo y de las ha-bilidades cognitivas y el percentil de crecimien-to. Según esto, la forma leve se caracterizaría

Tabla 1. Clasificación de las distintas formas del SCdL según la gravedad de los rasgos fenotípicos (Modifica-da de Gillis et al, 20044).

PARÁMETROS CLASE I (Leve) CLASE II (Moderada) CLASE III (Grave)

Reducción en No reducción Alteraciones parciales, Alteraciones graves ≤2 las extremidades oligodactilia (>2 dedos dedos en manos

en cada mano)

Desarrollo y habilidades Retraso motor <2 años Retraso motor >2 años, habla Retraso motor profundo,cognitivas Presentan capacidad de habla y comunicación limitada pérdida significativa

y comunicación de la comunicación

Crecimiento* > percentil 75 Entre el percentil 25-75 <percentil 25

* Los percentiles de la talla, el peso y el perímetro cefálico están referidos a las curvas estándar específicas del SCdL.

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por no presentar reducción de las extremida-des, tener capacidad de comunicación y habla yun retraso del crecimiento mínimo. En la formamoderada habría defectos en las extremidadesparciales (oligodactilia), con una capacidad dehabla y comunicación limitadas y un retraso delcrecimiento más acentuado. Por último, la for-ma grave presentaría defectos importantes delas extremidades y un retraso significativo delcrecimiento y del desarrollo psicomotor4.

BASES MOLECULARES DEL SCdL

Actualmente se conocen tres genes relacio-nados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC37-10.

El gen NIPBL codifica un factor regulador delcomplejo de las Cohesinas y los genesSMC1A y SMC3 codifican las subunidades es-tructurales que constituyen su núcleo cen-tral (Figura 2A). El complejo proteico de lasCohesinas tiene forma de anillo constituidopor los componentes estructurales: SMC1A ySMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los antí-genos estromales SA1/SA2/SA314. Con élinteraccionan distintos factores reguladorescomo: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2 (Figura2A). Esta máquina proteica parece tener unpapel fundamental en la cohesión cromosó-mica durante la replicación y reparación delADN y en la segregación coordinada de lascromátidas hermanas15.

Figura 2. A. Representación del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las proteínas estructura-les: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antígenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las proteínas regulado-ras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representación de la remodelación de la cromatina por acetilación/des-acetilación de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas des-acetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (círculo negro) facilitan la expansión de la cromatina y la expre-sión génica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactación de la cromatina y disminuyen la ex -presión génica. Los últimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasasHDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactación de la cromatina e inhibiendo la expresión génica.

APDS5

SMC1A

MAU-2

NIPBL

ESCO2

RAD21/REC8

SA1/SA2/SA3

NIPBL

HATs

Cromotina desacelitadaflExpresión génica

Cromotina acelitada› Expresión génica

HDACs

SMC3

B

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Aunque se conocen las funciones estructura-les de las proteínas SMC1A y SMC3, no estáclara la actividad reguladora de NIPBL. Seacepta que es una adherina que podría esti-mular la hidrólisis del ATP de los dominioscabeza de las subunidades SMC. Esto facili-taría la apertura del anillo de Cohesinas, per-mitiendo el paso del ADN, y el ensamblajede esta máquina proteica a los cromoso-mas16. Según todo esto, las manifestacionesdel SCdL podrían deberse a defectos en la co-hesión debidos al mal funcionamiento delanillo de Cohesinas. Sin embargo existen to-davía dudas, porque la mayor parte de lospacientes con SCdL presentan defectos levesen la cohesión de las cromátidas herma-nas17,18.

Recientemente se ha demostrado la interac-ción de NIPBL con las histonas desacetilasas1 y 3 (HDAC1 y HDAC3) y su relación con ladesacetilación de los nucleosomas de la cro-matina. Los nucleosomas acetilados facilita-rían la expansión de la cromatina y la expre-sión génica, mientras que la desacetilaciónde los nucleosomas tendría el efecto contra-rio. El hallazgo de que NIPBL interviene en elreclutamiento de las desacetilasas HDAC1 yHDAC3, sugiere que podría favorecer la com-pactación de la cromatina y la inhibición gé-nica (Figura 2B)19.

De los tres genes causales del SCdL el más im-portante cuantitativamente es NIPBL. Este genestá localizado en la región 5p13-14 y presentauna gran heterogeneidad alélica. Se conocen144 mutaciones diferentes que afectan aproxi-madamente al 45 % de los pacientes conoci-dos4,7,8,20,21. De éstas, el 34,5% cambian el marcode lectura, el 23,6% cambian un aminoácido, el18,8% producen codones de stop, el 16% afec-

tan a las secuencias de corte y empalme y el6,2% incluye al resto. La localización de estasmutaciones en la secuencia del gen muestrauna distribución peculiar. Las mutaciones pun-tuales, de cambio de aminoácido, se concen-tran en el extremo carboxi terminal, en la lla-mada región HEAT-repeat (43,3%), mientrasque las mutaciones más graves que producentruncamiento de la proteína son más frecuen-tes en la región N-terminal22. Curiosamente, elfenotipo de los pacientes con la misma muta-ción no siempre es el mismo, encontrándose, aveces, grandes diferencias fenotípicas (Figura1). Todo ello ha sugerido la influencia de otrosfactores, genéticos o no genéticos, en la etiolo-gía del síndrome4,17,20,21.

El segundo gen causal más frecuente del SCdLes el SMC1A que está localizado en el cromo-soma Xp11.29. De éste, se conocen 11 muta-ciones diferentes que afectan aproximada-mente al 5% de los pacientes9-11. La herenciade este gen está ligada al cromosoma X y hansido descritos casos familiares con madres ehijos varones afectados9.

En el año 2007 Deardorff et al., tras revisaruna muestra de más de 100 pacientes NIPBL ySMC1A negativos localizó una mutación enun nuevo gen, el SMC3 localizado en el cro-mosoma 10q25, pero la falta de nuevos casossugiere una incidencia muy baja del mismo10.

Sorprende que todas las mutaciones encontra-das en los genes SMC1A y SMC3 sean mutacio-nes puntuales de cambio de aminoácido o pe-queñas deleciones que no afectan al marco delectura, ésto ha llevado a proponer la hipótesisde que las mutaciones más graves en estos ge-nes podrían ser incompatibles con la vida15.

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Actualmente cerca del 50% de pacientes conun fenotipo compatible con SCdL no tienenmutación en ninguno de los genes conocidos,por lo que se sospecha la existencia de otrosgenes hasta la fecha no identificados.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Recientemente, Kline ha propuesto un siste-ma de diagnóstico basado en unos criteriosclínicos mínimos (Tabla 2)12, en el que un indi-viduo se considera que tiene el SCdL si pre-senta:

1. Sinofridia (criterio principal de la catego-ría craneofacial) más tres criterios secun-darios de esta categoría y más los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de dosde las categorías de crecimiento, de des-arrollo físico o de comportamiento.

2. Sinofridia (criterio principal de la catego-ría craneofacial), más tres criterios secun-darios de esta categoría y más los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de tresde las otras seis categorías, teniendo encuenta que una de ellas tiene que ser de lacategoría de crecimiento, desarrollo físicoo comportamiento.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

Aunque la herencia del SCdL es dominante, lamayoría de los casos son esporádicos (99%)debido a la baja probabilidad de reproducciónde los individuos afectados. Los casos familia-res de padres sanos parecen explicarse por laexistencia de un mosaicismo germinal4,6. Pue-de ser recomendable el diagnóstico prenatal

cuando exista algún hermano afectado conuna mutación identificada.

SEGUIMIENTO (EVALUACIÓN) Y TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SCdL (Modificada de Ireland, 20011)

Crecimiento y desarrollo

Evaluación• Peso, longitud/talla, perímetro cefálico al

nacimiento, y posteriormente cada 6-12meses durante la infancia.

• Calcular velocidad de crecimiento. Si esinferior a la normal, buscar causa subya-cente (especialmente reflujo gastroesofá-gico).

Tratamiento/manejo• Asegurar una ingesta de calorías adecua-

da, si es necesario a través de sonda naso-gástrica (SNG) si hay problemas de suc-ción.

• En caso de reflujo gastroesofágico (RGE) gra-ve con problemas de alimentación puede sernecesaria una gastrostomía tras la interven-ción de funduplicatura.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

Evaluación• Enviar lo antes posible a un centro con pro-

grama de intervención temprana paraidentificar las necesidades específicas deeducación especial.

• Evaluar la audición con otoemisiones y poten-ciales evocados auditivos desde el momento

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Tabla 2. Criterios diagnósticos para el Síndrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712).

CATEGORÍA

Craneofacial

Crecimiento

Desarrollo

Comportamiento

Extremidades

Neurosensorial/piel

Otros sistemas

nº

≥ 2de

≥ 1de

≥ 2de

o

o

≥3 de

≥3 de

CRITERIO PRINCIPAL

Sinofridia (cejas finas y arqueadas)

Peso < del 5º percentil según la edad Altura o talla < del 5º percentil según la edadPerímetro cefálico por debajo < del 5º percentil según la edad

Retraso del desarrollo o mental Dificultades de aprendizaje

Déficit de atención ± hiperactividadComportamiento obsesivo-compulsivoAnsiedadAgresividadComportamiento autolesivoTimidez extremaRasgos autistas

Defectos de reducción con ausencia de antebrazos Manos y/o pies pequeños (por debajo del percentil 3) u oligodactilia Ninguna de las anteriores

PtosisMalformaciones en el conducto lacrimal oblefaritisMiopía ≥-6,00 DMalformaciones oculares mayores o pigmen-tación peripapilarSordera o pérdida de audiciónEpilepsiaCutis marmorataHirsutismo generalizadoMamas y/u ombligo pequeñosMalrotación/malformación intestinal

Hernia diafragmáticaReflujo gastroesofágicoFisura palatinaDefectos cardiacos congénitosMicropeneHipospadiasCriptorquidismoMalformaciones en el tracto renal o urinario

CON

y ≥3 de

Sólo

y ≥2 dey ≥3 de

CRITERIO SECUNDARIO

Pestañas largas Nariz pequeña y narinas antevertidas Filtrum largo y prominente Puente nasal ancho y deprimido Barbilla pequeña y cuadrada Labios finos y comisuras hacia abajo Paladar elevado Diastema

Clinodactilia 5º dedoLínea palmar anormalExtensión anormal de codo1º metacarpiano corto/localizaciónproximal de los pulgaresDeformidades en los dedos de los piesSindactilia en el 2º y 3º dedo del pieEscoliosisPectus excavatumDisplasia o dislocación de cadera

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del diagnóstico. Comprobar la audición cada 6meses para detectar posible hipoacusia deconducción secundaria a otitis media.

• Investigar lo antes posible cualquier alte-ración del comportamiento, buscando unacausa médica, especialmente RGE.

• Evaluar tempranamente las habilidadesco municativas.

Tratamiento/manejo• Iniciar logopedia en pacientes con formas

leves del síndrome.

• Iniciar programa de educación temprana yposteriormente educación especial tanpronto como sea posible.

• Introducir lenguaje de signos o técnicas al-ternativas para reforzar la capacidad decomunicación.

• Tratar con antibiótico las otitis medias y, sies necesario, colocar diábolos.

• Tratar inmediatamente cualquier proble-ma médico que pueda originar alteracio-nes de comportamiento.

• Aplicar técnicas de psicoterapia (modifica-ción del comportamiento) para los proble-mas de comportamiento prolongados,preferiblemente realizada por especialis-tas (psicólogo, psiquiatra o pediatra).

Malformaciones en extremidades

Evaluación• Calcular el índice metacarpo-falángico (ra-

diografía [ex] mano).

• Realizar RX de codos (contractura por su-bluxación de cabeza de radio).

Tratamiento/manejo• No hay datos que demuestren un beneficio

significativo del tratamiento quirúrgico pa-ra los problemas de extremidades.

Audición

Evaluación• Realizar otoemisiones en el recién nacido

afectado, seguidas por potenciales evoca-dos auditivos.

• Comprobar audición cada 6 meses para de-tectar hipoacusia de conducción secundariaa otitis.

Tratamiento/Manejo• Tratar con antibióticos las otitis medias.

• Colocar, si son necesarias, ayudas auditivaslo antes posible.

• Considerar la colocación de diábolos en pa -cientes con otitis de repetición.

Gastrointestinal

Evaluación• Considerar la existencia de reflujo gastroe-

sofágico en pacientes con, estancamientodel crecimiento, anemia, o alteraciones delcomportamiento.

• No realizar estudios de imagen con bario(son de poca ayuda diagnóstica).

• Realizar pHmetría sólo en casos estrictamentenecesarios en pacientes que puedan tolerarla.

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• Si se programa un estudio endoscópico ba-jo anestesia general, realizar un examencompleto a nivel oftalmológico, otorrinola-ringológico y bucodental.

Tratamiento/Manejo:• Pautar una alimentación con caldos o pu-

rés espesados en pequeñas cantidades,manteniendo al paciente en posición lomás vertical posible.

• Tratar con fármacos si fuera necesario:antiácidos, bloqueantes de receptoresH2 o inhibidores de la bomba de proto-nes.

• Tratar quirúrgicamente (funduplicaturade Nissen ± gastrostomía) en los casosgraves o que no responden a tratamientomédico.

Cardiovascular

Evaluación• Realizar una evaluación cardiológica tras el

nacimiento, incluyendo electrocardiogra-ma y ecocardiografía.

Tratamiento/manejo• Tratar profilácticamente con antibiótico

todos los pacientes con cardiopatía con-génita antes y durante cualquier inter-vención quirúrgica (incluyendo extrac-ciones dentarias) que pueda causar unabacteriemia transitoria con el fin de pre-venir endocarditis.

• Remitir al cardiólogo infantil para evalua-ción completa y tratamiento (si fuera ne-cesario).

Craneofacial

Evaluación• Comprobar el paladar en el momento del

diagnóstico.

Tratamiento/manejo• Remitir a cirugía maxilofacial para repara-

ción quirúrgica de fisura palatina o paraevaluación si se sospecha fisura submuco-sa del paladar.

• Iniciar logopedia tras la reparación quirúr-gica del paladar, especialmente en pacien-tes con formas leves del síndrome.

Oftalmología

Evaluación• Remitir al oftalmólogo para evaluación

completa durante los primeros 6 meses devida.

Tratamiento/manejo• Corregir los defectos de refracción lo antes

posible, ya que las gafas son mal toleradassi no se colocan a edad temprana.

• Corregir quirúrgicamente la ptosis palpe-bral si impide la visión normal.

Genitourinario

Evaluación• Realizar ecografía renal al realizar el diag-

nóstico.

• Vigilar el desarrollo puberal para identifi-car el momento en el que la reproducciónsería posible.

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Tratamiento/manejo• Realizar orquidopexia, si es necesaria, an-

tes de los 2 años de edad, preferiblementeentre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hi-pospadias, repararlo en el mismo tiempooperatorio.

• Tratar con antibiótico y/o cirugía si se pro-ducen infecciones urinarias de repeticiónsecundarias a malformación renal.

Neurológico

Evaluación• Remitir al neurólogo infantil si se produ-

cen convulsiones, ya que es importantedelinear el tipo y potencial frecuencia delos episodios.

Tratamiento/manejo• Utilizar los mismos anticonvulsivantes que

en la población general.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha recibido el apoyo del proyectodel Ministerio Español de Salud (Fondo de In-vestigación Sanitaria (FIS) (Ref.# PI061343) yla ayuda de la Diputación General de Aragón(DGA) a los Grupos de Investigación Consoli-dados de la Comunidad (Grupo ConsolidadoB20). Mª Concepción Gil disfruta de una becade Formación de Personal Investigador de laDGA (B120/2006).

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WEB DE INTERÉS

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• Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(USA): http://cdlsoutreach.org/index. html

• Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(UK): http://www.barkers.co.uk/CDLS/default.html

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